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糖皮质激素所致骨质疏松的研究进展
糖皮质激素所致骨质疏松的研究进展
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【关键词】骨质疏松糖皮质激素类骨折
糖皮质激素(glucocorticoid,GC)被广泛应用于治疗多种自身免疫性疾病,但骨质疏松是应用GC的主要并发症之一,可增加骨折发生率.研究结果表明,骨质丢失的程度与服用糖皮质激素的量和时间相关,尤其是在应用GC的初始几个月骨质丢失较为明显,发生骨折的危险性可增加2,3倍[1].英国一项调查研究推测,针对GC所致骨质减少进行预防性治疗的患者不到14%[2].另一项研究结果表明,191名长期服用GC的患者中20%发生了与骨质疏松相关的骨折,仅有2例患者接受过骨密度检查,39%患者经常服用钙片,9%患者服用二磷酸盐,81名绝经妇女中22%接受雌激素替代治疗[3].现就近年来有关糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoidinducedosteoporosis,GIOP)的研究现状作一综述.
1GIOP的发病机制
1.1GC抑制成骨作用,促进细胞凋亡GC可抑制成骨细胞形成,促进成骨细胞及骨细胞凋亡.Weinstein等[4]发现给7个月龄小鼠服用强的松27d后,椎骨密度降低,组织学上可见松质骨和骨小梁面积减少,成骨细胞集落形成单位减少,椎骨中成骨细胞的凋亡数目增长3倍,干骺端的皮质骨中28%的骨细胞发生调亡.在给予地塞米松的小鼠颅骨中可见成骨细胞凋亡,同时发现具有抑制GC促成骨细胞凋亡作用的Bcl2基因表达水平减弱[5],故认为Bcl2基因表达减弱可能与成骨细胞和骨细胞凋亡增加有关.此外,地塞米松可抑制3H胸腺嘧啶核苷和3H脯氨酸的合成,抑制Ⅰ型胶原转录,导致胶原蛋白合成减少[6].
1.2GC抑制护骨素生成,促进骨吸收GIOP患者骨活体检查可见骨吸收的增加,一般认为GC可降低肠管内可溶性钙结合蛋白的含量,降低肠黏膜对钙的转运功能,减少钙的吸收.另外,GC可直接作用于肾小管上皮细胞,使其减少对钙的重吸收,进一步降低血钙水平,引起继发性甲状旁腺功能亢进,导致骨吸收增加.但在多数研究中发现,应用GC治疗者血清甲状旁腺素水平未见明显升高,不能很好地解释GIOP患者骨吸收增加的现象.护骨素(osteoprotegerin,OPG)是肿瘤坏死因子受体家族系中的一员,它在体内的浓度下降可能与骨吸收有关.OPG具有诱导成纤维细胞增生,抑制破骨细胞生成及骨吸收的作用,它的配体(OPGL)是细胞因子,在人骨髓基质细胞和成骨细胞中表达,是破骨细胞生成的最后效应器,可结合和活化位于破骨细胞上的受体,刺激破骨细胞生成,OPG与OPGL结合时可抑制后者与破骨细胞受体结合,减少破骨细胞的生成[7].体外实验也证实,在培养的成骨细胞系细胞中地塞米松抑制基础OPGmRNA稳态水平,进而抑制OPG基因转录;同时地塞米松可升高OPGLmRNA水平,使OPGL/OPG比率增高20~40倍,促进破骨细胞分化,使骨吸收增加[8].在临床研究中亦发现,应用GC治疗的肾病患者的OPG水平较治疗前明显下降[9].
1.3性激素分泌减少GC通过抑制脑垂体分泌促肾上腺皮质激素,导致性激素水平下降,其中雌激素水平的减少促进破骨细胞的形成和活性,增加骨吸收,推测此现象可能与雌激素对白细胞介素6的抑制作用下降有关.但在体外实验中发现,雌激素与GC合用并未增加IL6的释放[10].据最近报道,雌二醇可升高OPGmRNA和其蛋白的表达,雌激素缺乏可能使OPG/OPGL比率失调,导致骨质疏松的发生[11].
