原发性肝癌综合治疗进展doc.docx

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原发性肝癌综合治疗进展doc

综述

原发性肝癌综合治疗进展

原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一[1]，疗效较差，5年生存率只有7%左右。

据统计，我国每年约有13万人死于肝癌，其死亡率在恶性肿瘤中占第2位。

原发性肝癌若不治疗，平均生存期仅为1-3个月[2]。

外科手术是目前治疗肝癌的首选方法。

然而，由于大多数肝癌患者就诊时已到中晚期，能手术切除者仅为10%，因此，各种非手术治疗方法如化疗、经动脉化疗栓塞、肝移植术、消融治疗、放射治疗、物理治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等成为目前治疗原发性肝癌的重要手段。

本文对原发性肝癌的各种治疗手段进展综述如下。

一、外科治疗

1、手术治疗

以肝癌切除术为代表的外科治疗仍是原发性肝癌的首选治疗方法。

随着解剖学的发展、影像学技术的进步、术中超声的应用、肝储备功能评估方法的改进、围手术期处理的完善以及手术技术的进步，使肝切术的死亡率和术后并发症大大降低。

近年来，随着肝脏外科若干概念的更新进步，不论巨大型肝癌或特殊部位，如近肝腔结合部、肝门部或尾状叶肝癌，只要肿瘤局限，余肝能代偿，全身情况允许，一般均行一次性切除。

如何安全、彻底地切除肝脏病灶，同时保留充足的功能性肝组织，成为目前外科医师面临的新挑战[3，4]。

肝脏外科进展主要如下：

1）手术适应症的相对扩大。

肝切除术后具备三个基本条件：

①全身情况好，无严重的心肺、肾等重要脏器的病变；②肝肾功能基本正常，经保肝治疗后有明显改善；③无远处转移，瘤体未侵及第一、二、三肝门[5]。

以往不可切除的肝癌，如患者一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变，肝功能正常或仅有轻微损害，按肝功能分级属Child-PughA级；或肝功能分级属B级，但经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级、肝储备功能基本在正常范围，也可作姑息性肝脏切除。

研究表明，减瘤手术不仅不会加剧肝癌的扩散，而且有利于改善患者全身状况，便于下一步序贯性综合治疗[6]。

2）手术技术的改进。

主要有四点：

A、血流阻断技术。

当肿瘤巨大、位于肝脏中央或靠近下腔静脉及肝静脉时，常规手术的主要危险是可能撕破肝后下腔静脉或肝静脉发生大量失血及空气栓塞。

全肝血流阻断，即阻断第一肝门的同时阻断肝上、肝下下腔静脉，阻断了入肝和出肝的血流，因此，切肝手术野基本无血，也称无血切肝术。

此术可防止上述并发症的发生。

绝大多数局限于半肝内的肿瘤都可在半肝血流阻断下切除；超过半肝的肿瘤或跨在两半肝的肿瘤切除才用全肝血流阻断方式；累及肝后下腔静脉和（或）肝静脉，或靠近第二、三肝内肿瘤的手术才用不阻断下腔静脉的全肝血流隔离法。

B、肝脏悬吊技术。

2001年法国学者Belghiti等[7]首先提出用肝脏悬吊技术（Liver-hangingmaneuver）来帮助控制肝断面深部的出血。

此悬吊法能有效阻断左、右半肝之间的交通支，缩短切肝时间，预防大静脉损伤，但未能明显减少术中出血，目前的经验是悬吊法和肝静脉阻断联合使用。

C、前入路切肝术。

当肿瘤巨大、紧密粘贴甚至侵犯膈肌或相邻器官时，或中央型肝脏肿瘤，肿瘤基底部紧贴或侵犯下腔静脉及主肝静脉、门静脉及其主要分支，术野显露极为困难，侧支循环又极丰富，按常规方法切肝常可造成不能控制的出血，强行分离紧密粘连或受侵器官，难以完整切除肿瘤，易致肿瘤组织残留或脱落种植。

前入路肝切除术是一种先切断肝脏，再分离粘连和切除受累相邻器官和组织的手术，手术过程正好与常规肝切除术相反，又称逆行肝切除术。

D、肝断面的处理。

良好的肝断面处理不但可迅速控制肝创面的出血和渗血，而且可减少术后肝创面的渗血和渗液。

随着外科手术器械的发展和TDLT手术的发展，一些精细的断肝器械被应用到常规肝切除术，如：

①超声吸引器；②水刀；③Tissuelink通过生理盐水作为电子耦合媒介作用于肝组织，在离断肝实质的同时达到凝固止血作用；④Tepetes等报道新近改良的组织凝集束切割器（LigasureAtlasDevice）可以同时切开肝组织和闭合肝断面的小血管和胆管[8]，目前，国内大的肝脏外科中心都已逐步实现“精准肝切除”。

