CD38 综述.docx
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CD38综述
CD38是一个定位于膜上的糖蛋白，催化环腺苷二磷酸核糖（cADPR,cyclicADP—ribose）的合成和降解.cADPR是核苷酸的代谢产物，通过作用于ryanodine受体（RyRs）参与细胞内钙库的钙动员。
许多研究发现CD38/cADPR介导的Ca2+信号传递和通过RyRs通道的Ca2+释放在Ca2+内平衡的调控中发挥了重要的作用。
CD38/cADPR/RyRs介导的Ca2+信号传递也参与了许多病理和生理过程。
本文就CD38基因的结构、表达、调控及在心血管系统的功能做一综述。
结构：
cd38基因包括了8个外显子，5′UTR无TATA盒或CAAT盒（NataK,TakamuraT,KarasawaT，KumagaiT，HashiokaW，TohgoA，YonekuraH,TakasawaS，NakamuraS,andOkamotoH.HumangeneencodingCD38（ADP—ribosylcyclase/cyclicADP-ribosehydrolase）:
organization，nucleotidesequenceandalternativesplicing。
Gene186:
285–292,1997.）。
一段高GC含量区可能是cd38的启动子区，调节CD38的表达。
CD38是一个45kDa的单链跨膜糖蛋白，整体结构分为N末端短的胞质尾，单次跨膜域和C端长的胞外区（图1）。
其开放阅读框含有300个氨基酸残基,5′UTR比较短小,69bp;3′UTR含有260bp，不包括PolyA尾。
其编码的多肽链分子量为34,288道尔顿.天然的CD38抗原的分子量为46，000道尔顿。
预测的氨基酸序列没有N-末端的引导肽序列，但在从翻译起始位点起21个氨基酸残基处含有一段长23个氨基酸残基的内部疏水序列。
CD38原始序列的亲水性图提示CD38分子仅跨膜一次，也就是说多肽链的长C-末端指向胞外,N—末端有19aa的短胞质尾。
（pDavidG。
Jackson,JohnI.Bell,IsolationofacDNAencodingthehumanCD38（T10）molecule，acellsurfaceglycoproteinwithanunusualdiscontinuouspatternofexpressionduringlymphocytedifferentiation。
TheJournalofImmunology,1990144（7）2811—2815）
人类、大鼠和小鼠CD38基因的cDNA已被克隆（Jackson,D。
C。
andBell，J。
I。
（1990）IsolationofaeDNAencodingthehumanCD38（T10）molecule，acellsurfaceglycoproteinwithanunusualdiscontinuouspatternofexpressionduringlymphocytedifferentiation.J.Immunol。
144,2811-2817；Harada，N。
，Santos—Argumedo,L。
Chang，R。
Grimaldi，C.J.，Lund,F。
E.,Brannan,C。
I.，Copeland,N。
G。
，Jenkins，N。
A。
Heath，A。
W.,Parkhouse,R.M。
，andHoward,M.（1993）ExpressioncloningofaeDNAencodinganovelmurineBcellactivationmarker:
homologytohumanCD38.J。
immunol。
151，3111—3118；Koguma，T。
，Takasawa,S。
Tohgo,A.,Karasawa，T。
Furuya,Y。
，Yonekura，H.，andOkamoto,H.（1994）CloningandcharacterizationofeDNAencodingratADP—ribosylcyclase/cyclicADPribosehydrolasefromisletsofLangerbans。
Biochim.Biophys。
Acta1223，160—162），三种来源的CD38蛋白的氨基酸序列表现出了高的同源性（表1）。
由于CD38的蛋白具有N端在胞内，C端在胞外这种结构上的特点,因此属于Ⅱ型膜蛋白.CD38蛋白胞外部分近C—末端有4个潜在的N—连接糖基化位点,2—4个含有唾液酸的高甘露糖N—连接寡糖链，占其蛋白分子量的25％,还有一个可能的透明质酸结合基序在其胞外域。
运用体细胞遗传学方法将人CD38蛋白的编码基因定位在4号染色体（Katz,F.，Povey，S。
Parkar，M.，Schneider,C.,Sutherland,R。
，Stanley,K.,Solomon，E。
，andCreavesM.（1983）Chromosomeassignmentofmonoclonalantibody-defineddeterminantonhumanleukemiccells。
Eur。
J.Immunol.13，1008-1013）。
随后被进一步定位到4p15（Nakagawara，K.,Mori.M.,Takasawa,S。
Nata,K.，Takamura,I.,Berlova，A。
，Tohgo，A。
，Karasawa，T.，Yonekura,H。
Takeuchi，T。
，andOkamoto，H。
（1995）AssignmentofCD38，thegeneencodinghumanleukocyteantigenCD38（ADP-ribosylcyclase/cyclicADPrihosehydrolase）,tochromosome4p15.Cyogene:
.Cell。
Genet.69，38—39）。
CD38在鼠类中的同源基因位于5号染色体。
与HOX7（4p16.3—P16.1）,KIT（4p12）等基因成簇分布人类的4号染色体和小鼠的5号染色体上.
