完整版双黄连口服液生产工艺规程.docx
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完整版双黄连口服液生产工艺规程
双黄连口服液
工
艺
规
程
有限公司
双黄连口服液工艺规程
文件名：
双黄连口服液工艺规程
制定人：
日期：
年月日
文件类型：
技术标准
审核人：
日期：
年月日
版次：
第一版
批准人：
日期：
年月日
印数：
共4份
生效日期：
年月日
颁发部门：
GMP办公室
分发至：
生产部、生产车间、质量保证部
变更记载
修订号
修订人
批准日期
生效日期
原因及目的
1目的：
建立双黄连口服液的生产工艺规程，形成双黄连口服液的生产总则，使生产能按规定的工艺程序进行。
2适用范围：
适用于双黄连口服液的生产全过程。
3责任者：
口服溶液剂生产线生产人员负责实施，生产部及质保部负责监督。
4正文：
一、产品概述：
通用名：
双黄连口服液商品名：
///剂型:
口服溶液剂规格:
250ml/瓶包装规格：
250ml/瓶×30瓶/件批准文号：
待批二、处方和依据处方：
每批投料量（75000ml）
原辅料名称
每1000ml用量
每批生产用量
黄芩
375g
28.125㎏
金银花
375g
28.125㎏
连翘
750g
56.25kg
蔗糖
2g
150g
苯甲酸钠
4g
300g
纯化水至
1000ml
7,5000ml
处方依据：
《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
生产工艺流程及环境区域划分示意图提取部分：
图示：
般生产区
100,000级
制剂部分：
反渗透离子交换
配制
贴标
图示：
般生产区
100,000级洁净区
四、生产过程及工艺条件中药前处理过程：
1.依据配料单对药材进行验收，核对其品名、数量、规格、件数、批号、质量、日期等，确认后，开始下列步骤。
2.投料量为处方量的整倍量，但不超过多功能提取罐80％的量。
批次划分以多功能提取罐一次为标准
3．提取、浓缩：
金银花、黄芩、连翘3味，黄芩切片，加水煎煮3次，第一
次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值1.0～2.0，加温1小时，静止12小时，滤过，沉淀加6～8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇备用。
金银花、连翘加水温浸0.5小时后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25（70～80℃测），冷至40℃时缓慢加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，冷藏（4～8℃）72小时，做好原始记录。
C2×V1
V=
C1-C2
V为需加入浓乙醇体积（ml）；V1为浓缩药液的体积（ml）；C1为加入乙醇的浓度（%）；C2为所需达到的含醇量（%）。
制剂生产过程：
4.1领料
生产部根据批生产指令、按最小包装单位开据领料单，车间物料员凭领料单领取原辅料（超额领料时经车间主任签字批准领料），二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量无误后经物净室，外包装擦洗、消毒，装入带有状态标识的周转容器，送至原辅料暂存间，填写相关记录、台帐。
调换原辅料供应商及特殊品种需经小样试验或经验证。
4.2配料配料员根据批投料量计算称料量，准确称量，二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量及原辅料外观质量无异常，装入经清洁、灭菌的带盖周转容器，传递至配制间，准备投料。
4.3配制、过滤
先向配液罐内加1/2量的纯化水，将准确称取的黄芩提取液，投入配液罐，搅拌至溶解，再加入连翘、金银花提取液，搅拌至溶解，再加入蔗糖、苯甲酸钠进行搅拌，最后加纯化
水至全量，搅拌20min。
调整PH值至5.0-7.0。
用过滤器过滤，取样检测，本品为红棕色的澄清液体，微苦。
4.4灌封