2、肝脏移植

肝移植是除肝切除外的另一种可治愈肝癌的治疗方法。

是终末期肝病唯一可选择的治愈手段。

根据1996年制定的米兰标准选择病例进行肝移植[9]（即单一肿瘤直径≤5cm或多发肿瘤不多于3个，每个肿瘤直径≤3cm），目前对肝癌患者进行肝移植的病例选择，仍有许多是超出米兰标准的，甚至对于大肝癌，也取得较外科肝切除更好的疗效。

应该说，肝移植是对肝功能失代偿的较早期肝癌及复发性肝癌外科治疗的一种重要补充。

肝癌发现时绝大多数已失去根治性切除机会，原因多为肝脏代偿功能差，肿瘤多发无法手术切除。

而肝移植可将肝硬化、乙型肝炎、癌灶一并去除。

不仅去除了“种子”，而且消除了“土壤”。

对于能进行肝切除的肝癌，大多数人认为先进行肝切除，通过术后的随访来早期发现肝内复发病灶。

即使有新发现的肝内小的复发病灶。

还可进行手术再切除，如切除复发病灶有困难的，再接受肝移植，可取得和初次诊断肝癌既行肝移植相似的治疗效果。

也就是说，对于能够切除的肝癌，把外科切除作为一线治疗，而把肝移植作为二线治疗方案，这种治疗模式能够显著地延长患者的生存期。

肝移植仍存在不少问题，如适应症的选择，手术时机的把握及术前术后的综合治疗等都存在分歧，缺少规范。

而供肝的短缺，费用的高昂等也从另一方面限制了移植的广泛开展[10]。

3、以手术切除为主的综合模式治疗

肝癌生物学特征的核心是肝细胞侵袭性[11]。

因此，从生物学角度探索防治各种治疗后肝癌复发和移植的有效综合治疗是急待解决的重要课题[12]。

肝癌患者就诊时多为中晚期，改善此类患者的预后仍是当前临床工作的重点。

肝癌外科治疗需要强调治疗的综合性，以求得肝癌临床“一加一”大于二的治疗效果[13,14]。

它主意包括以下几个层次的含意：

（1）对于无黄疸、肝脏储备功能尚好和全身情况良好者，应积极手术、一期切除；

（2）无法一期切除的肝癌，采取积极的综合治疗，一旦肿瘤明显缩小，力争二期切除；（3）在肝癌手术中即应着眼于力争保存最大的肝脏储备功能、建立预防术后复发的治疗通道，术后在身体条件允许下及早开展全身性和区域性相结合的预防性治疗；（4）肝癌术后复发或孤立转移者，力争再切除；（5）肝内转移的肝癌，身体条件允许下，可采用姑息性肝切除，再结合化疗敏感性试验进行免疫性化疗；（6）无法进行手术切除时，条件允许，应将肝动脉化疗栓塞治疗与局部治疗：