1.4影响维生素D代谢GC通过减少维生素D受体数量,引发维生素D作用抵抗,增加肠黏膜对1,25(OH)2D3的降解,使成骨细胞分泌骨钙素减少,进而影响钙、磷的吸收及骨的形成.但亦有报道,给予小鼠地塞米松2mg/kg,连续5d后肾脏中的1α羟化酶活性及其mRNA表达,血液中1,25(OH)2D3水平等均无明显改变,肾脏中维生素D受体mRNA表达也未见减少[12],认为维生素D代谢可能并不影响GIOP的发生及发展.
2GIOP的诊断
GIOP的诊断首先应有使用GC史及临床表现,主要为乏力、腰痛、背痛及骨折等,有些患者可无症状,诊断主要依据客观检查结果进行.
2.1骨活体检查骨穿刺取骨组织可对骨质疏松作出诊断,但因它不能客观地反映全身骨的情况,且有创伤性,故一般不予采用.
2.2骨矿化密度测定骨矿化密度是反映骨质疏松程度的主要指标,并可预测骨折发生的危险性.双能X线吸收法骨密度仪是目前广泛应用于临床检测骨矿化密度的仪器,它的椎骨检测精确度误差为1.0%,股骨近端为1.2%~3.0%.也可应用X线、定量CT、核磁共振检查及单能X线吸收法骨密度仪等方法进行骨密度检测,但因存在精确度及效价较低等问题,限制了广泛推广.近年来亦有报道认为,定量超声法检测骨矿化密度较敏感,可用于GIOP患者的骨密度检测[13].1994年WHO根据对高加索地区绝经后妇女进行的研究颁布了骨质疏松的诊断标准,即骨矿化密度在青年成人平均值的1个标准偏差(SD)以内者为正常,若在平均值的-1.0SD和-2.5SD之间者为骨量减少,若低于-2.5SD者为骨质疏松,若低于-2.5SD且伴有1个部位以上的骨折者为严重骨质疏松.1999年中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组提出中国人的骨质疏松诊断标准(建议稿),以骨矿化密度T值低于-2.0SD为诊断骨质疏松的界限.英国学者近来主张,与双能X线吸收仪相比,利用电脑软件分析牙齿X线照片,更有助于筛查需要接受进一步骨骼检查的患者,为早期诊断骨质疏松症提供了新的方法.
2.3生物化学指标的检测血、尿中矿物质及有机物的代谢产物可间接地反映骨代谢情况,而骨钙素由成骨细胞分泌,是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白.有研究结果表明,骨钙素为反映GC抑制骨形成的敏感指标,但不能预测骨质疏松的发生.与骨吸收有关的指标有脱氧吡啶酚(DPD)及Ⅰ型胶原交联N末端肽(NTX)等,其中DPD被认为是可较好地反映骨吸收的代谢指标,但有研究认为服用GC对DPD排泄无影响[4,14].目前在GIOP研究中,尚未见反映骨吸收的敏感指标的报道.