4.4.1半成品检验合格后，开始准备灌封。
按规定灌装，调试灌封装量，调整装量、灌封、轧盖，随时检查灌封后药液澄明度、装量及瓶盖的紧密度，免洗塑料瓶使用以先进先出为原则。
从配制到灌装结束不超过6小时。
每隔20分钟检验装量，随时检验封口的密封性和外观。
悬挂物料状态卡，标明品名、数量、批号，转入灯检间。
双方做好物料交接，填写相关记录。
4.4.2工艺条件
4.4.2.1最低装量245ml，装量范围245ml-255ml,平均装量不低于250ml
4.4.2.2生产环境：
灌封间洁净度为10，0000级。
4.5包装
4.5.1包装规格：
250ml/瓶
4.5.2包装要求
按批包装指令领用相应数量标签、箱签、合格证、
纸箱及其它消耗品，所用外包装材料必须检验合格，专人领取计数发放。
打印批号、有效期至，贴标签、装盒、装大箱，包装过程中随时检查中间产品质量、贴标签质量、批号打印准确无误，产品无漏装、标签无漏贴，封箱。
成品检验，检验合格后，入库。
填写相关记录、台帐。
5工艺卫生
5.1车间内为自流平地面，墙壁、顶棚、地面应平整、坚硬无缝隙，其交界处成弧形，以减少灰尘积聚和便于清洁；
5.2车间设外环走廊，操作间设观察窗，外来人员及非生产区操作人员不得擅自进入生产操作间；
5.3生产区必需定期清洁，洁净区应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株；
5.4车间设备、工器具、周转容器、清洁工具定置存放；
5.5原辅料暂存间、标签、包装材料暂存间、车间中转站设专人管理，设置合格品区、不合格品区、待检区挂牌标明自然情况；
5.6工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别相适应，并不得混用；洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质；无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理必要时消毒或灭菌；工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质；工作服应制定清洗周期。
5.7与药品直接接触的设备、容器表面应光洁、平整、易清洗、消毒或灭菌，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品，设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染；与药品直接接触的容器、药液输液管线使用后应及时处理，周转容器应有醒目标识，标明内容物的品名、规格、批号、数量等自然情况。
5.8与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
5.9生产中的废弃物应及时处理，领料途经物料通道应及时清理。
5.10人员卫生
5.10.1药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
5.10.2生产区不得存放非生产物品和个人杂物，进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。
4.11工艺质量监控要点
工艺质量监控要点
制水
纯化水
电导率、酸碱度
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/周
理瓶
原包装免洗瓶
检验报告单、清洁度
定时/班
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
配药
药液
批号划分与编制、主药含量、pH、澄明度、色泽、过滤器材的检查（如起泡点等）
每批
灌封
装量
准确度
1次/20min
药液
澄明度
随时/班
封口
密封度、外观
随时/班
灌封后半成品
药液装量、澄明度
定时/班
灯检
灯检品
抽查澄明度
定时/班
每盘标记、灯检者代号、存放区
随时/班
包装
在包装品
每盘标记、灯检者代号
每盘
贴标
批号、内容、字迹