物理性或化学性消融方法如射频、激光、微波、冷冻及瘤内注射无水酒精或冰醋酸治疗等方法相结合。

二、肝动脉/门静脉化疗栓塞术

TACE已成为目前不能切除肝癌的首选治疗方法[15]。

介入治疗作为一种微创疗法是目前公认的肝癌综合治疗的重要方法，它在抑制肿瘤生长，提高患者生存率等方面取得了明显效果[16]。

肝细胞癌主要由肝动脉分出的肿瘤滋养血管供应整个瘤体，在肿瘤细胞生长活跃的肿瘤周边区域，则同时存在许多门静脉分支并与肝动脉分支相通，也参与肿瘤血供。

TACE可应用于小肝癌的治疗、不可切除的多灶肿瘤、手术切除及移植前的新辅助治疗及术后预防复发等。

对于小肝癌，TACE疗效可与手术切除相当。

对小肝癌行超选肝段或亚段TACE可以提高疗效，多次反复及超选择至肿瘤滋养血管是提高TACE疗效的关键。

对肝癌术后预防性治疗，目前大多认为术后TACE并不能明显延长患者生存，但对伴有门静脉癌栓、肿瘤分化不良等复发转移高危因素者，会从中获益。

对多灶性或弥漫性肝癌，TACE是最主要治疗手段。

但是，常规肝动脉碘化油化学栓塞并不能使肿瘤完全坏死，特别是对周边癌细胞、肝内转移灶或子灶、肝内门静脉癌栓和肿瘤包膜内外浸润的治疗有一定限度。

三、消融治疗

肝癌的消融治疗主要包括经皮无水酒精注射（percutaneousalcoholinjection,PEI）-微波治疗（microwavetherapy,MT）及射频消融（RFA）等，消融治疗具有微创、安全、有效的特点[17]，已成为肝癌综合治疗的一个重要手段，并取得了较为理想的疗效[18]。

经皮消融术对于较小的肿瘤来说，是一种可治愈性的治疗选择，可用于直径<5cm的单发HCC或肿瘤个数≤3个且单个肿瘤直径<3cm的HCC患者，对于直径<2cm的肿瘤，经成功消融后，肿瘤的复发率和生存率与手术切除的相当[19,20]。

近年来计算机辅助影像以及腔镜外科技术的发展，一系列肿瘤原位消融治疗技术应运而生，其中包括经皮穿刺酒精注射（PEI）、冷冻治疗（CA）、激光（LA）、微波（MWA）、体外聚焦超声波（FUS）以及射频组织消融（RFA），这一类技术使用物理或化学的方法使肿瘤组织在体内发生坏死，从而达到治疗目的[21]。

1、经皮穿刺酒精注射（PEI）

B型超声引导下，经皮瘤内无水乙醇注射（PEIT），无水乙醇的蛋白凝固作用和引发微血管栓塞是PEIT的治疗机制。

PEIT的治疗费用较低，并发症也较少，对于直径<2cm的肿瘤可达到90%-100%的有效率[22]。

PEIT在缩小肿瘤病灶，控制和延缓肿瘤生长方面也具有较为明显的作用。

2、射频消融（RFA）

RFA是通过电极传导交流电产生热量来杀死肿瘤细胞，对于直径>2cm的肿瘤，RFA较PEIT更为有效。

不过，对于临近大血管、包膜下或临近胆囊的肿瘤，RFA治疗较难达到肿瘤完全毁损，肿瘤的原位复发率较高，因此可通过结合PEIT以毁损RFA的治疗盲区，从而达到肿瘤完全毁损的目的。

3、微波凝固治疗

利用微波的热效应可引起肿瘤的凝固性坏死。

微波凝固治疗小肝癌的疗效较好，与RFA相比，每一次的治疗时间较短，但治疗次数较多。

对直径>3cm的肿瘤可采用多针穿刺和多点组合辐射的方式来提高疗效。

4、氩氦冷冻治疗

利用高压、常温的氩气释放时瞬间产生低温效应，超导刀尖的温度可于数分钟内降至-140℃；而氦气的释放，又可产生45℃的升温效应。

与传统的液氦冷冻相比，氩氦冷冻的效率高且疗效可靠。

各种消融治疗多经皮肝穿刺进行治疗，但开腹直视及腹腔镜辅助下进行消融治疗也是一种较好的选择，也有将多种消融治疗技术联合应用的，如同时进行无水乙醇注射加射频消融治疗，可取得良好的效果。

