体外循环肺损伤保护措施的研究进展.docx

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体外循环肺损伤保护措施的研究进展

体外循环肺损伤保护措施的研究进展

刘俊

体外循环（CPB）技术于1953年始用于临床完成了第一例心内直视手术-房间隔缺损修补术，随着体外循环技术的进步和对其基础及临床研究的不断深入，心内直视手术的并发症及术后死亡率已明显下降,但肺损伤仍是体外循环后的常见并发症之一，临床可表现为从难以察觉的亚临床损伤到成人呼吸窘迫综合征（ARDS（发生率约2%[1]。

延长了患者住院时间，增加了患者住院期间费用及死亡率。

多年来众多学者针对体外循环肺损伤的防治措施做了大量的研究，给临床工作带来了极大的益处。

现就其防治措施进行综述。

一：

减轻全身炎性反应（SIRS）

1体外循环装置更新

1.1肝素化管道（HCCs）

HCCs始用于上世纪60年代，最初应用主要为了减少肝素的用量，随后研究发现其还能减少CPB期间血小板的激活并于CPB后可存留更多有功能的血小板，HCCs内层表面具有生物相容性，可抑制中性粒细胞的激活，减少血小板的粘附及血浆蛋白于管道表面的吸附[2]，另减少CD11的表达及白细胞中性粒细胞复合物的形成[3]。

RedmondJM[4]等通过临床实验观察到HCCs能改善患者的氧合功能，降低肺血管的阻力，及改善患者CPB术后2小时的肺顺应性。

但患者于ICU监护的时间及呼吸机辅助呼吸时间却没有区别。

1.2白细胞滤过器

鉴于研究表明白细胞的激活在体外循环SIRS过程中起了非常重要的作用，因此引起许多学者着力研究一种能去除CPB过程中过度激发的白细胞的装置（白

[5]细胞滤过器）。

TheodorosE等对伴有COPD需CPB手术的患者于动脉插管处应

用白细胞滤过器，发现患者在进入ICU时可明显减少中性粒细胞的数量，另滤过后中性粒细胞的数量与术前的数量基本相等，此解释为滤过器选择性地滤过激活的中性粒细胞，可减少呼吸指数（RI）、呼吸机辅助呼吸时间、ICU监护时间。

由此认为可减轻术后早期肺再灌注损伤。

1.3其他

在CPB中,采用膜式氧合器较鼓泡式氧合器更能减少补体激活及肺内中性粒细胞聚集等。

另还有中性粒细胞抑制装置等设备的改进。

2技术创新

2.1超滤（UF

CPB开始前需要1-2L预充液预充循环管道，另有少量停搏液进入循环。

由此而导致血液稀释，血液稀释使血浆白蛋白浓度下降并导致胶体渗透压下降，从而使毛细血管内呈低渗状态，促使水分移向组织间隙可导致肺水肿，降低肺顺应性及肺泡的氧合功能。

应用超滤技术可滤除循环中过多的水分，超滤有传统及改良超滤等方式，改良超滤较传统超滤更为有效并能减少术后多种并发症的发生率。

Alaa-BasiouniS[6]等通过对小儿体外循环应用改良超滤法（MUF的对照研究显示，MUF可立即提高肺的静态及动态顺应性，及改善患者氧合功能。

而术后呼吸机辅助呼吸时间及ICU监护时间却没有统计学差别。

UF可滤除CPB过程中产生的促炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α等，JiaLi,MD[7]等认为MUF可减少患者术后12小时内的氧耗（VO2），并增加氧的运输能力（DO2）即使在患者心功能下

降的情况下。

但UF对小分子炎性物质及有害物质滤除的效果仍有争议，另一种零平衡超滤（ZBUF）于此方面则有更优的效果[8]，其仍处于研究阶段，并未达成共识。

2.2术中通气

术中采用5ml/kg低潮气量连续通气可降增加肺动态、静态顺应性及氧合指数（OI），减少肺泡-动脉血氧分压差（PAO2-Pao2、气管插管拔管及ICU监护时间，其机制可能是因减少支气管动脉血流减少量从而降低肺缺血程度[9]，而无通气组则微小肺不张发生率更多，肺水肿及肺顺应性较差，并肺部感染的几率增高。

