活血补髓汤治疗成人早期非创伤性股骨头坏死临床与实验研究大学学位论文.docx
《活血补髓汤治疗成人早期非创伤性股骨头坏死临床与实验研究大学学位论文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《活血补髓汤治疗成人早期非创伤性股骨头坏死临床与实验研究大学学位论文.docx（46页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
活血补髓汤治疗成人早期非创伤性股骨头坏死临床与实验研究大学学位论文
提要
目的：
观察活血补髓汤治疗股骨头缺血性坏死疗效、毒副作用及药物作用机理。
方法：
通过山东中医药大学附属医院骨科收治的成人早期非创伤性股骨头缺血性坏死患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组采用张世华主任医师经验方活血补髓汤，对照组口服健骨生水丸。
比较治疗前后两组在疼痛疗效、综合疗效、实验室检查等方面的差异。
通过肝、肾功能监测活血补髓汤的毒副作用。
实验选用200只体重20±2g昆明种小白鼠，50只体重100±10gWistiar种大白鼠，分别分组观察活血补髓汤的口服安全性、抗炎镇痛、抑制血管通透性、调节钙磷代谢及对试管内鸡胚胎骨生长的影响。
结果：
活血补髓汤不仅能明显缓解病人疼痛，改善病人临床症状，优良率达81.13％，并具有较好的改善血液高凝状态作用，降低血脂水平；实验证明活血补髓汤具有较好的安全性，抗炎镇痛效果，抑制血管通透性，提高钙磷乘积，促进试管内鸡胚胎骨生长的作用。
结论：
通过临床及实验研究，活血补髓汤无明显毒副作用，疗效优于对照组。
其作用机制可能与改善血液流变学、改善微循环、降低骨内压，拮抗脂代谢紊乱，调节钙磷代谢、促进骨质形成有关。
关键词股骨头缺血性坏死；活血补髓汤；临床研究；实验研究
ClinicalandExperimentalStudyonTherapyofAdultEarly
non-traumaticavascu1arnecrosisoffemoralheadWith
HuoXueBuSuiTangDecoction
Speciality:
OrthopaedicicsofTCM
Author:
TengJiawen
Tutor:
Prof:
ZhangShihua
Abstract
Objective:
Toobservethecurativeeffectandside-effectofavascularnecrosisoffemoralhead（ANFH）throughclinicalobservationwithHuoXueBuSuiTangDecoction（HXBST）andtoinvestigatethemechanism.Methods:
ThetreatedgroupweretreatedwithHXBSTorally.ThecontrolledgroupweretreatedwithJianGuShengPillorally.Thedifferenceoncurerate,clinicalsymptoms,laboratoryexaminationsandX-raymarkersbetweenthetwogroupswereobserved.ThechangesonliverandrenalfunctionweremonitoredtodecidewhetherHXBSThasilleffect.Inexpermentstudy,Weobservetheeffectofanti-inflammatory,relifofpain,restrainingpermeationofcapillary,regulatingmetabolismofcalciumandphosphor,acceleratingthegrowthofchickenembryoincuvette.Results:
Inclinicalstudy,thecaseswithANFHweretreatedandobservedsystematiclyforthreemonths.AndtheresultsshowthatHXBSTcaneffectivelyimprovethesymptomsofANFH.Thetotallyeffectiverateamountsto81.13%andsignificantlysuperiortothecontrolgroup（P<0.05）.TheanimalexpermentprovethatHXBSThasfineeffectofanti-inflammatory,relifofpain,restrainingpermeationofcapillary,regulatingmetabolismofcalciumandphosphor,acceleratingthegrowthofchickenembryoincuvette.Conclusion:
ThroughtheClinicalandExpermentalstudy,Theeffectofthetreatedgroupwasbetterthanthatofthecontrollgroup.Themechanismmightberelatedwithitsactionsofmeliorationofhemodynamicsandmircocirculation,amelioratingthedisturbanceofmetabolismoffattiness,regulatingmetabolismofcalciumandphosphor,acceleratingthegrowthofchickenembryoincuvette.