肝癌的局部消融治疗已成为非手术治疗肝癌，尤其是复发性肝癌的重要手段，是今后肝癌综合治疗的一项十分重要的组成部分[23]。

四、放射治疗

传统观点认为肝癌细胞对放射线的敏感性差，而正常肝细胞对放射线的耐受性差，达到治疗剂量时对正常肝组织具有致命打击。

故HCC不适宜放疗。

随着放疗设备、计算机技术的进展以及对HCC生物学特性认识的加深，放射治疗在HCC综合治疗中的作用已日益受到重视[24]。

1、HCC放疗的理论基础

1）肝脏的放射耐受性：

正常肝脏是放射敏感器官，其放射性仅次于骨髓、淋巴组织和肾脏。

研究表明，全肝照射>40Gv时，75%的患者会出现肝功能不全。

由于肝脏整体不能耐受高剂量照射，而小剂量照射对肝内恶性肿瘤的治疗作用又极其有限，因此过去将肝脏列入不宜放疗的器官。

近10余年来，发现肝脏的放射耐受剂量与每次分割剂量的大小以及肝脏受照容积明显相关。

曾昭冲[25]认为肝细胞癌的α∕β值>11Gy，正常肝细胞为1-2Gv。

通过线性二次方模式（LQ模式）计算，低分割放疗对正常组织的损伤重于对肿瘤的杀伤，因此认为对肝细胞癌采用常规分割治疗更合适。

2）照射剂量与效应的关系：

HCC放疗有效率存在明显剂量依赖性。

研究表明，随着放疗剂量增加，肿瘤反应率亦有所增加。

同时随着照射剂量的增加，肝脏和其他系统的并发症也随之增加，但均在耐受范围之内。

多变量分析表明，照射剂量是影响有效率的主要因素，肝癌的放疗剂量与局控率、生存率呈显著正相关。

放疗技术的发展历经半个世纪，HCC外照射经历了全肝大野照射、全肝移动条野照射、局部超过分割照射、3-DCRT和立体定向放射治疗等的演变。

国外较多使用常规分割法治疗HCC，理论依据是肝脏属放射晚反应组织。

提高分割剂量会加重对正常肝组织的损伤，但也有学者认为肝脏的容积效应最明显，其损伤与照射体积关系最为密切，大剂量低分割3-DCRT治疗HCC有一定疗效。

所以肝癌放疗分割次数、单次剂量已成为学者们探讨和关注的热点。

1）全肝大野放疗：

全肝常规照射剂量>40Gy时，75%的患者发生显著肝功能损伤。

早期研究者认为肝脏肿瘤对放射治疗不敏感，低剂量前后对穿照射对大块型肝癌无效，且大剂量全肝照射易导致严重放射性肝炎。

这些研究结果使放疗在HCC的治疗中一直处于次要地位。

2）全肝移动条野照射：

全肝移动条野照射虽然较大野放疗提高了肝脏的放射耐受量，但其疗程过长，有些患者在未达到有效剂量时病情已恶化或在治疗过程中出现远处转移。

同时全肝移动条野照射在操作方面较麻烦，易造成差错，再加上不能手术的肝癌或肝转移癌患者有多程化疗的病史，一般情况欠佳，故常规移动条野放疗难以达到控制肿瘤的目的，故临床已较少运用。

3）3-DCRT：

随着计算机技术的发展，3-DCRT采用多个共面或者非共面野照射，高剂量区集中在靶区上，病变周围区域剂量陡减，正常组织器官受照射量小，对不能手术的中晚期原发性肝癌患者，提高了局部控制率、生产率和生存质量[26]。

可以说3-DCRT是肿瘤放疗技术的重大进步。

居小萍等[27]对65例HCC患者行3-DCRT。

单次放射剂量为3.54-7Gy,总放射剂量为38.8-54.86Gv，1年、2年、3年生存率分别为67.2%、19.1%和10.3%。

提示3-DCRT对肝癌有良好的治疗效果，不良反应少。

总之，大量文献报道常规分割和大剂量低分割照射治疗肝癌同样有效，且不良反应均在可接受范围内。

但因3-DCRT可能会加重肝硬化程度，对有严重肝硬化的患者，选用3-DCRT时应慎重。

4）立体定向放射治疗：

立体定向放射治疗为3-DCRT的特殊类型，分单次分割立体定向放射外科（Stereotacticradiationsurgery,SRS）和多次分割照射的立体定向放射治疗。

其以定位高精确、靶区高剂量、周围正常组织低剂量的优点而应用于头部、体部各种肿瘤的治疗，并被证实用于肝脏肿瘤治疗也是一种安全有效的方法。

体部伽马刀是一种新型的立体定向放射治疗方式，其可使肿瘤计划靶体积获得选择性高剂量分布。

同时使P1V周围正常组织受照剂量骤减，使患者在接受治疗的同时避免受照范围过大，更好保护正常组织。

提示立体定向放射治疗是肝癌安全、有效、无创的治疗手段。

5）束流调强放射治疗（intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT）：

IMRT与传统放疗和3-DCRT区别在两个方面。

一是将照射野分成若干可单独调节剂量强度的小野或笔形、柬形，呈不同强度混合剂量分布，而不是给予一个大野均匀的照射剂量；二是IMRT计划应用逆向治疗计划，通过限定所期望得到的最优剂量分布，由计划系统产生最佳剂量分布计划。

