消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究中华医学会.docx
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消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究中华医学会
中华医学科技奖形式审查结果公布
年份
2018
推荐奖种
医学科学技术奖
项目名称
消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究
推荐单位
推荐单位：
中山大学
推荐意见：
该项目依托中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室，在消化系统肿瘤分子标志物发现和临床应用方面进行系统研究，取得了以下创新性成果：
①国际上首次明确了可用于肝癌早期诊断和预后预测的DNA甲基化分子标志物，提高了早诊率和预测准确性。
②创建了基于淋巴结比率的胃癌预后预测模型，提高了预测准确性。
③国际上率先发现了多个与食道癌密切相关的高频突变基因，为早期诊断和预后预测提供了科学依据。
④提出了晚期结直肠癌一线及二线治疗方案，建成了全程治疗新体系。
⑤国际上率先完善了晚期胃癌的靶向治疗策略，显著延长了生存期。
⑥发现了RNA编辑在消化系统肿瘤发生中的重要作用，为肿瘤早期干预提供了新方法。
⑦发现了消化系统肿瘤转移耐药的调控分子，为肿瘤新型靶向药物的研发提供了理论基础。
20篇代表性论文发表在NatureMedicine、Gastroenterology等著名SCI期刊，总IF为218.6，IF>10.0的有10篇；申请发明专利11项，授权3项。
项目负责人作为消化系统肿瘤领域学科带头人和国际学术研究引领者，带领团队发现了系列分子标志物，广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策；牵头撰写6项中国诊疗规范，改写5项国际权威指南。
研究成果已在国内百余家知名医院推广应用，惠及百万消化系统肿瘤患者。
项目符合申报要求，公示期间未接到异议，同意推荐申报2018年中华医学会医学科学技术奖一等奖。
项目简介
消化系统肿瘤是严重威胁我国国民健康的恶性肿瘤，其发病和死亡人数均占所有恶性肿瘤的50%以上。
临床存在的主要问题：
早诊率和预后预测准确率低，缺乏分子分型指导下的个体化治疗，整体疗效欠佳。
项目负责人作为消化系统肿瘤领域学科带头人、国际学术研究的引领者和华南肿瘤学国家重点实验室主任，带领团队发现了系列分子标志物，广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策，牵头撰写了6项中国诊疗规范，改写了5项国际权威指南。
一、创新了基于分子标志物的消化系统肿瘤早诊及预后预测方法：
①发现了CpG岛甲基化表型（CIMP）可以预测肝癌患者预后（AnnalsofSurgicalOncology,IF4.0），并找到了系列甲基化分子标签，将肝癌诊断的准确率由现有血清标志物甲胎蛋白的81.6%提高到了96.9%，结果发表在NatureMaterials。
申请专利1项，并研发了4个具有自主知识产权的检测试剂盒在临床推广应用。
②创建了基于淋巴结比率（LNR）的胃癌预后预测模型，预测性能显著优于传统分期（AnnalsofOncology,IF11.9）。
③发现了中国食道鳞癌特异性VANGL1基因突变，证实了SHANK2等基因与预后密切相关（AmericanJournalofHumanGenetics,IF9.0）；发现了LGR5高表达是食道小细胞癌的不良预后因素，并优化了其治疗方案（AnnalsofThoracicSurgery,IF3.7）。
二、创建了分子标志物指导的消化系统肿瘤个体化治疗新策略：
①证实了胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂（卡培他滨）单药维持治疗可以将晚期结直肠癌患者无进展生存期由7.8个月延长至10.4个月（AnnalsofOncology,IF11.9），意大利AlfredoFalcone教授认为该研究开创了晚期肠癌一线维持治疗的新时代；发表在LancetOncology的AXEPT研究证实了在UGT1A1基因多态性的指导下，以伊立替康为基础的联合化疗方案在晚期肠癌中有效，且毒副作用小，被欧洲ESMO泛亚洲结直肠癌指南采纳，成为了新的二线治疗方案。
②在国内率先开展了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的前瞻性观察研究（InternationalJournalofCancer,IF6.5）。
明确了曲妥珠单抗的最佳剂量，文章发表在JournalofClinicalOncology，并开发了靶向HER2的新型纳米药物（Nanoscale,IF7.4）。
申请专利2项，授权1项。
三、揭示了新型分子标志物在消化系统肿瘤发生及转移中的作用机制：
①发现了AZIN1基因RNA编辑导致肿瘤发生的机制（NatureMedicine,IF29.9），为早期预防干预提供了理论基础。