KeywordsAvascularNecrosisofFemoralHead;“HuoXueBuSuiTang”;ClinicalStudy;ExpermentalStudy
引言
股骨头缺血性坏死，属中医骨蚀、骨痹等范畴。
股骨头缺血性坏死是骨科疑难病之一，好发于中青年、其发病病因繁多[1]，病程长，疾病后期常因股骨头塌陷致髋关节功能障碍，引起严重病残，因治疗困难[2]，已越来越引起人们的重视。
早期发现、早期治疗，可以避免病情发展，降低致残率。
现代医学对本病尚无理想药物治疗，多采用牵引、外展支架、手术等方法，虽能取得一定疗效，但也给患者带来一定不便。
目前中医药治疗股骨头坏死早期强调活血化瘀，后期注重补肾壮骨。
基于此，在张世华导师的指导下，结合临床经验及现代医学对股骨头缺血性坏死的发病机理的研究，提出以活血化瘀、补益肝肾为主、消肿止痛为辅的活血补髓汤应用于临床股骨头缺血性坏死的治疗。
并采用实验手段，初步探讨了该方的作用机理，为研究和治疗股骨头缺血性坏死进行了有意义的探索。
临床研究
一、一般资料
（一）病历来源
本研究纳入观察病例全部采集自山东中医药大学附属医院骨科专家门诊病例。
（二）采集时间
2001年6月～2002年10月。
（三）病历选择
1．诊断标准
参考国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[3]：
（1）有明显髋关节外伤史。
（2）有长期服用激素，过量饮酒史等。
（3）髋部疼痛，以内收肌起点为主，疼痛可呈现持续性或间歇性，可向下放射至膝关节。
（4）行走困难，呈跛行，进行性加重。
（5）髋关节功能障碍，以内旋外展受限为主，被动活动髋关节可有周围组织痛性痉挛。
（6）Ｘ线摄片可见股骨头密度改变及中后期的股骨头塌陷。
X线片分期标准：
按照Ficat与Arlet氏分期法[4]：
I期X线片表现正常；II期股骨头轮廓正常，但显示出包括囊性变与硬化在内的骨修复征象；III期表现为软骨下骨的塌陷或股骨头变平；IV期关节间隙变窄，髋臼出现继发性改变，如囊性变、边缘骨赘形成、软骨破坏及半脱位。
2．纳入标准
（1）年龄18～65岁，男女不限。
（2）符合本病诊断标准者。
（3）本期临床试验选择X线表现为I—III期者。
3．排除标准
（1）不符合上述诊断标准。
（2）年龄在18岁以下或65岁以上的患者。
（3）有明显髋关节外伤史。
（4）一过性滑膜炎、股骨头骨骺滑脱症、骨结核、骨肿瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、骨性关节炎、股骨头坏死有病理骨折等症患者。
（5）合并有心血管、脑血管和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者，肝、肾功能检查异常者。
（6）X线表现属Ⅳ期者。
（7）过敏体质或对本药物组成已知成份过敏者。
（8）妊娠或哺乳期妇女。
二、研究方法
（一）病例分组
符合“纳入病例标准”患者，随机分组为：
1．活血补髓汤临床治疗组（简称治疗组）
2．“健骨生”水丸临床对照组（简称对照组）
（二）治疗方法
1．治疗组
（1）治法：
活血化瘀、补益肝肾、消肿止痛。
（2）方药：
活血补髓汤。
（3）方药组成：
丹参黄芪当归水蛭全蝎鹿茸仙灵脾骨碎补牛膝仙茅肉桂白芍白术茯苓甘草
（4）剂型：
汤剂。
（5）煎制方法：
加水500ml，泡2小时，煮沸后，文火煎30分钟，取汁200ml；再加水300ml，文火煎30分钟，取汁200ml，两次相兑。
（6）剂量：
一日一付。
（7）服法：
分早晚两次，饭后1小时口服。
（8）疗程：
连续给药三月为一疗程，停药后一周内复查。
2．对照组
（1）药物名称：
健骨生。
（2）提供单位：
市售。
（3）批文：
北京匡达制药厂生产，批号：
980203。
（4）规格：
4.5ｇ/袋。
（5）剂量：
每日3次，每次1袋。
（6）服法：
开水冲服，饭后1小时口服。
（7）疗程：
同“治疗组”。
3．注意事项
两组治疗期间应严格控制患肢负重并适当皮牵引治疗；根据X线片情况，制定功能锻炼计划，不负重行髋关节功能锻炼和股四头肌锻炼。