IMRT可提高10Gv的剂量而不增加不良反应的发生。

IMRT在增加肿瘤受照剂量的同时可降低正常组织并发症概率（normaltissuecomplicationprobability.NTCP）。

IMRT可使脊髓的受照剂量明显降低，同时也可最大限度减少肾脏和胃的受照剂量，从而显著降低正常组织并发症。

除此之外，还可提高平均剂量，提示IMRT具有较好的靶区剂量分布，能较好地避免正常肝组织受到照射。

6）图像引导放疗（image-guidedradiotherapy，IGRT）：

IGRT是继3-DCRT和IMRT之后又一新的放疗技术。

其作用在于解决运动靶区的准确适形治疗问题。

肝脏肿瘤在3-DCRT过程中存在靶区运动和摆位误差等不确定因素：

①分次治疗的摆位误差；②放疗分次的靶区移动和变形：

包括消化系统和呼吸系统器官的充盈程度，放疗过程中患者体重减轻、患者自身意识状态、配合程度、肿瘤增大或放疗诱导的肿瘤缩小等均可导致靶区位置和体表标志的改变。

放疗同一分次内的靶区运动：

核心可引起肝脏位置改变，从而影响靶区精确性。

IGRT的发展为克服上述靶区不确定因素提供了契机。

其时间因素的引进可在患者治疗前、治疗中利用各种先进的影像设备对肿瘤及其危及器官进行实时监控，并根据器官位置和形态变化，调整治疗条件以使肿瘤完全在计算机放疗计划系统（therapyplansystem,TPS）所设计的剂量范围内。

7）主动呼吸控制（activebreathingcontrol，ABC）技术：

肝脏随呼吸运动位移较大。

呼吸运动可使肝肿瘤在头尾方向上运动达0.8-2.5cm。

靶区运动会导致靶区剂量不充足或漏靶。

应用呼吸控制技术没有显著增加治疗时间，摆位精确性和重复性好，该技术能减少正常肝的照射体积，降低平均剂量，减少了放射性肝病的发生概率。

赵建东等研究了ABC技术用于HCC放疗的可行性，且与自由呼吸（freebreath，FB）的放疗计划进行剂量学参数比较。

结果显示，应用ABC技术后，PIV由（757±475）cm3减至（444±297）cm3，未受肝癌累及的正常肝脏的平均剂量由24.6Gy降至15.9Gy。

放射性肝病的发生率由21%降至11%ABC技术使摆位精确，重复性好。

能减少正常肝组织照射体积。

肝癌放射治疗并发症主要是放射性肝病（RILD）,此并发症的死亡率76%，预防RILD最有效的方法是把对正常肝脏的放射剂量限制在安全的范围内，蒋国梁等研究建立了用于我国HCC病人放疗中发生RILD发生概率的Lyman教学模式，其参数明显不同于国外的模式，并将一整套适合我国国情的HCC放疗技术成功地进行临床实践，证实了放疗可以作为不能手术肝癌的一种治疗选择[28]。

五、全身治疗

肝癌化疗疗效差有其自身的特点和原因[29,30]。

大约60%-80%的原发性肝癌患者存在基础肝脏疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和（或）酒精性肝硬化等，其肝功能已发生损害，使得药物的代谢和吸收存在障碍。