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容
每箱
4.12设备一览表
序号
设备名称
规格型号
设备生产能力（参数）
台数
1
二级反渗透纯水机组
1.0t
1
2
纯水贮罐
1t
1
3
口服液配液罐
500L
1
4
直线式灌装旋盖机
30-60瓶/分
1
4.13所执行质量监控的操作规程：
序号
文件名称
序号
文件名称
1
原辅料取样操作规程
11
洁净区沉降菌监测规程
2
包装材料取样操作规程
12
洁净区尘埃粒子监测规程
3
中间品取样操作规程
13
洁净厂房压差监测控制规程
4
成品取样操作规程
14
洁净厂房温湿度监测控制规程
5
工艺用水取样操作规程
15
洁净厂房维护保养规程
6
生产过程质量监控操作规程
16
容器设备微生物污染检测规程
7
工艺用水质量监控规程
17
洁净区操作人员微生物检测规程
8
不合格品处理规程
18
装量控制规程
9
成品放行标准操作规程
19
质量标准制订规程
10
物料供应商审计规程
五）工艺卫生和环境卫生
5.1原辅料卫生
5.1.1原辅料进入车间前，必须在脱包间去除外包装或对外包装清洁灭菌后，经传递窗进入车间。
5.2称量、配料必须在称量间，配料间进行，以防在称量配料过程中产生的粉尘等对周围环境和设备的污染。
5.3设备容器具卫生。
5.3.1凡与兽药接触的设备表面，应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀，不与兽药发生化学反应或吸附作用。
5.3.2设备的传动部件和管道要密封良好，要防止润滑油对兽药的污染。
5.3.3严格按照设备清洁规程对生产设备进行清洁，杜绝跑、冒、滴、漏现象。
接触兽药部位应进行消毒。
5.3.4生产所用器具按其清洁规程进行清洁，并进行消毒，按规定存放、领取、使用。
5.4生产介质卫生：
5.4.1空气净化：
整个车间密封，进入洁净车间的空气经三级过滤净化，洁净级别达到相应标准，温度18℃～26℃，相对湿度30%～65%，并按规定对空气
定期进行消毒。
5.4.2工艺用压缩空气经过滤器过滤，并定期检查。
5.4.3纯化水按有关规定定期检测。
5.4.4饮用水按《饮用水检验操作规程》规定定期检测。
5.5工艺卫生
5.5.1中间产品应放在洁净容器内，以防止污染。
5.5.2各生产操作间应洁净，每天上班前用臭氧灭菌30分钟、局部用紫外线消毒30分钟。
5.6各关键工序的卫生：
5.6.1物料程序：
原辅料→中间产品→成品（单向顺流，无往返运动）。
5.6.2配料工序工艺用水为纯化水，清洁设备和容器的最后一遍洗涤用水必须是纯化水。
5.7人员卫生：
5.7.1操作人员必须身体健康，在工作期间，每年体检一次，患有传染病、隐性传染病、精神病及皮肤病患者立即调离工作岗位，不得直接从事兽药生产。
5.7.2人员净化程序：
a、进入一般生产区：
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→进入一般生产区
b、进入10万级洁净区：
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→换洁净工作鞋→脱一般工作服→穿无菌服→在缓冲间洗手、消毒→万级（10万级）洁净区。
5.7.3非本车间生产人员不得进入生产车间。
5.7.4一切操作人员必须经人净程序进入车间，日常养成良好的卫生习惯，
做到勤剪指甲、勤理发、勤换衣服，任何人不准在车间吃食物、吸烟、吐痰
5.7.5人员净化标准
区域
清洁标准
清洁部位
洁净区
无尘埃、无污垢
每周至少
洗澡两次
须更衣、鞋、裤、帽
须戴口罩、手套
一般生产区
常规
常规
5.7.6工作服标准
区域
衣帽裤
鞋
手套
处理方法
十万级洁净区
蓝色洁净服
白色
白色
洗涤、烘干、消毒
一般生产区
工作服
蓝色
无
洗涤、干燥
六）本产品工艺过程中所执行的设备操作规程和岗位操作规程
双黄连口服液工艺过程主要操作规程目录
序号
文件名称
1
领料岗位标准操作规程
2
物料进入洁净区标准操作规程
3
洁净区人员进出标准操作规程
4
口服液理瓶岗位标准操作规程
5
称量配制岗位标准操作规程
6