病人戒烟、酒，其它饮食习惯不变。
（三）观察指标
1．安全性指标
（1）一般体检项目。
包括脉博、呼吸、心率、血压、体重等。
（2）三大常规。
治疗前后各检查1次。
（3）心、肝、肾功能监测。
治疗前后各检查1次。
2．疗效性指标
（1）治疗前后相关症状、体征观察记录。
（2）血脂及血液流变学。
治疗前后各检查1次。
（3）X光片。
治疗前后各检查1次。
（四）疗效评定标准
采用1995年8月首届全国骨坏死学术交流会ANFH疗效评价标准[5]见下页表1
优：
>90分；良：
75～89分；可：
60～74分：
差：
<60分。
（五）统计学方法
采用SPSS11.0forwindows软件包进行数据统计处理。
临床评价（60分）+X线评价（40分）=
100分
临
床
评
价
临床评价
60分
疼痛
25分
A.无痛
25分
B.轻微
20分
C.轻度
15分
D.中度
10分
E.重度
0分
功能
18分
A.跛行
a.无
7分
b.轻度
5分
c.中度
3分
d.重度
0分
B.行走距离
a.无限制
7分
b.500～1000m
5分
c.100～500m
3分
d.屋内
1分
e.卧床
0分
C.支具
a.不需
4分
b.手杖
2分
c.单拐
1分
d.双拐
0分
关节活动度
17分
A.屈曲
B.外展
C.内旋
D.外旋
>90° 9分
>30°4分
>15° 2分
>15° 2分
>60° 5分
>15° 2分
>5° 1分
>5° 1分
>30° 2分
>5° 1分
<5°0分
<5°0分
<30° 0分
<5° 0分
X
线
评
价
X线评价（Ficat/Arlet分期）
40分
A.术前评价
40分
0－I期
35～40分
II期
30分
III期
20分
IV期
10分
B.术后评价
40分
0－I期，I－II
40分
II期：
A.囊性变或硬化灶部分被新生骨替代
35分
B.无变化；II－III或I－II
30分
III期：
A.囊性变，硬化灶，塌陷或死骨部分被新生骨替代
25分
B.无变化；III－IV或II－III
20分
IV期：
A.关节间隙增宽15分
15分
B.无变化；III－IV
10分
表1首届全国骨坏死学术交流会ANFH疗效评价标准
三、资料分析
（一）病例分组
符合课题“纳入病例标准”者计90例，随机分为活血补髓汤治疗组（简称治疗组）计50例；健骨生对照组（简称对照组）计40例。
观察末，按“排除病例标准”规定，对个别未按规定服药或资料不全病例进行了剔除，实际进入统计学的病例计79例，其中治疗组45例，对照组34例。
（二）一般资料分析
1．年龄分布
两组患者年龄分布比较见表2
表2两组患者年龄分布比较
年龄
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
例数
％
例数
％
18～29
11
24.44
8
23.53
30～39
15
33.33
12
35.29
40～49
12
26.67
9
26.47
50～65
7
15.56
5
14.71
表2所示两组各年龄段分布，经X2检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
2．性别分布
两组患者性别分布比较见表3
表3两组患者性别分布比较
性别
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
例数
％
例数
％
男
36
80.00
27
79.41
女
9
20.00
7
20.59
表3所示两组性别分布，经X2检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
3．职业分布
两组患者职业分布比较见表4
表4两组患者职业分布比较
职业
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
例数
％
例数
％
干部
10
22.22
7
20.59
经理
16
35.56
13
38.24
教师
7
15.55
5
14.71
农民
12
26.67
9
26.47