3GIOP的预防和治疗
3.1GIOP的危险因素老年人、绝经妇女、白色人种、低体重、摄入钙较少、缺乏营养、过量吸烟及饮酒、饮用咖啡过多、过早停经、缺乏体力活动、缺乏阳光照射者等容易出现低骨矿化密度,为发生骨质疏松的危险因素.此外,骨质疏松的发生与遗传有一定的相关性,发现与之相关的一些候选基因,如维生素D受体基因、降钙素基因、雌激素受体基因、类胰岛素生长因子1基因、甲状旁腺素基因及Ⅰ型胶原基因等.日本学者对应用GC治疗的48名患者进行研究发现,具有Bb基因型维生素D受体的患者在治疗后骨密度下降明显,但李裕明等的研究结果不支持这一结果[15].美国风湿病学会建议,开始应用GC(强的松剂量高于5mg/d,治疗时间长于3个月)的患者应戒烟酒,加强锻炼,保持体重,增加钙的摄入,给予钙及维生素D制剂,以预防骨质丢失[16].研究结果表明,地夫可特(Deflazacort)对网状骨质的损伤较同类药物弱,可替代强的松,减少骨质丢失[17]
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3.2GIOP的预防和治疗目前,有关预防和治疗骨质疏松的药物较多,如维生素D和钙剂、二磷酸盐类药物、性激素、降钙素、甲状旁腺素、维生素K及他汀类等.1)维生素D和钙剂,1999年Shreyasee等对有关维生素D治疗GIOP的随机对照试验(1966—1997年)进行了荟萃分析,结果见维生素D及钙剂合用与不治疗或单用钙剂者比较,可减少患者骨矿化密度的下降程度,并有减少骨折发生的作用[18].认为维生素D与钙剂合用可作为最低限度的预防药物,应在所有长期使用GC治疗的患者中应用.另有试验对活性维生素D(1α(OH)D3/钙剂)和非活性维生素D(普通维生素D/钙剂)进行比较,结果见前者疗效优于后者.在应用活性维生素D时,应注意监测血钙情况[19].2)二磷酸盐类药物可作用于破骨细胞,减少骨吸收.在1,2年的随机、双盲、对照实验中发现,利塞磷酸盐可预防和逆转由GC所致腰椎骨质的丢失,对治疗骨质疏松是有效而安全的.美国风湿病学会建议测定椎骨或髋骨的骨矿化密度,T值低于正常时应给予二磷酸盐类药物.阿仑磷酸及利塞磷酸盐已被美国FDA认证为可用于治疗GC所致的骨质丢失[16].对于不能耐受二磷酸类药物或较年青的患者,可予以1,25(OH)2D3治疗[17].3)性激素在骨代谢中有着重要作用.绝经前后有骨质疏松的妇女,血清睾酮值低于300mg/L的男性(前列腺癌患者禁忌)以及已接受长期GC治疗伴有性激素不足者,应接受性激素替代治疗[16].新近应用于临床的选择性雌激素受体调控剂雷洛昔芬可不促进子宫内膜和乳腺组织增生,已证明对预防和治疗绝经后骨质疏松有效.4)降钙素可抑制破骨细胞活性及数量,抑制骨吸收,同时可调节骨细胞活性,促进骨生成.某些患者对二磷酸类药物禁忌或不能耐受时,可将降钙素作为二线药物应用.但对9项有关降钙素治疗GIOP的研究文献进行荟萃分析发现,降钙素治疗组在应用GC6个月及12个月时,腰椎骨质丢失较安慰组明显减轻,但在24个月时两组间差异无统计学意义;在预防骨折发生的危险性上两组间无显著性差异.降钙素具有恶心及面红等副作用,应用时应予注意[20].5)小剂量应用甲状旁腺素对骨吸收和骨形成均有促进作用.据报道,周期性小剂量给予甲状旁腺素可刺激皮质骨和松质骨的生长,其确切机制尚不清楚,可能与防止成骨细胞和骨细胞凋亡有关.6)应用维生素K可使服用强的松治疗的肾病患者的腰椎骨矿化密度无明显改变或升高,骨钙素水平亦升高,认为此作用可能与增加血清骨钙素的合成与分泌,促进骨形成及骨矿化,亦可抑制骨吸收,从而提高骨量有关[9].7)在高血压和冠状动脉病与骨质疏松关系的研究中发现,用于治疗高血脂的HMGCoA还原酶抑制剂有促进骨形成的作用,其机制可能为通过抑制人类成骨细胞Rho相关激酶,提高骨形态发生蛋白2和骨钙素mRNA的表达,从而降低骨折的风险[21].
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