②系统地阐明了CHD1L、CHK1、ATOH8等癌基因和抑癌基因在转移耐药中的重要作用及分子机制（Gastroenterology,IF18.4;TheJournalofClinicalInvestigation,IF12.8;Hepatology,IF13.2），为设计新型靶向药物提供了科学依据。
申请专利8项，授权2项。
20篇代表性论文发表在NatureMedicine,Gastroenterology等国际著名SCI期刊，总IF为218.6，IF>10.0的有10篇，最高单篇他引115次。
申请发明专利11项，授权3项。
5项研究成果被国际权威指南采纳，在全球推广应用。
项目负责人牵头撰写了6项中国消化系统肿瘤诊疗规范；组建了中国胃肠肿瘤临床研究协作组和泛中南地区肿瘤专科联盟，建成了华南恶性肿瘤大数据库、结直肠癌转化医学研究中心等平台；创立了3种分子标志物指导下的个体化治疗新方法。
上述研究成果经国内外近百家各级别医疗单位推广应用，将肝癌等肿瘤诊断准确率提高了15%，预后预测准确率提高了10%，晚期患者总生存延长了3-6个月，惠及百万余名消化系统肿瘤患者。
知识产权证明目录
序号
类别
国别
授权号
授权
时间
知识产权具体名称
发明人
1
中国发明专利
中国
ZL201510027285.2
2017-08-01
一种负载7-乙基-10-羟基喜树碱的双靶向复合纳米粒子及其制备方法和应用
刘杰，杨哲，骆卉妍，蒋庆，徐瑞华，李颖琴
2
中国发明专利
中国
ZL201310741165.X
2013-12-27
抑癌基因ATOH8及其编码蛋白的应用
关新元，宋洋洋，李焱
3
中国发明专利
中国
ZL201310331772.9
2013-08-01
一种用于食管癌辅助诊断和/或预后判断的试剂盒
关新元，付利，秦艳茹，李焱
代表性论文目录
序号
论文名称
刊名
年,卷（期）及页码
影响
因子
通讯作者（含共同）
SCI
他引次数
他引总次数
通讯作者单位是否含国外单位
1
RecodingRNAeditingofAZIN1predisposestohepatocellularcarcinoma
Naturemedicine
2013,19
（2）:
209-16
29.886
关新元、DanielG.Tenen
115
115
是
2
CpGislandmethylatorphenotypeassociatedwithtumorrecurrenceintumor-node-metastasisstageIhepatocellularcarcinoma
Annalsofsurgicaloncology
2010,17（7）:
1917-26
4.041
元云飞
26
26
否
3
Tumor-ratio-metastasisstagingsystemasanalternativetothe7theditionUICCTNMsystemingastriccancerafterD2resection--resultsofasingle-institutionstudyof1343Chinesepatients.
Annalsofoncology:
officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology
2011,22（9）:
2049-56
11.855
周志伟、徐大志
38
38
否
4
Melatoninovercomesgemcitabineresistanceinpancreaticductaladenocarcinomabyabrogatingnuclearfactor-kappaBactivation.
Journalofpinealresearch
2016,60
（1）:
27-38
10.391
徐瑞华
11
11
否
5
LossofATOH8IncreasesStemCellFeaturesofHepatocellularCarcinomaCells.
Gastroenterology
2015,149（4）:
1068-81e5
18.392
关新元
12
12
否
6
GenomicCharacterizationofEsophagealSquamousCellCarcinomaRevealsCriticalGenesUnderlyingTumorigenesisandPoorPrognosis.
Americanjournalofhumangenetics
2016,98（4）:
709-27
9.025
贾卫华、YinYaoShugart,
18
18
是
7
Detailedanalysisofprognosticfactorsinprimaryesophagealsmallcellcarcinoma.
TheAnnalsofthoracicsurgery
2014,97（6）:
1975-81
3.7
徐瑞华
10
10
否
8
Single-agentcapecitabineasmaintenancetherapyafterinductionofXELOX（orFOLFOX）infirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer:
randomizedclinicaltrialofefficacyandsafety.