图1CD38结构示意图
表1CD38
Mol.mass
Membrane
%Aminoacid
Chromosomal
Molecule
kDa
association
similarity
Distribution
assignment
HumanCD38
43.7
TM
100
Hemopoietic，other
4p15
MurineCD38
42
TM
70
B，T,andNKcells，monocyte/macrophages
5
RatCD38
34.4
TM
76
Spleen,liver，heart,thymusileum，colon，salivaryglands，pancreaticisletcells
？
TM，transmembrane
CD38除了锚钉在细胞膜上外（45kDa，mCD38），还以可溶性的形式存在（39kDa,sCD38），可能为细胞膜蛋白被剪切的结果.因此,在体外培养的T淋巴细胞异常激活及CD38+的肿瘤细胞系的培养液中可以检测到CD38.在正常的羊水中及多发性黑色素瘤患者的血清和腹水中也可检测到sCD38.（FunaroA，HorensteinAL，MalavasiF。
HumanCD38：
aversatileleukocytemarkerwithemergingclinicalprospectives。
FundamentalClin.Immunol。
1995,3,101—113）。
体外实验中mCD38的脱落可被特异性的CD38抗体诱导，及Nα-p-ptosyl—L-lysinechloromethylketone（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）抑制.提示CD38可能为某种未知配体的受体，如同许多白细胞膜上的受体，与相应的配体或模拟配体的抗体相互作用后被酶切脱离细胞膜。
（MehtaK,AggarwalBB,Recombinantorganismsassourceofcancerbiotherapeutics。
InPrinciplesofCancerBiotherapy.1996）
在维甲酸诱导下培养的人髓细胞性白血病细胞中又发现了mCD38高分子量形式，190kDa。
该高分子量形式是在转谷氨酰胺酶催化下的转录后mCD38的交联.dUmarS，MalavasiF，MehtaK,Post—translationalmodificationofCD38proteinintoahighmolecularweightformaltersitscatalyticproperties。
J.Biol。
Chem.1996，271,15922-27。
表达:
该分子的分布比最初认为的要广泛的多（表2）。
在多种类型的细胞中均有表达.