表4所示两组职业分布，经X2检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
4．两组患髋侧别比较
两组患髋侧别比较见表5
表5两组患者患侧分布比较
侧别
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
侧别
％
侧别
％
右
21
46.67
15
44.12
左
16
35.56
13
38.24
双
8
17.78
6
17.65
表5所示两组患髋侧别分布，经X2检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
5．两组患髋病期分布
两组患髋病期分布见表6
病期
治疗组（n=53）
对照组（n=40）
髋数
％
髋数
％
0～I期
18
33.96
14
35.00
II期
21
39.62
16
40.00
III期
14
26.42
10
25.00
表6两组患髋病期分布比较
表6所示两组病程分布，经X2检验（P>0.05），无显著性差异，具有可比性。
四、研究结果
（一）治疗前后两组疼痛积分变化情况
治疗前后两组疼痛积分（标尺法）变化情况见表7
表7治疗前后两组疼痛积分变化情况（
±S）
组别
例数
治疗前
治疗后
差值
治疗组
45
7.25±1.24
3.21±1.19
4.02±1.28
对照组
34
7.31±1.29
3.43±1.22
3.87±1.32
治疗组疗后疼痛积分较疗前减少，经统计学处理，t=15.77，P<0.01，有显著性差异；对照组疗后疼痛积分较疗前减少，经统计学处理，t=12.74，P<0.01，有显著性差异。
治疗前后两组疼痛积分差值比较，经统计学处理，t=0.51，P>0.05，无显著性差异，提示两组缓解股骨头坏死疼痛疗效相当。
（二）两组疼痛明显缓解时间比较
表8两组疼痛明显缓解时间比较
组别
例数
±S（天）
t
P
治疗组
45
28.94±5.23
6.44
<0.01
对照组
34
36.87±5.56
两组疼痛明显缓解时间，经统计学处理，P<0.01，有显著性差异，提示治疗组起效时间较对照组短。
（三）两组总体疗效治疗前后对比
两组总体疗效治疗前后对比见表9
表9治疗前后总体疗效对比（
±S）
组别
髋数（髋）
优（%）
良（%）
可（%）
差（%）
优良率（%）
治疗组
53
16（30.19）
27（50.94）
7（13.21）
3（5.66）
81.13
对照组
40
9（22.50）
14（35.00）
13（32.50）
4（10.00）
57.50
合计
93
25（26.88）
41（44.09）
20（21.51）
7（7.52）
70.97
两组前后总体疗效经统计学处理，P<0.05，有显著性差异，提示治疗组总体疗效优于对照组。
（四）两组患者治疗后血液流变学指标变化的比较
两组患者治疗前后血液流变学指标变化的比较见表10
表10两组患者治疗前后血液流变学指标变化的比较（
±S）
组别
时间
全血粘度高切
全血粘度低切
血浆粘度
红细胞压积
治疗组（n=45）
治疗前
6.41±0.93
10.62±1.12
2.14±0.35
52.80±2.75
治疗后
4.12±1.18**ΔΔ
8.71±0.94**Δ
1.72±0.43**ΔΔ
43.30±2.12**
对照组（n=34）
治疗前
6.49±1.05
10.88±1.21
2.12±0.28
52.35±2.26
治疗后
5.12±0.68**
9.29±1.13**
1.96±0.31*
45.93±1.74**
与本组治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；治疗组与对照组比较ΔP<0.05，ΔΔP<0.01
治疗前后两组血液流变学各项指标均改善，经统计学处理，具有显著性差异，提示活血补髓汤治疗组调节血液高粘状态优于对照组。
（五）两组患者治疗前后血脂指标变化的比较
表11两组患者治疗前后血脂指标变化的比较mmol/L（
±S）
项目
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