近年研究提出了液体通气,液体通气是用液体代替气体充盈气管、支气管树来完成氧气和二氧化碳的交换。

其常用液体为全氟化合物,PFC是一种具有高氧和高二氧化碳溶解量的低张力、高密度的脂溶性液体,可减少肺损伤时中性粒细胞、巨噬细胞在肺内的聚集,减少它们释放的炎性细胞因子,可明显改善肺气体交换,

[10]增加肺的顺应性,有效减少肺内分流,提高PaO2,改善肺氧合。

2.3术中温度选择

临床上对于正常体温的界定，不同的学者有不同的观点，由此导致至今仍未得出CPB最适温度。

低温（28-30℃）可使IL-6、IL-8、TNF、P-选择素、弹性蛋白酶等浓度降低，但亦有研究表明深低温低流量灌注可减少肺泡表面活性物质及加重肺功能损害。

I.Birdi[11]等对CPB中应用低温、浅低温、正常温度三种温度研究，在肺损伤程度上并未发现有明显的差别。

对循环温度的选择仍需进一步研究。

3药物干预

3.1糖皮质激素

糖皮质激素应用于CPB已超过40余年，但它的应用仍有不少的争议。

激素可保护心肌细胞及肺泡细胞的完整性并可防止液体转移减少液体外渗[12]。

另有研究报道可减少内皮细胞粘附分子的表达及IL-6、IL-8、TNF-a的生成，增加抗炎细胞因子白介素（IL-10的合成,减轻由细胞因子介导的血管舒张,降低血管通透性,从而减轻全身炎症反应,降低肺泡动脉氧分压差（Aa-DO2,从而保护肺功能

[13]。

但Morariu等通过对体外循环支持下行冠状动脉搭桥术的病人应用地塞米松发现:

虽能抑制全身炎性反应，但术后患者肺功能障碍加重，延长呼吸机辅助呼吸时间及引起高血糖等反应[14]。

美国心脏病协会及心脏病研究中心联合于CABG手术指南中表明激素应用于CPB，虽有少量的副作用，但能降低SIRS的程度。

目前有许多机构常规应用类固醇于CPB。

3.2抑肽酶

抑肽酶是一种非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，最初应用于CPB是为了防止出血并发症的发生，后来随着对其深入的研究发现，其能抑制激肽释放酶、弹性蛋白酶、凝血酶，并可抑制血小板激活、及减少补体激活，降低促炎性因子IL-6、IL-8、TNF-a及白细胞粘附分子MAC-1的血浆水平[15]，从而减轻全身炎性反应。

但有学者指出:

术中应用抑肽酶的患者较未应用组心、肾、脑并发症多一倍。

故其是否应再应用于临床需更待进一步深入的研究。

3.3补体抑制剂

一种最新的可溶性补体受体1抑制剂（TP-10）能抑制C3a及C5a转换酶，抑制补体级联反应。

S.Keshavjee[16]等通过一个临床随机对照肺移植实验，发现TP-10组补体激活反应显著地减少，并可以减少呼吸机辅助呼吸时间，降低术后死亡率。

但其仍处于临床实验阶段，TP-10有望成为一种崭新的预防SIRS的药物进入临床。

3.41,6—二磷酸果糖（FDP

1,6—二磷酸果糖（FDP是糖酵解中的高能中间代谢产物,在许多代谢通路中起重要调节作用。

FDP能直接进入细胞膜供能,增加胞内ATP含量及钙拮抗作用,有利于保持生物膜系统稳定性,也进一步抑制氧自由基的产生。

郭建极[17]指出FDP对CPB期间组织缺血缺氧具有保护作用,可减轻CPB引起的胃肠道损伤,减少胃肠道细菌进入血液,减轻PB过程中的内毒素血症,从而减少促炎性细胞因子的释放。

