抗微生物药物肾损害.docx

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抗微生物药物肾损害

抗生素是由某些真菌、放线菌或细菌等微生物经培养得到的产物，或是化学半合成法制造的相同或类似的物质。

抗生素应用于临床已有50多年的历史，对感染性疾病的治疗起到了极其重要的作用。

同时，抗生素也是目前应用最为广泛的药物之一，为各类药物排行之首位。

世界卫生组织调查显示，中国住院患者抗生素药物使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58%，远远高于30%的国际水平。

2002年医院用药信息网年报表数据显示，广州市三甲医院购入的全部药物中，抗感染药物以26.8%的比例居于首位。

1996-1998年广州地区35家医院抗感染药物用药结构比为33.85%。

国内曾有过报道，2006年，某医院抗生素消耗金额占西药消耗总金额的比例为60.12%，门诊抗生素消耗金额占医院抗生素消耗金额的百分比平均为73.8%，600例住院病人中抗生素使用率为66.8%。

但是，在广泛的应用过程中，抗生素的不良反应也是重要的医源性疾病。

据专家预计，国内每年有20万人死于药物不良反应，其中40%死于抗生素的滥用，因此我国每年有8万人死于抗生素滥用。

抗生素不良反应主要影响三大脏器：

骨髓、肝脏和肾脏。

不合理应用抗生素是院内急性肾衰竭的重要原因。

有文献报道，130例住院患者急性肾衰竭中，药物性急性肾衰竭33例（25.4%），其中抗生素所致急性肾衰竭18例，占药物性急性肾衰竭的54.5%。

另有报道，144例急性肾衰竭患者中，药物性为30%；药物中氨基糖甙抗生素占43.1%，青霉素占11.4%。

一、药物性肾损害概述 

（一）概念

药物性肾损害是指因各种药物引起的尿检异常、肾功能低下、肾小管功能障碍和肾组织学变化。

临床上表现为急性肾衰竭、慢性肾功能不全，肾小管功能障碍，肾小球疾病。

其特点是早期症状不典型，缺少特异性诊断指标，在治疗上缺少特异性预防和治疗方法。

（二）肾脏易发生药物性损害的原因

肾脏是血液灌流量最多的脏器，肾脏重量占体重0.4%，但肾血流量占心搏出量25%。

肾脏也是药物排泄的主要器官，许多游离型药物经肾小球滤过排出，部分药物经肾小管分泌排出，同时经肾小球滤过和肾小管分泌的药物又可通过扩散和特殊转运的方式被肾小管重吸收。

肾小管具有的特殊功能也会加重肾脏的药物性损害。

首先，肾小管具有逆流倍增、浓缩的功能，会导致药物在髓质和乳头部位浓度过高；其次，肾小管分泌和重吸收功能会使得肾小管上皮细胞内药物浓度较高；再次，肾小管酸化功能能影响某些药物溶解度，引起药物结晶阻塞肾小管。

此外，肾脏具有特殊的结构，肾小球系膜细胞直接与血液接触，不同与其他细胞有一层基底膜与血液相隔，系膜细胞易受到损害。

肾脏也是一个高代谢的器官，高耗氧的性能也使得肾脏易受损。

（三）药物性肾损害易患因素

1.高龄高龄容易出现肾动脉硬化，引起肾血流量减少，导致肾小球滤过率降低，肾小管浓缩稀释功能减退和酸化功能减退。

因此，高龄患者更容易发生药物性肾损害，我国目前已经进入高龄化社会，老年人口比例逐年增多，高龄所导致的药物性肾损害，将是今后我国急性肾衰竭患者的一个重要发病原因。

2.过敏体质患者的过敏体质也会导致抗生素肾损害的发生。

3.脱水或应用利尿剂脱水或应用利尿剂会导致肾血流量不足，加重抗生素肾损害。

另外，各种原因引起的有效循环血容量减少，肾缺血，肾毒性药物的合并使用，药物剂量过大、疗程过长，细菌感染引起的内毒素血症和其他原因引起的高粘滞综合症，都会加重药物性肾损害的发生。

