化学药品注册分类改革工作方案.docx

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化学药品注册分类改革工作方案

附件2

化学药品注册分类改革工作方案

（征求意见稿）

为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题决定》，制定本工作方案。

一、工作原则

按照分类科学、标准严格、质量提高原则,在原有化学药品注册分类基础上，结合国务院改革意见中有关药品分类调整原则，对原有化学药品注册分类进行调整和完善。

首先，根据药品安全风险程度，将药品分为新药和仿制药两大类；其次，根据药品原创性和新颖性不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；第三，在仿制药中，根据被仿制药上市情况不同，进一步细分为对境外上市、境内未上市药品仿制，对境内上市药品仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。

二、化学药品新注册分类及说明

新药是指未在中国境内外上市销售药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。

调整后，化学药品新注册分类共分为1-5类（表1），具体如下：

（一）根据物质基础原创性和新颖性不同，将新药分为创新药（注册分类1）和改良型新药（注册分类2）两类。

其中，创新药是指含有新结构明确具有生理或药理作用分子或离子，且具有临床价值原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得已知活性成份光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型改变等。

改良型新药是在已知活性成份基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势药品。

结构优化是指对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型改变等。

（二）被仿制参比制剂来源不同，其上市情况存在差异，研制者和监管部门对其上市基础认识也随之不同，为便于申报，将仿制药分为3-5类。

其中，注册分类3是指仿境外上市、境内未上市药品；注册分类4是指仿制境内上市药品；注册分类5是指境外上市药品申请在境内上市。

仿制药基本要求是与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认药品。

原研药品指境外或境内首先批准上市，且具有完整和充分安全性、有效性数据作为上市依据药品。

国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致药品。

表1化学药品新注册分类、说明及包含情形

注册分类

分类说明

包含情形

1

境内外均未上市创新药

含有新结构明确具有生理或药理作用分子或离子，且具有临床价值原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得已知活性成份光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型改变等。

2

境内外均未上市改良型新药

2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型原料药及其制剂。

2.2含有已知活性成份新剂型（包括新给药系统）和/或给药途径制剂。

2.3含有已知活性成份新复方制剂。

2.4含有已知活性成份新适应症制剂。

2.5含有已知活性成份新用法用量和新规格制剂。

3

仿制境外上市、境内未上市药品

具有与参比制剂相同活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量制剂及其原料。

4

仿制境内上市药品

具有与参比制剂相同活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量制剂及其原料。

5

境外上市药品申请在境内上市

境外上市原料或制剂申请在境内上市。

三、与注册分类相关新注册管理要求

（一）新注册分类1、2药品，按照《药品注册管理办法》新药程序申报；新注册分类3、4药品，按照《药品注册管理办法》仿制药程序申报；新注册分类5药品，按照《药品注册管理办法》进口药品程序申报。

申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》开展化学药品药物研发工作，根据化学药品新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料要求》（附件）提交申报资料。

新注册分类2药品，同时符合多个情形要求，在申请表中一并予以列明。

（二）国家食品药品监督管理总局组织相关部门按照《化学药品新注册分类受理审查要点》、《化学药品新注册分类现场核查检查要点》、《药物研发与药品审评技术要求》等开展受理、核查检查、技术审评等工作。

其中，

新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上，同时关注临床价值要求，其中改良型新药要求比改良前具有明显临床优势。

仿制药强调与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认药品。

（三）化学药品新药监测期期限调整如下：

注册分类

监测期期限

1．创新药

5年

2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型原料药及其制剂。

3年

2.2含有已知活性成份新剂型（包括新给药系统）和/或给药途径制剂。

4年

2.3含有已知活性成份新复方制剂。

4年

2.4含有已知活性成份新适应症制剂。

3年

2.5含有已知活性成份新用法用量和新规格制剂。

3年

（四）本方案发布实施前已受理化学药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批；对于申请按照新注册分类及技术要求开展审评审批化学药品注册申请，设立绿色通道，按新标准补交费用后，不再补交技术资料，加快审评审批，符合要求，批准上市，不符合要求，不再要求补充资料，直接不予批准。

（五）新注册分类注册申请所核发药品批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）效力与原注册分类注册申请核发药品批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）效力等同。