口服液灌封岗位标准操作规程
7
口服液配制岗位标准操作规程
8
口服液贴签岗位标准操作规程
9
包装岗位标准操作规程
10
******配制罐标准操作规程
11
*********直线式灌装旋盖机标准操作规程
12
电子台秤标准操作及维护保养规程
12
洗衣机标准操作及维护保养规程
以上标准操作规程已经批准生效。
（七）原辅料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及储存注意事项1原料质量标准
引用《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
标准文件名称：
双黄连提取液质量标准
双黄连提取液检验操作规程
包装材料名称
质量标准（编码）
250ml免洗瓶
纸箱
标签（说明书）
（八）半成品检查方法及控制
1、半成品的检查方法：
文件名称
文件编号
双黄连口服液半成品检验操作规程
双黄连口服液成品检验操作规程
按照双黄连口服液半成品、成品质量标准进行控制
pH值：
5.0-7.0
含量：
本品每1ml含黄芩以黄芩苷（C21H18O11）计，不得少于10.2mg。
本品每1ml含金银花以绿原酸（C16H18O9）计，不得少于0.70mg本品每1ml含连翘以连翘苷（C27H34O11）计，不得少于0.40mg。
装量：
245.0ml～255.0ml。
（九）需要进行验证关键工序及其工艺验证的具体要求
内容
类别
项目
控制标准
方法
洁净区空调净化系统
压差
（相邻房间之间）
≥5Pa（0.5㎜水柱）
压差计
压差（与室外大气
之间）
≥12Pa
压差计
温度
18～26℃
温度计
相对湿度（RH）
30%～65%
温度计
悬浮粒子（10000
级）
≥0.5μm粒子：
≤350000个/m3
≥5μm粒子：
≤2000个/m3
按GB/T16292
—1996方法
活微生物数（10000
级）
沉降菌≤1.5个/皿
按GB/T16294
—1996方法
换气次数
≥25次/h
风速计
纯化水系统
按《中华人民共和国兽药典》规定项目与标准进行验证
药液过滤系统
滤器的完整性
孔径0.45μm：
≥
0.24Mpa孔径0.22μm：
≥
0.34Mpa
起泡点试验
微生物指标
≤100FU/100ml
按〈中华人民共和国兽药典〉方法
容器管道清洁验证
残留清洗剂
pH5～7
PH计（与纯化水对照）
微生物指标
微生物≤10FU/100ml
按《中国兽药典》方法
酸碱度
应符合规定
按《中国兽药典》方法
微生物指标
≤10FU/100ml
灌封系统验证
灌封机
药液灌装量
装量差异检查符合要求
灌装速度
药液无溅壁现象
封口完好
无漏气
（十）包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期
1塑料瓶质量应符合国家标准
2包装：
外观大方，箱体工正，字迹清晰，不缺项少字。
包装数量：
准确无误，装箱单（代合格证）填写完全，与实物相符，并有装箱人，复核人签字。
3标签：
标签粘贴工整，高度适中，不歪斜、无挂损。
印刷应符合标签管理办法要求，样本附后，并打印生产日期，批号，有效期限。
4说明书：
内容包括：
批准文号、商标、品名、成分、规格、批号、作用与用途、用法与用量、注意事项、禁忌、贮藏方法、生产单位等。
5产品贮存方法：
密闭，在凉暗干燥处保存。
6有效期：
从生产之日算起，向后顺延两年。
（十一）原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。
1原辅材料消耗定额
品名
损耗率
双黄连提取液
0.5％
辅料
0.3％
免洗瓶
1％
包装箱
0
标签
0.1%
2技术经济指标
2.1成品率：
是指投入主药对成品入库数量与应生产的数量之比，应为98
100%。
包装成品数量
成品率%=×100%
理论产量
2.2单耗：
是指主料每万支消耗量
总投料量
单耗=
实际产量（万支）
2.3收率
实际值
收率%=×100%
理论值
理论值：
为按照所用的原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下，得出的最大数量。
