溶出度试验的开发和验证.docx

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溶出度试验的开发和验证

INTRODUCTION

前言

Purpose

目的

TheDissolutionProcedure:

DevelopmentandValidation<1092>providesacomprehensiveapproachcoveringitemstoconsiderfordevelopingandvalidatingdissolutionproceduresandtheaccompanyinganalyticalprocedures、Itaddressestheuseofautomationthroughoutthetestandprovidesguidanceandcriteriaforvalidation、Italsoaddressesthetreatmentofthedatageneratedandtheinterpretationofacceptancecriteriaforimmediate-andmodified-releasesolidoraldosageforms、

溶出实验:

开发与验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发与验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。

本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程,并对方法提供了指导与验证标准。

同时它还涉及对普通制剂与缓释制剂所生成的数据与接受标准进行说明。

Scope

范围

Chapter<1092>addressesthedevelopmentandvalidationofdissolutionprocedures,withafocusonsolidoraldosageforms、Manyoftheconceptspresented,however,maybeapplicabletootherdosageformsandroutesofadministration、GeneralrecommendationsaregivenwiththeunderstandingthatmodificationsoftheapparatusandproceduresasgiveninUSPgeneralchaptersneedtobejustified、

<1092>章节讨论了溶出度实验的开发与验证,重点就是口服固体制剂。

所提出的许多概念也可能适用于其她剂型与给药途径。

关于设备与方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。

Theorganizationof<1092>followsthesequenceofactionsoftenperformedinthedevelopmentandvalidationofadissolutiontest、Thesectionsappearinthefollowingsequence、

在进行溶解度实验的开发与验证时,常遵循指导原则<1092>,具体内容如下:

1、PRELIMINARYASSESSMENT（FOREARLYSTAGESOFPRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTIONMETHODDEVELOPMENT）

1、前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）

1、1PerformingFilterCompatibility

1、1滤膜相容性研究

1、2DeterminingSolubilityandStabilityofDrugSubstanceinVariousMedia

1、2原料药在不同溶出介质中溶解度测定与稳定性研究

1、3ChoosingaMediumandVolume

1、3溶出介质与体积选择

1、4ChoosinganApparatus

1、4溶出设备选择（桨法与篮法以及其她方法）

2、METHODDEVELOPMENT

2、方法开发

2、1Deaeration

2、1脱气

2、2Sinkers

2、2沉降篮

2、3Agitation

2、3转速

2、4StudyDesign

2、4研究设计

2、4、1TimePoints

2、4、1取样时间点

2、4、2Observations

2、4、2观察

2、4、3Sampling

2、4、3取样

2、4、4Cleaning

2、4、4清洗

2、5DataHandling

2、5数据处理

2、6DissolutionProcedureAssessment

2、6溶出方法评估

1、PRELIMINARYASSESSMENT（FOREARLYSTAGESOFPRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTIONMETHODDEVELOPMENT）

1、前期评估（产品开发/溶出度方法开发的初期阶段）

Beforemethoddevelopmentcanbegin,itisimportanttocharacterizethemoleculesothatthefilter,medium,volumeofmedium,andapparatuscanbechosenproperlyinordertoevaluatetheperformanceofthedosageform、

在开始溶出方法开发之前,我们对用以评价制剂溶出行为的滤膜、溶出介质、溶出介质体积与溶出设备进行适当的筛选就是非常重要的。

1、1PerformingFilterCompatibility

1、1滤膜相容性研究

Filtrationisakeysample-preparationstepinachievingaccuratetestresults、Thepurposeoffiltrationistoremoveundissolveddrugandexcipientsfromthewithdrawnsolution、Ifnotremovedfromthesamplesolution,particlesofthedrugwillcontinuetodissolveandcanbiastheresults、Therefore,filteringthedissolutionsamplesisusuallynecessaryandshouldbedoneimmediatelyifthefilterisnotpositionedonthecannula、

为获得准确试验结果,过滤就是样品制备的一个关键步骤。

过滤的目的就是为了除去溶出液中未溶解的药物与辅料。

如果不把未溶解的药物与辅料从样品溶液中除去,那么未溶解的药物颗粒将会继续溶解使试验结果出现偏差,因此,如果取样管中没有过滤器,应立即对溶出度样品进行过滤。

Filtrationalsoremovesinsolubleexcipientsthatmayotherwiseinterferewiththeanalyticalfinish、Selectionoftheproperfiltermaterialisimportantandshouldbeaccomplished,andexperimentallyjustified,earlyinthedevelopmentofthedissolutionprocedure、Importantcharacteristicstoconsiderwhenchoosingafiltermaterialaretype,filtersize,andporesize、Thefilterthatisselectedbasedonevaluationduringtheearlystagesofdissolutionproceduredevelopmentmayneedtobereconsideredatalatertimepoint、Requalificationhastobeconsideredafterachangeincompositionofthedrugproductorchangesinthequalityoftheingredients（e、g、particlesizeofmicrocrystallinecellulose）、