FDP还可通过其膜稳定作用,抑制细胞因子的正反馈作用,抑制促炎性细胞因子进一步升高,从而达到减轻CPB术后全身炎症反应的目的

3.5抗氧化剂

缺血再灌注损伤导致中性粒细胞生成大量的活性氧簇（ROS），ROS将耗尽机体内源性抗氧化物质。

VitE是一种脂溶性抗氧化剂，术前口服或联合VitC口服能增强心功能及降低术后死亡率[18]。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（MCI-186;依达拉奉为氧自由基清除剂，能有效抑制脂质过氧化反应等抗炎作用。

[19]WATANABE等推测其作用机制可能为：

1）自由基清除作用；2）刺激前列腺素类物质生成；3）抑制脂质过氧化反应；4）保护细胞膜的完整性。

ITO[20]等认为依达拉奉可以减少肺内中性粒细胞的浸润及细胞膜脂质过氧化反应及IL-6mRNA的表达，降低炎性反应程度，减轻肺损失。

另进来有研究报道其可以抑制肺纤维化，抑制肺内炎性反应及减少活性氧自由基（ROS）。

3.6磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂能提升细胞内环磷腺苷的浓度水平，具有正性心肌收缩力和扩张全身血管的作用。

米利农（一种Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂）能增加CPB术后患者心肌细胞内的CAMP含量、心指数、及改善患者的氧合功能、减少肺泡-动脉血氧分压差，并能保护肺血管内皮细胞[21]。

另有学者观察到米利农能减低患者血浆IL-6、IL-1β水平及增加肠道血液灌注从而减少内毒素血症[22]。

3.7麻醉药物

术中麻醉药物的选择亦至关重要，麻醉药物既可有肺损伤亦可有肺保护的作用。

挥发性麻醉剂氟烷则因可损伤肺毛细血管而造成肺功能损害，而异氟烷与七氟醚等可能对心肺功能有保护作用。

异丙酚是一种脂溶性麻醉剂，含有γ及δ水溶性维生素E，能清楚氧自由基，减少蛋白中二硫共价键的形成，并能抑制脂质过氧化反应，具有心肺保护作用[23]。

Balyasnikova等通过建立离体肺缺血再灌注及H2O2诱导肺损伤动物模型，通过检测一种肺血管内皮细胞损伤的早期标记

物-血管紧张素转换酶（ACE）的含量，发现异丙酚可减少ACE的生成，具有抗缺血再灌注氧化损伤作用[24]。

二：

减轻或防止缺血再灌注

1缺血预处理

缺血预处理是一种先天存在的可保护人体组织降低缺血再灌注损伤程度的保护机制。

缺血预处理在CABG及血管成形等手术中可保护患者机体功能[25]。

如对全身或整个器官进行缺血预处理将可能导致机体的功能受损，从而提出局部缺血预处理及远处缺血预处理（RIPC）等理论。

将冠脉左旋支进行短时间缺血处理可避免对左前降支缺血处理带来的心脏功能恶化等弊端，同样可使术后心肌损伤程度降低。

Kharbanda[26]等观察到RIPC处理组较空白对照组可减少肌钙蛋白I及局部乳酸盐的浓度，并显著降低肺血管阻力及气道峰压。

已有多个研究表明RIPC可减少中性粒细胞激活及降低内皮细胞的损伤，减少肺内中性粒细胞潴留，降低肺血管压力及气道压力等，减轻肺损伤程度。

2肺动脉灌注

肺由肺动脉和支气管动脉双重供血,体外循环使肺动脉供血减少或中断,仅由支气管动脉供血而处于缺血状态，TuranEge,MD[27]等通过对需在CPB支持下行CABG的患者于术中阻断肺动脉及主动脉血流，发现较单纯阻断主动脉血流，中性粒细胞隔离于肺内数量增多，术后氧合指数（OI更低并肺间质水肿、细胞营养障碍、内皮细胞水肿、肺内出血等较严重。

肺动脉灌注尤其适合伴有肺动脉高压的小儿先心患者，能减少肺水肿、减少呼吸机辅助呼吸时间、提高患儿术后生存率。

TakaakiSuzuki,MD[28]等对患有先天性心脏病的婴幼儿于CPB其间行肺动脉持续氧合血灌注，术后患儿血浆细胞间粘附分子-1及血浆膜蛋白-140都较对照组低，且可获得较高的氧合指数。