低密度脂蛋白
5.06±1.02
4.15±0.65**Δ
5.12±1.05
4.56±0.78*
胆固醇
6.58±1.36
5.93±0.45**Δ
6.45±1.25
6.22±0.58*
甘油三酯
2.27±0.57
1.86±0.22**ΔΔ
2.31±0.55
2.05±0.31*
与本组治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；治疗组与对照组比较ΔP<0.05，ΔΔP<0.01
两组治疗前后血脂各项指标均改善，经统计学处理，具有显著性差异，提示活血补髓汤治疗组调节血脂代谢优于对照组。
（六）安全性指标
1．血常规两组治疗前后血常规的变化比较见表12。
表12两组治疗前后血常规的变化（
±S）
项目
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
红细胞（1012/L）
4.74±0.54
4.71±0.49
4.54±0.52
4.56±0.46
白细胞（109/L）
6.29±1.36
6.47±1.36
6.23±1.09
6.37±1.27
血红蛋白（g/L）
135.16±16.49
136.58±12.79
142.00±14.66
141.76±15.71
治疗组与对照组治疗前后血常规各项检查均在正常范围内，经统计学方法检验，两组治疗前后无显著性差异。
2．治疗前后肝功能变化
表13两组治疗前后肝功能的比较（
±S）
项目
治疗组（n=45）
对照组（n=34）
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
ALT（U/L）
20.88±7.32
21.56±7.02
20.68±7.19
21.44±7.10
AST（U/L）
22.35±6.31
23.16±6.23
22.91±6.66
22.29±6.13
治疗组与对照组治疗前后各项检查均在正常范围内，经统计学方法检验，两组治疗前后无显著性差异。
3．治疗前后肾功能变化
表14两组治疗前后肾功能变化（
±S）
项目
治疗组（n=45）
治疗组（n=34）
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
BUN（mmol/L）
4.95±1.04
5.03±0.98
4.86±106
5.07±0.94
Cr（mmol/L）
74.85±16.49
75.36±17.23
73.97±16.74
76.88±17.92
治疗组与对照组治疗前后肾功能各项检查均在正常范围内，经统计学方法检验，两组治疗前后无显著性差异。
五、不良反应
给药过程中，病人无主诉不适情况，治疗前后血、尿、便三大常规及肝、肾功能检查均未见异常改变及毒副反应。
实验研究
临床研究提示，活血补髓汤对股骨头缺血性坏死有确切疗效，可以完善现代医学治疗手段，明显增强治疗效果，因而值得临床推广应用。
为进一步探讨该方对治疗股骨头坏死的药效作用，进行动物实验观察其镇痛、抗炎、改善微循环及调节钙磷代谢的作用。
实验一活血补髓汤对小白鼠镇痛作用的影响（扭体法）
一、实验材料
（一）实验动物
实验选用昆明种小白鼠50只，雌雄各半，体重20±2g，由山东中医药大学动物房提供。
（二）实验药品
活血补髓汤浓煎剂，低、中、高三个剂量组（三个剂量组分别含生药1g/ml、2g/ml、4g/ml）。
阿司匹林（济南永宁制药股份有限公司批号：
0208231），0.9％生理盐水、醋酸。
（三）实验器械
烧杯、鼠笼、小鼠灌胃器。
（四）实验室
山东中医药大学生物化学实验室
二、实验方法
（一）分组方法
取50只小白鼠随机分为5组，每组10只小白鼠，即对照组，阿司匹林组及活血补髓汤三个剂量组。
（二）观察方法
对照组用生理盐水0.2ml/10g灌胃；阿司匹林组用阿司匹林0.4g/Kg灌胃；活血补髓汤组三个剂量组分别用活血补髓汤0.24ml/10g灌胃。
各组均每日灌胃1次，灌胃用药7d。
于末次用药60min后，均腹腔注射0.6%的醋酸0.2ml/只，观察注射醋酸后各
升级会员 