CD38inhumans
LymphnodeLymphoblastgerminalcells,plasmacells,andinterfollicularcells
ThymusParacorticalandmainlymedullaiythymocytes
BrainPerikaryalanddendriiiccytoplasmofneurons
DigestivetractLaminaproprialymphocytes
KidneyProximaltubuli
ProstateCytoplasmicmembraneandsecretoryvacuoles
SkeletalandSarcolemminofmyocitesandcardiomyocites
cardiacmuscles
CD38inmouse
LymphocytesPredominantlyBCellsandcelllines；variableproportionsofTcells（10-40％ofPBMC）andthymocytes（8—10%,mainlyICR,CD4,CD8）
MyeloidcellsVariableproportions:
MAC—imacrophagesfromperitoneumareCD38;unstimulatedBMmacrophagesareCD38;BM—denvedcelllinesinGM—CSFareCD38
CD38的表达随着年龄的变化而变化，新生婴儿中90％的循环淋巴细胞为阳性;6—10岁时只有50—60％的淋巴细胞呈阳性表达。
成年人中，CD38在大多数自然杀伤细胞、T细胞、B细胞，单核细胞/巨噬细胞（MalavasiF,Caligaris—CappioF,DellabonaP,et。
al。
Characterizationofamurinemonoclonalantibodyspecificforhumanearlylumphohemopoieticcells.HumanImmunol.1984,9，9—20。
血小板dRamaschiG，TortiM,TolnaiF,et。
al。
ExpressionofcyclicADP-ribos—synthesizingCD38moleculeonhumanplateletmembranes。
Blood，1996，87,2308-2313和红细胞ZocchiE,FrancoL，GuidaL，et。
al。
，SingleproteinimmunologicallyidentifiedasCD38displaysNAD+glycohydrolaseandcyclicADP—ribosehydrolaseactivitiesattheoutersurfaceofhumanerythrocytes。
Biochem.Biophys.Res。
Commun.1993，196，1459-1465）上也有一定程度的表达.对糖的需求量很大的组织如胰腺、脑、脾和肝也有相对高的CD38的表达KogumaT，TakasawaS,TohgoA。
et。
al。
CloningandcharacterizationofcDNAencodingratADP-ribosylcyclase/cyclicADPribosehydrolasefromisletsofLangerhans。
Biochim。
Biophys。
Acta1994,1223,160—162.CD38在胰腺的胰岛细胞受葡萄糖诱导分泌胰岛素方面发挥了重要作用。
在消化道固有膜的淋巴细胞中也可以检测到CD38（J.FernandezBarberoandM.Boirivant，unpublishedresults）.肾曲小管，骨骼肌和心肌的肌膜也有CD38的表达，间接的证实了在某些特定的细胞系中观察到的可诱导钙离子释放的激动性抗体可激发CD38的表达的现象MalavasiF，FunaroA,AllesioM，et.al。
，CD38:
amultilineagecellactivationmoleculewithasplitpersonality.Int.J.Clin.Lab.Res.1992,22，73-80。
CD38在神经元中的表达表现为核周及树突胞质中颗粒状染色，提示其与细胞内细胞器的联系。
这些发现在神经系统疾病模型中得到肯定,CD38的免疫反应性同Alzheimer病的组织学标记——神经纤维缠结相关MizuguchiM,OtsukaN，SatoM，et。
al。
NeuronallocalizationofCD38antigeninthehumanbrain.BrainRes。
1995,697,235-240。
胰岛β细胞（TakasawaS，NataK，YonekuraH，et。
al.,CyclicADP—riboseininsulinsecretionfrompancreaticbetacells。
Science,1993,159，370-373）、神经元（DeFloraA,GuidaL，FrancoLet。
al。
，EctocellularinvitroandinvivometabolismofcADP—riboseincerebellum。
Biochem.J。
1996,320,665-671）和平滑肌细胞（dChiniEN,deToledoFG,ThompsonMA，etal.，EffectofestrogenuponcyclicADPribosemetabolism：
beta-estradiolstimulatesADPribosylcyclaseinratuterus。
Pros.Natl.Acad。
Sci.USA。
1997,94,5872—5876;dDeshpandeDA，WalsethTF,PanettieriRA，etal.,CD38cyclicADP-ribose-mediatedCa2+signalingcontributestoaiwaysmoothmusclehyper-responsiveness.FASEBJ.2003，17，452-454;pDoganS，WhiteTA，DeshpandeDA,etal.，EstrogenincreaseCD38expressionandleadstodifferentialregulationofadenosinediphosphate（ADP）—ribosylcyclaseandcyclicADP—ribosehydrolaseactivitiesinratmyometrium.Biol.Reprod。