Annalsofoncology:
officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology
2016,27（6）:
1074-81
11.855
徐瑞华
4
4
否
9
HER2-positivepatientsreceivingtrastuzumabtreatmenthaveacomparableprognosiswithHER2-negativeadvancedgastriccancerpatients:
aprospectivecohortobservation.
Internationaljournalofcancer
2014,134（10）:
2468-77
6.513
徐瑞华
16
16
否
10
Dual-targetinghybridnanoparticlesforthedeliveryofSN38toHer2andCD44overexpressedhumangastriccancer.
Nanoscale
2016,8（22）:
11543-58
7.367
刘杰、徐瑞华
8
8
否
11
Integrinalpha7isafunctionalcancerstemcellsurfacemarkerinoesophagealsquamouscellcarcinoma.
Naturecommunications
2016,7:
13568
12.124
关新元
8
8
否
12
RedoxRegulationofStem-likeCellsThoughtheCD44v-xCTAxisinColorectalCancer:
MechanismsandTherapeuticImplications.
Theranostics
2016,6（8）:
1160-75
8.766
徐瑞华
8
8
否
13
Chromodomainhelicase/adenosinetriphosphataseDNAbindingprotein1-like（CHD1l）genesuppressesthenucleus-to-mitochondriatranslocationofnur77tosustainhepatocellularcarcinomacellsurvival.
Hepatology
2009,50
（1）:
122-9
13.246
关新元
29
29
否
14
SPOCK1isregulatedbyCHD1LandblocksapoptosisandpromotesHCCcellinvasivenessandmetastasisinmice.
Gastroenterology
2013,144
（1）:
179-91e4
18.392
关新元、元云飞
30
30
否
15
CHK1targetsspleentyrosinekinase（L）forproteolysisinhepatocellularcarcinoma.
TheJournalofclinicalinvestigation
2012,122（6）:
2165-75
12.784
康铁邦、元云飞
27
27
否
16
CBX4SuppressesMetastasisviaRecruitmentofHDAC3totheRunx2PromoterinColorectalCarcinoma.
Cancerresearch
2016,76（24）:
7277-89
9.122
康铁邦
6
6
否
17
InhibitionoftheNF-kappaBpathwaybynafamostatmesilatesuppressescolorectalcancergrowthandmetastasis.
Cancerletters
2016,380
（1）:
87-97
6.375
徐瑞华
7
7
否
18
CHD1Lpromoteslineagereversionofhepatocellularcarcinomathroughopeningchromatinforkeydevelopmentaltranscriptionfactors.
Hepatology
2016,63（5）:
1544-59
13.246
关新元
5
5
否
19
L1campromotestumorprogressionandmetastasisandisanindependentunfavorableprognosticfactoringastriccancer.
Journalofhematology＆oncology
2013,6:
43
6.35
徐瑞华
24
24
否
20
Longnon-codingRNAXISTregulatesgastriccancerprogressionbyactingasamolecularspongeofmiR-101tomodulateEZH2expression.
Journalofexperimental＆clinicalcancerresearch:
CR
2016,35
（1）:
142
5.189
徐瑞华
34
34
否
主要完成人和主要完成单位情况
主要完成人情况
1.姓名：
徐瑞华
排名：
1
职称：
教授,主任医师
行政职务：
院长
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
负责项目的总体设计，主导了ctDNA甲基化分子标签用于肝癌早期诊断和预后预测研究；主持了晚期结直肠癌维持治疗及二线化疗、晚期胃癌靶向治疗临床试验；明确了消化系统肿瘤转移复发机制等。
牵头撰写了6项中国诊疗规范（附件10-10），改写了4项国际权威指南（附件10-5、10-6、10-7），研发了4个具有自主知识产权的肿瘤分子标志物检测试剂盒（附件10-1），获得了授权专利1项（附件1-1）。
对本项目的创新点3、4、5和7做出了创造性的贡献。
是代表性论文4-4、4-7、4-8、4-9、4-10、4-12、4-17、4-19、4-20的通讯作者，投入本项目的研究工作量占本人工作量的95%
2.姓名：
关新元
排名：
2
职称：
教授
行政职务：
无
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
负责部分项目的设计与研究，主导了消化系统肿瘤转移复发机制研究。