此外，部分原发性肝癌患者存在着原发性耐药[31]。

目前，对原发性肝癌细胞毒类化疗药物的研究，主要集中在给药途径和给药方法的改进上。

实验证明经肝动脉灌注5-FU及/或联合其它化疗药物能最大限度杀伤肿瘤细胞，保护肝组织，减少全身副反应。

5-FU经肝动脉持续灌注被认为是有效治疗原发性肝癌的方法之一。

DDP是另一种常用的原发性肝癌化疗药物。

DDP对5-FU有生化调节作用，两者合用有协同效应，DDP的毒副反应主要表现为消化道反应与肾毒性。

为减少DDP的毒性，近年来合成了不少铅类络合物，主要有第二代的卡铂（CBP）与第三代的草酸铂（L-OHP）。

阿霉素（ADM）为最早开发的蒽环类药物，目前临床上多采用与一定量的碘油混匀后经肝动脉灌注于肿瘤部位，效果较好。

此外，丝裂霉素（MMC）也被报道应用于原发性肝癌化疗。

现代系统性化疗的进展给原发性肝癌的药物治疗带来了生机。

以一些临床新药如吉西他滨（GEM）、拓普替康（CPT-11）、奥沙利铂（L-OHP）、希罗达和紫杉醇等为代表应运而生。

例如GEM是一抑制DNA合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤中显示有效。

近年来以L-OHP为主联合方案进行了许多HCC化疗的临床试验，包括L-OHP+GEM。

L-OHP+5-FU和卜OHP+希罗达或S1等，均较前传统的化疗方案使患者收益。

六、生物治疗

生物治疗通过调节机体自身的生物学反应，提高防御能力，抑制肿瘤生长[32]。

近年来生物治疗发展迅速，作为现有三大治疗模式的辅助和补充，在抑制肿瘤的增殖、预防和延缓复发转移以及提高生活质量等方面具有独特的优势。

1、分子靶向治疗

HCC需要综合治疗，目前尚无特效的治疗药物，分子靶向药物的发展使HCC的全身治疗，有了新的希望。

目前分子靶向药物多激酶抑制剂、抗血管生成和抗表皮生长因子受体药物在临床上的应用均有新的进展，其中，大多数人认为索拉芬尼是晚期HCC的新的标准治疗药物。

1）索拉芬尼（sorafenib,nexavar）商品名多吉美，是一种多靶点的抗肿瘤药物，属多激酶抑制剂。

它靶向Ras-Raf-MEK-ERK信号传导通路，可阻断肿瘤细胞；而且，靶向酪氨酸激酶（TKS）VEGFR-2、VEGFR-3PDGFR-B，具有抗血管生成作用，通过Raf-MEK-ERK独立机制，诱导凋亡和下调抗凋亡蛋白Mcl-1具有生长抑制作用[33]。

2）苹果酸舒尼替尼（sunifinibmalate,sutent,SUll248）也是一种可口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。

3）抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab,BV,商品名avastin）是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体。

2004年2月美国FDA批准本品联合5-Fu为基础的化疗方案可用于第一线治疗晚期结直肠癌。

有研究探讨单用Bv或联合细胞毒药物或靶向药物治疗晚期HCC患者。

4）抗表皮生长因子受体（EGFR）药物

A、EGFR酪氨酸激酶（TK）抑制剂。

B、抗EGFR的单克隆抗体。

西妥昔单抗〔cetuximab,商品名艾比特恩（erbitux）,简称IMC-C225或C225是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。

综上所述，不能切除或转移性HCC预后不良，用细胞毒药物全身治疗很少奏效。

分子靶向药物的发展，多激酶抑制剂sorafenib证明有改善OS的益处，抗血管生成药物Bevacizamab单用或联合细胞毒药物或合并靶向药物在Ⅰ、Ⅱ期临床试验显现一些效果，毒副作用可耐受。

抗EGFR小分子化合物，如erlotinrb和单克隆抗体Cetaximab治疗晚期HCC有一定效果，联合细胞毒药物似有增效作用。

2、免疫治疗

免疫治疗主要包括细胞因子、过继细胞免疫和肿瘤疫苗等。

常用细胞因子为白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）、干扰素（interferon,IFN）和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）家族成员。

自体肝癌细胞和脾B淋巴细胞融合疫苗已进入临床试验阶段，并取得了良好的疗效。

Takayama等报告了150例原发性肝癌术后患者接受IL-2[34]和抗CD-3激活的外周血淋巴细胞的治疗，结果发现术后复发率明显降低，生存期延长[35]。

Kuang等[36]给予19例原发性肝癌术后患者经甲醛固定的自体疫苗治疗，结果发现可明显降低肿瘤的复发风险，并可延长生存期以及复发后的生存期。

Peng等[37]也得到了类似的研究结果。

3、基因治疗

随着分子生物学和免疫学技术的发展。

基因治疗技术在肿瘤的治疗中具有广阔的前景。

基因治疗的方式有两类，一类为基因矫正和置换；另一类为基因增补，即不去除异常基因，而是通过外源基因的非定点整合，从而补偿缺陷基因的功能，达到治疗目的[38]。

基因治疗包括以下几种：

反义基因治疗、自杀基因治疗、免疫基因治疗、抑癌基因治疗。

总而言之，原发性肝癌的综合治疗是指包括手术治疗、介入治疗、放射治疗、生物治疗以及微创治疗在内的不同治疗手段的综合治疗序贯作用[39]。

肝癌综合治疗优于单一治疗，依据“早期、微创、靶向、综合”的原则和患者的具体病情，各种治疗方法的合理、序贯应用，充分发挥各自的优势，增强互补，避免拮抗，有助于提高整体疗效，同时综合治疗是一个全程、动态、全方位、个体化的治疗[40,41]，对肝癌治疗应具有整体观念、着重消灭肿瘤的同时，注意保护肝脏等重要脏器功能，强化防止转移复发和改善患者的生存状态[42]。

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