显示肺动脉灌注可减少肺缺血再灌注损伤及减少由细胞间粘附分子介导的中性粒细胞-内皮细胞间的相互作用而导致的炎性反应。

EdmoAtiqueGabriel[29]等对32只猪于心脏停跳及不停跳手术中行静脉或动脉血灌注肺动脉，结果显示：

肺动脉灌注可使PVR及MRAP减低，但灌注静脉血则氧合功能及表达于内皮细胞等的热休克蛋白27（HPS27）下降，而灌注动脉血则可使HPS27表达上调，并于不停跳组较停跳组效果较佳。

3心脏不停跳手术

传统的体外循环手术需使心脏停跳并降低全身温度，心脏处于缺血状态，于

[30]主动脉开放后形成再灌注损伤。

何巍等于国内较早应用浅低温（32±1℃）体

外循环心脏不停跳手术在心肺等重要器官的保护中取得了较大的进展。

使心肌获得氧合血持续灌注，最大程度地避免了缺血再灌注损伤，可减少IL-6、IL-8、TNF-a、内皮素等促炎性因子的产生，另可使术后患者获得更好的氧合功能及肺顺应性。

其机制可能为:

首先简化了手术操作,减少了手术时间从而缩短肺缺血、缺氧的时间,减轻缺血-再灌损伤,减轻了中性粒细胞在肺内的积聚,减轻炎症反应。

其次,浅低温心脏不停跳心内直视手术,心脏得到很好的保护,血中的炎症介质少,在一定程度上减轻了全身的炎症反应,肺作为全身的一部分,而得到保护。

综上所述，CPB肺损伤保护措施的主要目的是减轻CPB后的全身性炎症反应及减轻或避免肺缺血-再灌注损伤。

从体外循环SIRS及缺血再灌注损伤的多靶点多位点激活途径可看出没有任何单一的药物应用、设备的改进或技术的更新能完全抑制SIRS及缺血再灌注损伤。

目前联合应用多种措施已被重视，因其能抑制SIRS及缺血再灌注损伤等各种途径的激活靶点及维持和放大位点，从而达到较好的肺保护作用。

[1]AsimakopoulosG,SmithPL,RatnatungaCP,etal.Lunginjuryandacuterespiratorydistresssyndromeaftercardiopulmonarybypass[J].AnnThorac

Surg,1999,68（3:

1107-1115.

[2]KutayV,NoyanT,OzcanS,etal.BiocompatibilityofHeparin-CoatedCardiopulmonaryBypassCircuitsinCoronaryPatientsWithLeftVentricularDysfunctionIsSuperiortoPMEA-CoatedCircuits[J].JCardSurg,2006,21（6:

572-577.

[3]LappegardKT,FungM,BergsethG,etal.Effectofcomplementinhibitionandheparincoatingonartificialsurface-inducedleukocyteandplateletactivation[J].AnnThoracSurg,2004,77（3:

932–941.

[4]RedmondJM,GillinovAM,StuartRS,etal.Heparin-coatedbypasscircuitsreducepulmonaryinjury[J].AnnThoracSurg,1993,56（3:

474–479.

[5]TKaraiskosTE,PalatianosGM,TriantafillouCD,etal.ClinicalEffectivenessofLeukocyteFiltrationDuringCardiopulmonaryBypassinPatientsWithChronic

ObstructivePulmonaryDisease[J].AnnThoracSurg,2004,78（4:

1339–1344.

[6]MahmoudAB,BurhaniMS,HannefAA,etal.EffectofModifiedUltrafiltrationonPulmonaryFunctionAfterCardiopulmonaryBypass[J].Chest,2005,128（5:

3447-3453.

[7]LiJ,HoschtitzkyA,AllenML,etal.AnAnalysisofOxygenConsumptionandOxygenDeliveryinEuthermicInfantsAfterCardiopulmonaryBypassWithModifiedUltrafiltration[J].AnnThoracSurg,2004,78（4:

1389–1396.

[8]LiuJ,JiB,LongC,LiC,etal.ComparativeEffectivenessofMethylprednisoloneandZero-balanceUltrafiltrationonInflammatoryResponseAfterPediatricCardiopulmonaryBypass[J].ArtificialOrgans,2007,31（7:

571–585.