获得了授权专利2项（附件1-2、1-3）。
对本项目的创新点6和7做出了突出贡献，是代表性论文4-1、4-5、4-11、4-13、4-14、4-18的通讯作者，代表作为“RecodingRNAeditingofAZIN1predisposestohepatocellularcarcinoma”和“LossofATOH8IncreasesStemCellFeaturesofHepatocellularCarcinomaCells”等，投入本项目的研究工作量占本人工作量的75%。
3.姓名：
王峰
排名：
3
职称：
副主任医师
行政职务：
内科副主任
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
负责部分项目的总体设计和研究，对本项目创新点3和7，以及推广应用做出了突出贡献，是代表性论文4-7和4-17的共同第一作者。
代表作为“Detailedanalysisofprognosticfactorsinprimaryesophagealsmallcellcarcinoma”和“InhibitionoftheNF-kappaBpathwaybynafamostatmesilatesuppressescolorectalcancergrowthandmetastasis”，投入本项目的研究工作量占本人工作量的70%。
4.姓名：
骆卉妍
排名：
4
职称：
副主任医师
行政职务：
无
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
作为主要参与人完成了卡培他滨在肠癌中维持治疗的临床研究，参与设计了一种可特异靶向HER2及CD44受体的新型纳米药物载体系统，获得授权专利1项（附件1-1）。
是代表性论文4-8和4-10的第一/共同第一作者，投入本项目的研究工作量占本人工作量的60%。
5.姓名：
康铁邦
排名：
5
职称：
研究员
行政职务：
实验研究部副主任
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
主要负责消化系统肿瘤转移复发机制研究。
对本项目的创新点7做出了突出贡献，是代表性论文4-15和4-16的通讯作者，代表作为“CHK1targetsspleentyrosinekinase（L）forproteolysisinhepatocellularcarcinoma”和“CBX4SuppressesMetastasisviaRecruitmentofHDAC3totheRunx2PromoterinColorectalCarcinoma”，投入本项目的研究工作量占本人工作量的55%。
6.姓名：
周志伟
排名：
6
职称：
教授,主任医师
行政职务：
胃外科主任
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
创建了基于淋巴结比率的胃癌预后预测模型。
对本项目的创新点2做出了突出贡献，是代表性论文4-3的通讯作者，代表作为“Tumor-ratio-metastasisstagingsystemasanalternativetothe7theditionUICCTNMsystemingastriccancerafterD2resection--resultsofasingle-institutionstudyof1343Chinesepatients”，投入本项目的研究工作量占本人工作量的50%。
7.姓名：
贾卫华
排名：
7
职称：
研究员
行政职务：
无
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
主要负责中国食道鳞癌特异性高频突变基因研究，对本项目的创新点3做出了突出贡献，是代表性论文4-6的通讯作者。
代表作为“GenomicCharacterizationofEsophagealSquamousCellCarcinomaRevealsCriticalGenesUnderlyingTumorigenesisandPoorPrognosis”。
投入本项目的研究工作量占本人工作量的40%。
8.姓名：
鞠怀强
排名：
8
职称：
副研究员
行政职务：
无
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
主要参与消化系统肿瘤转移耐药的分子机制研究，对本项目的创新点7做出了突出贡献，是代表性论文4-4、4-12、4-17、4-20的第一/共同第一作者。
代表作为“Melatoninovercomesgemcitabineresistanceinpancreaticductaladenocarcinomabyabrogatingnuclearfactor-kappaBactivation”。
投入本项目的研究工作量占本人工作量的35%。
9.姓名：
邱妙珍
排名：
9
职称：
副主任医师
行政职务：
无
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
主要负责靶向HER2的曲妥珠单抗在国内的前瞻性观察研究，对本项目的创新点5做出了突出贡献，是代表性论文4-9的第一作者。
代表作为“HER2-positivepatientsreceivingtrastuzumabtreatmenthaveacomparableprognosiswithHER2-negativeadvancedgastriccancerpatients:
aprospectivecohortobservation”。
投入本项目的研究工作量占本人工作量的30%。
10.姓名：
邵建永
排名：
10
职称：
教授,主任医师
行政职务：
分子诊断科主任
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
主要负责开展了23项消化系统肿瘤检测新技术的应用推广（附件10-11），对本项目的创新点4做出了突出贡献。
投入本项目的研究工作量占本人工作量的30%。
11.姓名：
元云飞
排名：
11
职称：
教授,主任医师
行政职务：
肝胆胰科副主任
工作单位：
中山大学附属肿瘤医院
对本项目的贡献：
主要负
升级会员 