实际值：
为生产中实际产出量、包括本工序正品产出量，废品量，生产中取样（留样）量，丢弃的物料（管道中收集的残余物）。
在生产过程中，如有跑料，散装后跌落在地上的物料，应及时通知质监员，详细记录损失数量及事故过程，其损失数加在实际值之内进行计算。
上工序移交下来的有效物料并经复核的数量，为下工序计算收率的理论值。
收率合格评判标准，灌装工序物料平衡计算的收率不低于97%；其他工序物料平衡计算的收率不低于98%；标签、说明书的物料平衡收率应为100%为合格。
凡物料平衡收率在范围之内就可转交下道工序。
凡物料平衡收率超出合格范围时，要查明原因，并由计算人填写《偏差处理记录》，按《生产过程偏差处理规定》进行处理。
物料平衡计算公式：
工
序
物料平衡
技术经济指标
物料平衡指标
计算方法
控制
范围
收率
计算方法
控制
范围
灌
封
灌装物料平衡值
灌装总量＋损耗量＋剩余药液
×100％接液总量
98
100%
半成
品率
灌装总量×100%
接液总量×100%
97-10
0%
包
装
标签物料平衡值
使用数＋残损数＋销毁数＋剩余数
100%
成品
收率
包装成品数量×100%理论产量
98
100%
领用数
×100%
（十二）技术安全及劳动保护
1按工艺规程和岗位操作法进行操作，不得擅自变动操作内容，如需更改时，应按审批程序，批准后变动。
2同一时间、同一场所不得生产两种以上规格的产品。
3对重点工艺控制点要严格把关，不合格的半成品不得流入下道工序。
4进入生产岗位，必须按规定穿戴好工作衣、帽、鞋、手套、口罩，接触酸
碱、高温蒸汽、液体的岗位，必须穿戴必要的防护用品，防止高温烫伤。
5操作中如发生炸瓶、漏液、机械故障等，必须首先停车，再检排故障，排除故障后重新开车，严禁边开车边排故障。
6压力容器如灭菌柜等，必须在规定的压力、温度下操作控制，更不得擅自脱岗。
7所用的电机、皮带轮、传送带必须安装防护罩。
8注意防火安全，纸箱、标签、易燃品周围严禁烟火，并要明显警示，车间内需配置消防器材，未经许可不得乱动。
9禁止使用含有石棉的过滤器材。
10车间应根据生产和人员安全的需要，各岗位按需配发劳动保护用品。
接触酸碱的岗位及相关岗位（如水处理、洗瓶）配发半筒工矿靴，及耐酸带衬里橡胶手套；接触高温气物的岗位（如灭菌、烘箱出盘），按月发放帆布手套。
11移动或检修电路、电线，必须有电工断电后进行。
各电器设备接地线应牢固可靠。
12以紫外线灭菌的房间，开紫外线灯时，不得留人在紫外线下操作。
13机械操作人员不得穿着宽大衣服或留长发。
（十三）劳动组织与岗位定员
序号
岗位名称
岗位定员
班次
备注
1
称量、配料
2
一班
2
配制
2
一班
3
灌封
3
一班
4
灯检
1
一班
5
外包
2
一班
总计
10
十四、附录（常用理化常数、计算公式及换算表等）
A1名词表示：
密闭：
系指将容器密闭，防止尘埃及异物混入。
密封：
系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物污染。
遮光：
系指用棕色容器或其它不透光容器包装。
熔封或严封：
系指将容器熔封或用适宜材料封严，以防止空气与水分的侵入并防止污染。
A2法定计量单位，国际符号含义
A3乙醇未指明浓度时，
均系指
95%（ml/ml）的乙醇。
A4温度以“℃”表示
水浴温度，除另有规定外，
均指
98—100℃
热水系指70—80℃
室温系指10—30℃
A.5阴凉处系指不超过
20℃，
凉处系指避光并且不超过
20℃，冷处系指2－
10℃。
A.6原子量：
C:
12.01
O:
16.00F:
19.00
Cl:
35.45
N:
14.01S:
32.06
H:
1.01
K:
39.10Na:
22.99
Ca:
40.08
Mg:
24.30
计算公式：
1、半成品率＝半成品入库总重量／理论产品重量×100%=半成品入库总重量／按配方领用的原料重量＋按配方领用的辅料重量
2、成品率＝成品入库包装瓶数／理论包装瓶数×100％
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