附件：

化学药品新注册分类申报资料要求

附件

化学药品新注册分类申报资料要求

第一部分境内外均未上市创新药申报资料要求

一、申报资料项目

（一）概要

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目与依据。

4.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

5.包装、标签设计样稿。

（二）研究信息汇总表

1、药学研究信息汇总表

2、非临床研究信息汇总表

3、临床研究信息汇总表

（三）药学研究资料

3.2.S　原料药

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

3.2.S.1.2结构

3.2.S.1.3理化性质

3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1　生产商

3.2.S.2.2　生产工艺和过程控制

3.2.S.2.3　物料控制

3.2.S.2.4　关键步骤和中间体控制

3.2.S.2.5　工艺验证和评价

3.2.S.2.6　生产工艺开发

3.2.S.3特性鉴定

3.2.S.3.1　结构和理化性质

3.2.S.3.2　杂质

3.2.S.4原料药质量控制

3.2.S.4.1　质量标准

3.2.S.4.2　分析方法

3.2.S.4.3　分析方法验证

3.2.S.4.4　批检验报告

3.2.S.4.5　质量标准制定依据

3.2.S.5　对照品

3.2.S.6　包装材料和容器

3.2.S.7　稳定性

3.2.S.7.1　稳定性总结

3.2.S.7.2　上市后稳定性承诺和稳定性方案

3.2.S.7.3　稳定性数据

3.2.P.1　剂型及产品组成

3.2.P.2　产品开发

3.2.P.2.1　处方组成

3.2.P.2.1.1　原料药

3.2.P.2.1.2　辅料

3.2.P.2.2制剂

3.2.P.2.2.1　处方开发过程

3.2.P.2.2.2　制剂相关特性

3.2.P.2.3　生产工艺开发

3.2.P.2.4　包装材料/容器

3.2.P.2.5　相容性

3.2.P.3　生产

3.2.P.3.1　生产商

3.2.P.3.2　批处方

3.2.P.3.3　生产工艺和工艺控制

3.2.P.3.4　关键步骤和中间体控制

3.2.P.3.5　工艺验证和评价

3.2.P.4　原辅料控制

3.2.P.5　制剂质量控制

3.2.P.5.1　质量标准

3.2.P.5.2　分析方法

3.2.P.5.3　分析方法验证

3.2.P.5.4　批检验报告

3.2.P.5.5　杂质分析

3.2.P.5.6　质量标准制定依据

3.2.P.6　对照品

3.2.P.7　稳定性

3.2.P.7.1　稳定性总结

3.2.P.7.2　上市后稳定性研究方案及承诺

3.2.P.7.3　稳定性数据

（四）非临床研究资料

1.药理学试验资料及文献资料。

1.1药效学试验资料及文献资料。

1.2安全药理学试验及文献资料。

1.3药物相互作用试验及文献资料。

2.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

3.非临床安全性试验资料及文献资料。

3.1单次给药毒性试验资料及文献资料。

3.2重复给药毒性试验资料及文献资料。

3.3遗传毒性试验资料及文献资料。

3.4致癌性试验资料及文献资料。

3.5生殖毒性试验资料及文献资料。

3.6局部耐受性试验资料及文献资料。

3.7其他安全性试验资料及文献资料。

3.7.1过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性等特殊安全性试验资料及文献资料。

3.7.2依赖性试验资料及文献资料。

3.7.3杂质、辅料、包材等安全性试验及文献资料。

（五）临床试验资料

1.临床试验计划及研究方案。

　2.临床研究者手册。

　3.知情同意书样稿、伦理委员会批准件；“科学委员会审查件报告”。

4.临床试验综述。

5.临床试验报告。

二、申报资料项目说明

（一）药学研究

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载名称）。

3.2.S.1.2结构

提供原料药结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

3.2.S.1.3理化性质

提供原料药物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1生产商

生产商名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制

（1）工艺流程图：

按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂分子式、分子量、化学结构式。

（2）工艺描述：

按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体质控指标。

（3）生产设备：

提供主要和特殊设备型号及技术参数。

（4）说明大生产拟定批量范围。

3.2.S.2.3物料控制

按照工艺流程图中工序，以表格形式列明生产中用到所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用步骤。

示例如下：

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

提供以上物料质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要方法学验证资料。

对于关键起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制

列出所有关键步骤（包括终产品精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

列出已分离中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要方法学验证资料。

3.2.S.2.5工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。

3.2.S.2.6生产工艺开发

提供工艺路线选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。

提供详细研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定合理性以及工艺参数控制范围合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等变化）及相关支持性验证研究资料。