患者患有糖尿病、肝脏疾病、肥胖、低钠血症、低钾血症和原有慢性肾脏病，也会使得药物性肾损害易于发生或病情加重。

（四）药物性肾损害的类型

从肾脏疾病来看，药物性肾损害主要包括急性肾小管坏死，急性间质性肾炎，肾小管阻塞引起的肾内梗阻，Fanconi综合征，肾小管酸中毒，肾性尿崩症和肾小球疾病。

二、药物性肾损害的临床表现 

（一）急性肾衰竭

引起急性肾衰竭的药物分为引起肾前性急性肾衰竭、肾性急性肾衰竭和肾后性急性肾衰竭三类。

1.引起肾前性急性肾衰竭的药物

（1）导致有效循环血量不足的药物：

非甾体类抗炎药、ACEI、利尿药、环孢素和造影药等。

（2）引起肾小动脉痉挛的药物：

二性霉素B、环丙烷、氟烷、乙醚。

这类药物可导致肾血流量减少38%～42%，肾小球滤过率减少9%～39%。

2.引起肾性急性肾衰竭的药物

（1）引起急性间质性肾炎的药物：

①半合成青霉素最常见：

甲氧西林（新青霉素I）、苯唑西林（新青霉素II）、氨苄西林、青霉素。

②头孢菌素：

头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定。

③利福平、磺胺、乙胺丁醇、万古霉素、庆大霉素、卡那霉素。

④非甾体类抗炎药、环孢素、别嘌呤醇和血管紧张素转化酶抑制药。

（2）引起急性肾小管坏死的药物：

①氨基糖苷类引起者最常见。

②头孢菌素类、万古霉素、造影药、顺铂及两性霉素B等。

③过量维生素D中毒。

（3）微血管病变和药物引起的溶血性贫血：

常见的有环孢素和氟尿嘧啶。

3.引起肾后性急性肾衰竭的药物

在肾小管内形成结晶的药物包括阿昔洛韦（无环鸟苷）、磺胺类、甲氨蝶呤等。

另外，某些化疗性药物，可以导致高尿酸血症而引起肾内梗阻。

二甲麦角新碱可以引起腹膜后的纤维化，进而引起肾后性急性肾衰竭。

（二）慢性肾功能不全

药物性肾损坏导致的慢性肾功能不全最常见的是引起慢性间质性肾炎。

在这些药物中，抗生素并不是很常见，以长期服用镇痛药为常见，其他还有非甾体类抗炎药，顺铂、锂、汞等金属制剂，环孢素和硝基化合物等，以及中药木通、马兜铃、防己、厚朴等。

引起慢性肾功能不全的其他因素，还包括环孢霉素引起的肾小动脉的损伤和某些药物引起肾小球疾病缓慢进展。

（三）肾小管功能障碍

直接导致肾小管上皮损害的药物包括变质的四环素类药物、环孢素、ACEI类药物、利尿剂和链脲霉素等等。

另外，某些药物也可以引起慢性间质性肾炎，维生素D中毒可以引起肾小管功能障碍。

（四）肾小球疾病

肾小球疾病主要包括微小病变肾病，常见于非甾体类的抗炎药物和ACEI类药物。

金、汞剂和青霉胺等可导致膜性肾病的发生。

海洛因可以引起局灶节段性肾小球硬化。

利福平可以导致新月体性肾炎。

吲哚美辛可以引起系膜增生性肾炎。

很多血清、疫苗等生物制剂可以引起免疫复合物肾炎。

三、抗生素肾损害的诊断 

（一）诊断程序

（二）需要考虑存在肾脏损害的情况

（1）突发的少尿或无尿；

（2）夜间尿量增多；（3）原因不明的充血性心力衰竭、急性肺水肿；（4）原因不明的电解质紊乱和代谢性酸中毒；（5）突发的全身水肿或水肿加重；（6）原因不明的贫血。

（三）确立肾脏损伤存在

1.确立急性肾损伤的存在

如果患者的尿量＜0.5ml/kg·h，持续6h，或SCr增加1.5倍，GFR下降＞25%，临床上就要高度警惕急性肾损伤的存在。

如果患者的尿量＜0.5ml/kg·h，持续12h，SCr增加2.0倍，GFR下降＞50%，或24hSCr上升26.4μmol/L以上，临床就可以诊断急性肾损伤。

2.确立慢性肾功能不全的存在

判断慢性肾功能不全，需要对以下几点进行确认：

①SCr＞133μmol/L；②GFR＜60ml/min；③与肾功能对应性贫血；④PTH升高；⑤肾小管功能障碍；⑥肾脏缩小。

3.确立肾小管功能障碍的存在

（1）确立近端肾小管功能障碍的存在

尿液检查发现小分子蛋白尿，首先为溢出性蛋白尿，即血中存在的蛋白，经肾小球滤过以后，由于肾小管功能的障碍，使得肾小管上皮细胞不能充分的重吸收而导致从尿中排出，这些蛋白包括β2微球蛋白、α1微球蛋白、视网膜结合蛋白（RBP）、尿蛋白-1、以及尿CystatinC等。

其次小分子蛋白尿中，含有一些尿酶，即肾组织固有酶类，包括NAG、丙氨酸氨基肽酶（AAP）、碱性磷酸酶（AKP）及其同工酶和γ谷氨酰转换酶（γ-GT），这些酶类都存在于肾小管的上皮细胞内，由于肾小管上皮细胞的损伤和破坏，被释放到尿中，从尿中排出，因此这些酶类的检测，可以提示存在近端肾小管的功能损伤。