过滤也可除去可能会干扰分析测定的不溶性辅料。

选择适当的过滤材料就是非常重要,应该在早期溶出方法开发的过程中通过实验确定与完成。

在选择滤膜时有必要重点考虑滤膜的材料、型号与孔径大小。

通常对早期阶段溶出方法开发过程的评价选择过滤器,但在后期试验中如果制剂成分改变或组成成分质量变化可能需要重新考虑过滤器,（例如:

微晶纤维素粒径的改变）。

Examplesoffiltersusedindissolutiontestingcanbecannulafilters,filterdisksorfrits,filtertips,orsyringefilters、Thefiltermaterialhastobecompatiblewiththemediaandthedrug、Commonporesizesrangefrom0、20to70mm,however,filtersofotherporesizescanbeusedasneeded、Ifthedrugsubstanceparticlesizeisverysmall（e、g、,micronizedornanoparticles）,itcanbechallengingtofindafilterporesizethatexcludesthesesmallparticles、

用于溶出试验的过滤器有管路过滤器、过滤盘或玻璃过滤器、滤头或针头式过滤器。

过滤材料必须与介质与药物相适合。

常见孔径大小范围:

0、20～70μm,如果需要也可使用其她孔径大小的过滤器。

如果原料药的粒度很小（例如,微分化颗粒或纳米颗粒）,找到一个合适的过滤器过滤这些小颗粒至今仍具有挑战性。

Adsorptionofthedrug（s）bythefiltermayoccurandneedstobeevaluated、Filtermaterialswillinteractwithdissolutionmediatoaffecttherecoveryoftheindividualsolutesandmustbeconsideredonacase-by-casebasis、Differentfiltermaterialsexhibitdifferentdrug-bindingproperties、Percentageofdruglossfromthefiltrateduetobindingmaybedependentonthedrugconcentration、Thereforetheadsorptiveinterferenceshouldbeevaluatedonsamplesolutionsatdifferentconcentrationsbracketingtheexpectedconcentrationrange、Wherethedrugadsorptionissaturable,discardinganinitialvolumeoffiltratemayallowthecollectionofasubsequentsolutionthatapproachestheoriginalsolutionconcentration、Alternativefiltermaterialsthatminimizeadsorptiveinterferencecanusuallybefound、Prewettingofthefilterwiththemediummaybenecessary、Inaddition,itisimportantthatleachablesfromthefilterdonotinterferewiththeanalyticalprocedure、Thiscanbeevaluatedbyanalyzingthefiltereddissolutionmediumandcomparingitwiththeunfilteredmedium、

过滤时可能会发生药物的吸附,需要进行评估。

过滤材料将与溶出介质相互作用,影响每个溶质的回收率应该根据具体问题进行考虑。

不同的过滤材料表现出与药物结合的不同特性。

由于药物与滤膜结合引起药物从滤液中损失的比例,可能依赖于药物浓度。

因此,应采用预期浓度范围内不同浓度的样品溶液来评估滤膜吸附干扰。

由于药物吸附就是可饱与的,弃去一定体积的初滤液,收集续滤液,以达到接近原来的溶液浓度的样品也就是可取的。

通常选择适合的过滤材料,最大限度地减少滤膜吸附干扰,润湿滤膜对减少吸附也就是必要的。

此外,过滤后的溶出物不干扰分析检测也就是非常重要的,这可以通过过滤后的溶出介质过滤与未过滤的溶出介质进行比较,评估滤膜就是否干扰分析测定。

Thefiltersizeshouldbebasedonthevolumetobewithdrawnandtheamountofparticlestobeseparated、Useofthecorrectfilterdimensionswillimprovethroughputandrecovery,andalsoreduceclogging、Useofalargefilterforsmall-volumefiltrationcanleadtolossofsamplethroughhold-upvolume,whereasfiltrationthroughsmallfiltersizesneedshigherpressuresandlongertimes,andthefilterscanclogquickly、

根据要过滤样品溶液的体积以及样品溶液中颗粒的量选择滤膜孔径。

使用正确的滤膜孔径将提高溶液的通过率与回收率,并减少滤膜堵塞。

使用大孔径滤膜过滤小体积溶液,能够导致样品溶液损失量过大而收集不到所用样品量;使用小孔径滤膜过滤,需要更高的压力与较长的时间,并且溶液迅速堵塞滤膜。

FiltersusedforUSPApparatus4needspecialattentionbecausetheyareintegratedintheflow-throughprocess、Undissolvedparticlesmaydepositonthefilters,creatingresistancetotheflow、