[9]JohnLC,ErvineIM,etal.Astudyassessingthepotentialbenefitofcontinuedventilationduringcardiopulmonarybypass[J].InteractCardiovascThoracSurg.2008,7（1:

14-17.

[10]WilliamsEA,WeltySE,GeskeRS,etal.Liquidlungventilationreducesneutrophilsequestrationinaneonatalswinemodelofcardiopulmonarybypass[J].CritCareMed,2001,29（4:

789-795.

[11]BirdiI,CaputoM,UnderwoodM,etal.Theeffectsofcardiopulmonarybypasstemperatureoninflammatoryresponsefollowingcardiopulmonarybypass[J].EurJCardiothoracSurg.1999,16（5:

540-545.

[12]vonSpiegelT,GiannarisS,WietaschGJ,etal.Effectsofdexamethasoneonintravascularandextravascularfluidbalanceinpatientsundergoingcoronarybypasssurgerywithcardiopulmonarybypass[J].Anesthesiology,2002,96（4:

827-834.

[13]GiomarelliP,ScollettaS,BorrelliE,etal.Myocardialandlunginjuryaftercardiopulmonarybypass:

rolefinterleukin（IL-10[J].AnnThoracSurg,2003,76（1:

117-123.

[14]MorariuAM,LoefBG,AartsLP,etal.Dexamethasone:

benefitandprejudiceforpatientsundergoingon-pumpcoronaryarterybypassgrafting:

Astudyonmyocardial,pulmonary,renal,intestinal,andhepaticinjury[J].Chest,2005,128（4:

2677-2687.

[15]EgeT,ArarC,CanbazS,etal.Theimportanceofaprotininandpentoxifyllineinpreventingleukocytesequestrationandlunginjurycausedbyprotamineattheendofcardiopulmonarybypasssurgery[J].ThoracCardiovascSurg,2004,52（1:

10-15.

[16]KeshavjeeS,DavisRD,ZamoraMR,etal.Arandomized,placebo-controlledtrialofcomplementinhibitioninischemia-reperfusioninjuryafterlungtransplantationinhumanbeings[J].JThoracCardiovascSurg,2005,129（2:

423-428.

[17]郭建极,何巍,罗玉忠,等.1,6-二磷酸果糖对体外循环肺保护的临床实验研究[J].广西医科大学学报,2005,22（4:

501-503.

[18]SistoT,PaajanenH,Metsä-KeteläT,etal.Pretreatmentwithantioxidantsandallopurinoldiminishescardiaconseteventsincoronaryarterybypass

grafting[J].AnnThoracSurg.1995,59（6:

1519-1523.

[19]WatanabeT,MoritaI,NishiH,etal.PreventiveeffectofMCI-186on15-HPETEinducedvascularendothelialcellinjuryinvitro[J].ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids,1988,33（1:

81-87.

[20]ItoK,OzasaH,HorikawaS,etal.Edaravoneprotectsagainstlunginjuryinducedbyintestinalischemia/reperfusioninrat[J].FreeRadicBiol

Med,2005,38（3:

369-374.

[21]LamarcheY,Malo0,ThorinE,etal.Inhaledbutnotintravenousmilrinoneprevents

pulmonaryendothelialdysfunctionaftercardiopulmonarybypass[J].JThoracCardiovascSurg,2005,130（1:

83-92.[22]HayashidaN,TomoedaH,OdaT,etal.Inhibitoryeffectofilrinoneoncytokineproductionaftercardiopulmonarybypass[J].AnnThoracSurg,1999,68（5:

1661-1667.[23]Alvarez-AyusoL,CaleroP,GranadoF,etal.Antioxidanteffectofgamma-tocopherolsuppliedbypropofolpreparations（Diprivanduringischemia-reperfusioninexperimentallungtransplantation[J].TransplInt.2004,17（2:

71-77.[24]BalyasnikovaIV,VisintineDJ,GunnersonHB,etal.PropofolAttenuatesLungEndothelialInjuryInducedbyIschemia-ReperfusionandOxidativeStress[J].AnesthAnalg,2005,100（4:

929–936.[25]