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

试制地点

试制目/样品用途注1

批量

收率

工艺注2

样品质量

含量

杂质

性状等

注1：

说明生产该批次目和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；

注2：

说明表中所列批次生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。

3.2.S.3.特性鉴定

3.2.S.3.1结构和理化性质

（1）结构确证

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体研究数据和图谱并进行解析。

具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》。

（2）理化性质

提供详细理化性质信息，包括：

性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

3.2.S.3.2杂质

以列表方式列明产品中可能含有杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质来源（合成原料带入，生产过程中产生副产物或者是降解产生），并提供控制限度。

示例如下：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制限度，应提供依据。

对于已知杂质需提供结构确证资料。

3.2.S.4原料药质量控制

3.2.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准方法、限度不同，应分别进行说明。

检查项目

方法（列明方法编号）

放行标准限度

货架期标准限度

外观

溶液颜色与澄清度

溶液pH

鉴别

有关物质

残留溶剂

水分

重金属

硫酸盐

炽灼残渣

粒度分布

晶型

其他

含量

3.2.S.4.2分析方法

提供质量标准中各项目具体检测方法。

3.2.S4.3分析方法验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。

示例如下：

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

线性和范围

定量限

准确度

精密度

溶液稳定性

耐用性

3.2.S.4.4批检验报告

提供不少于三批连续生产样品检验报告。

3.2.S.4.5质量标准制定依据

说明各项目设定考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定依据。

如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。

3.2.S.5对照品

药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。

药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细含量和纯度标定过程。

3.2.S.6包装材料和容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

项目

包装容器

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，复合膜袋包装组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

提供包材检验报告（可来自包材生产商或供应商）。

（2）阐述包材选择依据。

（3）描述针对所选用包材进行支持性研究。

3.2.S.7稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行稳定性研究样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。

可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续稳定性研究方案。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

以表格形式提供稳定性研究具体结果，并将稳定性研究中相关图谱作为附件。

色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

3.2.P.1剂型及产品组成

（1）说明具体剂型，并以表格方式列出单位剂量产品处方组成，列明各成分在处方中作用，执行标准。

如有过量加入情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除溶剂

（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂处方。

（3）说明产品所使用包装材料及容器。

3.2.P.2产品开发

提供相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定合理性，具体为：

3.2.P.2.1处方组成

3.2.P.2.1.1原料药

参照《化学药物制剂研究技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关原料药关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。

3.2.P.2.1.2辅料

说明辅料种类和用量选择依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径，并结合辅料在处方中作用分析辅料哪些性质会影响制剂特性。

3.2.P.2.2制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

参照《化学药物制剂研究技术指导原则》，提供处方研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品质量特性对比研究结果（需说明对照药品来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成主要变更、原因以及支持变化验证研究。

如生产中存在过量投料问题，应说明并分析过量投料必要性和合理性。

3.2.P.2.2.2制剂相关特性

对与制剂性能相关理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行质量特性对比研究结果，例如有关物质等。

如为口服固体制剂，需提供详细自研产品与对照药品在不同溶出条件下溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。

3.2.P.2.3生产工艺开发

简述生产工艺选择和优化过程，重点描述工艺研究主要变更（包括批量、设备、工艺参数等变化）及相关支持性验证研究。

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

3.2.P.2.4包装材料/容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：

改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：

聚乙烯，第三层：

聚乙烯，第四层：

乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：

多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；

铝塑泡罩包装，组成为：

3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；

复合膜袋包装，组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2：

表中配件一栏应包括所有使用直接接触药品包材配件。

如：

塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

提供包材检验报告（可来自包材生产商或供应商）。

（2）阐述包材选择依据。

（3）描述针对所选用包材进行支持性研究。

在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要相容性研究，特别是含有有机溶剂液体制剂或半固体制剂。

一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中成分（尤其是包材添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材吸附/渗出而导致药品浓度改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。

3.2.P.2.5相容性

提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置相容性。

3.2.P.3生产

3.2.P.3.1生产商

生产商名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所地址、电话、传真等。

3.2.P.3.2批处方

以表格方式列出生产规模产品批处方组成，列明各成份执行标准。

如有过量加入情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

执行标准

工艺中使用到并最终去除溶剂

3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测环节。

（2）工艺描述：

以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

在描述各单元操作时，应结合不同剂型特点关注各关键步骤与参数。

如大输液品种原辅料预处理、直接接触药品内包装材料等清洗、灭菌、去热原等；原辅料投料量（投料比），配液方式、温度和时间，各环节溶液pH值范围；活性炭处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤滤材种类和孔径、过滤方式、滤液温度与流速；中间体质控检测项目及限度，药液允许放置时间；灌装