2002，66，596-602）也有表达。
小鼠CD38主要表达在B淋巴细胞。
正常的或转化的B淋巴细胞均有表达LundF,SolvasonN，GrimaldiJC,et。
al.，MurineCD38：
animmunoregulatoryectoenzyme。
Immunol.Today，1995，16,469-473.T淋巴细胞和髓样细胞也不同程度的表达膜表面CD38,但表达的量相对比不如人类的高.这种表达的偏差可以解释为鼠CD38属于CD38家族,但并不是人CD38抗原的完全一致的类似物。
大鼠CD38的相关信息很有限，还不足以直接与人类和小鼠的CD38进行比对。
大鼠CD38的mRNA在脾脏、肝脏、心脏、胸腺、甲状腺、肾上腺、空肠和胰岛有表达KogumaT,TakasawaS,TohgoA,et。
al.，CloningandcharacterizationofcDNAencodingratADP-ribosylcyclase/cyclicADPribosehydrolasefromisletsoflangerhans.Biochim。
Biophys.Acta1994，1223,160—162。
调控：
CD38的表达受到激素、维甲酸、细胞因子和维生素D3的调控（FerreroE,SaccucciF，andMalavasiF.Themakingofaleukocytereceptor:
origin,genesandregulationofhumanCD38andrelatedmolecules.ChemImmunol75:
1–19，2000.；GenazzaniAAandGalioneA。
ACa2+releasemechanismgatedbythenovelpyridinenucleotide,NAADP.TrendsPharmacolSci18：
108–110，1997.MehtaK.Retinoid-mediatedsignalinginCD38antigenexpression。
ChemImmunol75：
20–38,2000。
）。
在CD38的启动子区有糖皮质激素反应元件和半个雌激素结合回文基序（FerreroE,SaccucciF,andMalavasiF。
Themakingofaleukocytereceptor：
origin,genesandregulationofhumanCD38andrelatedmolecules。
ChemImmunol75:
1–19,2000。
）.雌激素可增加CD38在子宫平滑肌中的表达，而孕激素可减弱由雌激素引起的CD38表达增强的效应.该现象可能与子宫平滑肌的收缩功能相关，雌激素引起的CD38表达增加,并伴随合成活性增强，分解活性不变，从而导致cADPR的合成增加，降解相对减少，促进钙离子从SR释放,增强子宫平滑肌的收缩，促进分娩.（pRegulationofCD38expressionandfunctionbysteroidhormonesinmyometrium。
DoganS,DeshpandeDA,WhiteTA，MolecularandCellularEndocrinology,2006（246）101—106）。
对于调节CD38酶催化功能的物质知之甚少。
在海胆卵中，3′，5′-环一磷酸鸟苷能激活ADP核糖环化酶（Galione.A。
，White。
A.,Willmott.N，。
Turner，M.Potter。
B.V。
andWatson。
S.P.（1993）cGMPmobilizesintracellularCa+inseaurehineggsbystimulatingcyclicADP—ribosesynthesis。
Nature（London）365，456-459）.虽然没有发现ADP核糖环化酶的cGMP依赖性磷酸化，但在CD38和海兔环化酶上都发现了磷酸化的保守序列。
ATP也可特异性的抑制CD38的水解活性，环化酶活性不受影响，导致了cADPR的堆积（Takasawa，S.,Tohgo,A.,Noguchi,N。
Koguma，T.,Nata,K.,Sugimoto，T.,Yonekura,H。
，andOkamoto,H.（1993）SynthesisandhydrolysisofcyclicADP—ribosebyhumanleukocyteantigenCD38andinhibitionofthehydrolysisbyATP.J.Biol。
Chem.268,26052-26054）。
人CD38在NAD+和β巯基乙醇存在的条件下会形成稳定的寡聚化，伴随着ADP核糖环化酶和NADase活性的下降（Zocchi,E。
Franco，L.，Guida,L。
，Calder，L，andDeFlora，A。
（1995）Self-aggregationofpurifiedandmembrane—bounderythrocyteCD38inducesextensivedecreaseofitsADP-ribosylcyclaseactivity.FEBSLett。
359，35-40）。
自聚集现象可看成是下调cADPR依赖性事件的机制。
如人类的髓细胞性白血病细胞株（HL—60）,给予RA治疗可引起CD38的迅速聚集（Kontani，K.，Nishina，H。
Ohoka,Y。
Takahashi，K.,andKatada，T.（1993）NADglycohydrolasespecificallyinducedbyretinoicacidinhumanleukemicHL—60cells.J.Biol.Chem.268，16895—16898；Drach,J.，Zhao,S.,Malavasi,F.，andMehta,K。
（1993）RapidinductionofCD38onmyeloidleukemiacellsbyreti
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