USP仪器4中使用的过滤器需要特别注意,因为它们在流动过程中使用。

不溶颗粒会沉积在过滤器,产生流动阻力。

Inthecaseofautomatedsystems,selectionofthefilterwithregardtomaterialandporesizecanbedoneinasimilarmannertomanualfiltration、Flowratethroughthefilterandcloggingmaybecriticalforfiltersusedinautomatedsystems、Experimental

verificationthatafilterisappropriatemaybeaccomplishedbycomparingtheresponsesforfilteredandunfilteredstandardandsamplesolutions、Thisisdonebyfirstpreparingasuitablestandardsolutionandasamplesolution、Forexample,prepareatypicaldissolutionsampleinabeakerandstirvigorouslywithamagneticstirrertodissolvethedrugloadcompletely、Forstandardsolutions,comparetheresultsforfilteredsolutions（afterdiscardingtheappropriatevolume）tothosefortheunfilteredsolutions、Forsamplesolutions,comparetheresultsforfilteredsolutions（afterdiscardingtheappropriatevolume）tothoseforcentrifuged,unfilteredsolutions、

在自动化系统的情况下,关于过滤器滤膜材料与孔径大小可以用类似的方式通过手动过滤进行选择。

在自动化系统中通过过滤器的流量与过滤器的堵塞可能就是至关重要的。

通过试验比较过滤与未过滤的标准溶液与样品溶液的含量差别,验证该过滤器就是合适的。

首先制备一个合适的标准溶液与样品溶液。

例如,在烧杯中制备一个标准溶解样品,用磁力搅拌器搅拌使药物完全溶解。

对于标准溶液,比较过滤溶液（弃去的适当体积后）与未过滤溶液的含量测定结果;对于样品溶液,比较过滤（弃去适当体积后）、离心、未过滤样品溶液的含量测定结果。

1、2DeterminingSolubilityandStabilityofDrugSubstanceinVariousMedia

1、2原料药在不同溶出介质中的溶解度测定与稳定性研究

Physicalandchemicalcharacteristicsofthedrugsubstanceneedtobedeterminedaspartoftheprocessofselectingtheproperdissolutionmedium、Whendecidingthecompositionofthemediumfordissolutiontesting,itisimportanttoevaluatetheinfluenceofbuffers,pH,andifneeded,differentsurfactantsonthesolubilityandstabilityofthedrugsubstance、Solubilityofthedrugsubstanceisusuallyevaluatedbydeterminingthesaturationconcentrationofthedrugindifferentmediaat37°usingtheshake-flasksolubilitymethod（equilibriumsolubility）、Toleveloutpotentialioneffectsbetweenthedrugandthebuffersusedinthemedia,mixturesofhydrochloricacidandsodiumhydroxideareusedtoperformsolubilityinvestigations;thisisinadditiontothetypicalbuffersolutions、Incertaincases,itmaybenecessarytoevaluatethesolubilityofthedrugattemperaturesotherthan37°（i、e、,25°）、ThepHoftheclearsupernatantshouldbecheckedtodeterminewhetherthepHchangesduringthesolubilitytest、Alternativeapproachesforsolubilitydeterminationmayalsobeused、

在选择合适溶出介质的过程中,需要确定原料药的物理化学特性。

当需要确定溶出度试验中溶出介质的组成时,有必要评估缓冲液、pH值、以及不同的表面活性剂（如果需要）对药物的溶解度与稳定性的影响。

在37℃温度条件下,采用摇瓶溶解法（平衡溶解度）测定原料药在不同介质中的饱与浓度,来评估药物的溶解性。

为了消除溶出介质中药物与缓冲液之间离子的潜在影响,使用盐酸与氢氧化钠的混合物对溶解度进行研究,这就是一种典型的缓冲溶液。

在某些情况下,评估药物在37℃以外条件下（即,25℃）的溶解度可能也就是必要的。

在溶解度试验过程中应检查上清溶液的pH值,以确定在溶解过程中pH值就是否改变。

也可使用其她可供选择的方法进行溶解度测定。

Typicalmediafordissolutionmayincludethefollowing（notlistedinorderofpreference）:

dilutedhydrochloricacid,buffers（phosphateoracetate）inthephysiologicpHrangeof1、2–7、5,simulatedgastricorintestinalfluid（withorwithoutenzymes）,andwater、Forsomedrugs,incompatibilityofthedrugwithcertainbuffersorsaltsmayinfluencethechoiceofbuffer、Themolarityofthebuffersandacidsusedcaninfluencethesolubilizingeffect,andthisfactormaybeevaluated、

溶出的典型介质包括（未按照优先顺序列出）:

稀盐酸、在生理pH值范围