此外，磷的重吸收率、氨基酸尿、尿糖、低钾血症、低磷血症和近端肾小管性酸中毒，也都提示存在近端肾小管功能障碍。

（2）确立远端肾小管功能障碍的存在

远端肾小管功能障碍的诊断主要包括：

①尿浓缩稀释功能低下：

尿比重＜1.005，尿渗透压＜150mOsm/kg·H2O；②低钾血症；③远端肾小管酸中毒。

4.确立肾小球疾病的存在

对肾小球疾病的存在的判断，主要依赖于蛋白尿＞2g/d，肾小球性血尿或肾脏病理检查证实有肾小球的损伤。

（四）明确肾脏疾病

明确肾脏的疾病是指导治疗的关键，抗生素性肾损害从肾脏疾病的角度来说，主要包括四大类疾病，急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎和少数的肾小球疾病。

1.急性肾小管坏死

临床上诊断急性肾小管坏死，首先必须与肾前性的疾病加以鉴别，鉴别的主要指标包括：

①尿比重＜1.012提示急性肾小管坏死；②尿渗透压＜350mOsm/kg·H2O；③尿Na浓度＞40mEq/l；④尿Na排泄分数＞1%；⑤肾衰指数＞1；⑥肾脏病理检查。

2.急性间质性肾炎

急性间质性肾炎的诊断主要依赖以下几点：

①临床上出现发热、皮疹、关节痛的症状；②尿嗜酸性粒细胞（+）；③血嗜酸性粒细胞增多；④血清IgE增加；⑤可疑抗生素淋巴细胞刺激试验（+）；⑥可疑抗生素皮肤试敏（+）；⑦B超、CT显示肾脏肿大；⑧Ga同位素扫描：

Ga在肾脏集聚；⑨肾脏病理检查可见在间质区域有明显的淋巴细胞浸润，伴有某些肾小管上皮细胞的坏死及管型形成等。

3.慢性间质性肾炎

慢性间质性肾炎的临床诊断主要依赖于：

①患者有肾功能不全的表现，SCr、BUN升高，GFR降低；②有肾小管功能障碍，对于近端肾小管功能障碍的患者，可以出现Fanconi综合症、II型肾小管酸中毒，远端肾小管功能障碍的患者，可出现I型肾小管酸中毒和肾性尿崩症等；③在肾脏病理上，慢性间质性肾炎的患者肾间质中可见有明显的纤维组织增生，细胞外基质积聚，肾小管上皮细胞可以有脱落、扁平化等。

4.肾小球疾病

对于肾小球疾病的诊断，需具备2g/d以上的蛋白尿和肾小球性血尿，确诊则依赖于肾脏病理检查。

对于抗生素引起的肾脏损害，如出现蛋白尿和血尿，停用抗生素两周甚至四周以后，患者的血尿和蛋白尿仍然没有消失，持续存在，这时就应该考虑实施肾脏活检，以明确诊断。

四、抗生素肾损害的防治对策 

（一）预防

目前临床上对于抗生素肾损害还缺乏特异性的预防手段。

在临床工作中，需要注意以下几点，尽量减少抗生素肾损害的发生。

1.用药前正确评估肾脏功能。

2.防治脱水和有效循环血量不足。

3.维持电解质平衡。

4.缩短抗生素使用时间。

5.调整抗生素使用方法。

6.检测抗生素血药浓度。

7.了解药物间相互作用。

8.定期监测尿常规和肾脏功能。

9.定期监测肾小管损伤指标。

（二）治疗

抗生素肾损害，临床上治疗的根本原则是早期发现，一旦发现立即停止抗生素的应用。

对于引起急性间质性肾炎的患者可以给予肾上腺皮质激素进行治疗，根据肾脏不同的病理表现，可以选择甲基强的松龙的冲剂冲击治疗，或者给予强的松或强的松龙口服。

如果抗生素肾损害出现了肾功能不全，就应选择血液净化治疗，持续性肾脏替代治疗（CRRT）因其能稳定心血管状态和有效的清除效率，近年来在临床上得到了广泛的应用，与间断性血液透析相比，CRRT对某些大分子的清除，具备更大的优势，有利于将一些致病性的抗生素清除。

因此，因应用抗生素引起的急性肾衰竭，目前临床上推荐使用CRRT进行治疗。

在没有CRRT治疗条件的单位，也可以选择血液透析治疗。

此外，对于某些引起微血管病或溶血性贫血的抗生素，也可以选择血浆置换，来清除一些血红蛋白和毒性物质，保护肾脏，促进肾脏功能的恢复。

（三）抗微生物药物肾损害诊治中存在的问题

1.发病机理尚不明确。

2.缺少确切的动物模型。

3.临床诊断缺少特异性指标。

4.缺少特异性治疗方法。

5.缺少有效预防措施。

因此，对于抗生素引起的药物性肾损害还需要临床医生的进一步研究，同时，应规范抗生素的使用，减少抗生素性肾损害的发生。