立普妥-产品知识.ppt

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立普妥产品知识立普妥产品知识学习要点学习要点n立普妥的药效学机制立普妥的药效学机制n主要药代动力学特点主要药代动力学特点n总体安全性总体安全性n肝脏和骨骼肌安全性肝脏和骨骼肌安全性n禁忌使用的临床情况禁忌使用的临床情况n主要的药物相互作用主要的药物相互作用n说明书区分不同他汀说明书区分不同他汀适应证适应证n高胆固醇血症高胆固醇血症：

原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者。

在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时）。

n冠心病冠心病：

冠心病或冠心病等危症（如：

糖尿病,症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，适用于：

降低非致死性心肌梗死的风险降低致死性和非致死性卒中的风险降低血管重建术的风险降低因充血性心力衰竭而住院的风险降低心绞痛的风险达峰时间达峰时间他汀他汀达峰时间（达峰时间（h）消除半衰期（消除半衰期（T1/21/2，小时），小时），小时），小时）阿托伐他汀阿托伐他汀1214（2030）辛伐他汀44洛伐他汀23氟伐他汀0.510.52.3普伐他汀11.51.32.8瑞舒伐他汀3519（1320）减少肝脏胆固醇的合成减少肝脏胆固醇的合成立普妥：

立普妥：

HMG-CoA（3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A）还）还原酶抑制剂原酶抑制剂LDL的代谢和清除增加的代谢和清除增加VLDL转化成转化成LDL的量减少的量减少LDL受体上调受体上调VLDL的产生减少的产生减少TC,LDL-C和和TG减少减少立普妥立普妥（阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙）作用机制作用机制立普妥的主要药代动力学特性立普妥的主要药代动力学特性（总结总结1）nTmax血药浓度达峰时间血药浓度达峰时间:

1-2小时小时nT1/2平均血浆清除半衰期：

平均血浆清除半衰期：

14小时小时n活性代谢产物活性代谢产物:

邻羟和对羟邻羟和对羟n对对HMG-CoA还原酶抑制活性半衰期为还原酶抑制活性半衰期为20-30小时小时立普妥强效降脂作用的作用机理是什么？

立普妥强效降脂作用的作用机理是什么？

n立立普普妥妥的的平平均均血血浆浆清清除除半半衰衰期期为为14小小时时，明明显显优优于于其其他他他他汀汀类类药药物物（2-3小小时时）。

同同时时，立立普普妥妥的的邻邻羟羟和和对对羟羟代代谢谢产产物物都都具具有有降降脂脂活活性性，作作用用时时间间更更可可长长达达20-30小小时时，即即对对HMG-CoA还还原原酶酶的的抑抑制制作作用用不不仅仅加加强强而而且且明显延长，确保了立普妥强而持久的调脂效果。

明显延长，确保了立普妥强而持久的调脂效果。

人体肝内人体肝内P450酶的平均组成酶的平均组成CYP450包括许多同工酶包括许多同工酶他汀类药物代谢途径他汀类药物代谢途径洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀体内体内体内体内30%30%以上的药物以上的药物以上的药物以上的药物氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C9CYP4502C19CYP4502C19活性或非活性活性或非活性代谢产物通过代谢产物通过胆汁胆汁或尿液排出或尿液排出硫酸化为无活性产物硫酸化为无活性产物从肾排出从肾排出PP蛋白水平相互作用蛋白水平相互作用与他汀代谢有关与他汀代谢有关CYP450系统诱导剂和抑制剂系统诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP3A4CYP2C9CYP2C9他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯妥英苯巴比妥苯巴比妥巴比妥巴比妥类利福平利福平地塞米松地塞米松环磷磷酰胺胺卡卡马西平西平曲格列曲格列酮金金丝桃桃酮康康唑，伊曲康，伊曲康唑氟康氟康唑，红霉素霉素克拉霉素，阿克拉霉素，阿齐霉素霉素三三环抗抑郁抗抑郁药奈法奈法唑酮，万拉法辛，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，舍曲林，环孢霉素霉素A他克莫司，他克莫司，硫氮卓硫氮卓酮维拉帕米，维拉帕米，胺碘酮胺碘酮咪达唑仑，咪达唑仑，西柚汁西柚汁，他莫西芬，他莫西芬蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀利福平利福平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英曲格列曲格列酮酮康康唑氟康氟康唑磺胺苯吡磺胺苯吡唑立普妥与氯比格雷合用安全吗？

立普妥与氯比格雷合用安全吗？

n安全，因为：

安全，因为：

11从理论上看，两者可以安全地同时服用：

从理论上看，两者可以安全地同时服用：

虽然立普妥和氯吡格雷都是经CYP450代谢。

但是，它们本身并不是CYP450的抑制剂或诱导剂，不会影响CYP450的活性。

肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢2种或2种以上常规剂量的药物而且氯吡格雷不仅可以经CYP4503A4代谢，也可经CYP4501A、CYP4502B等代谢。

22从循证医学角度已经有从循证医学角度已经有MITRAPLUSMITRAPLUS、INTERACTIONINTERACTION等比较大规模的研究证实两种药物合并等比较大规模的研究证实两种药物合并使用的安全性。

使用的安全性。

33竞争对手常常引用的竞争对手常常引用的LauLau等人的研究等人的研究:

回顾性、非随机、小样本，入选不严，用间接方法回顾性、非随机、小样本，入选不严，用间接方法评估血小板功能，其临床意义有限评估血小板功能，其临床意义有限立普妥的主要药代动力学特性立普妥的主要药代动力学特性（总结总结2）n由肝脏的细胞色素酶由肝脏的细胞色素酶P4503A4代谢，原药及代谢产代谢，原药及代谢产物主要从胆汁中排泄物主要从胆汁中排泄，2%经尿排泄经尿排泄n肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响n肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度立普妥的总体安全性特点是什么立普妥的总体安全性特点是什么?

n最常见的不良反应为最常见的不良反应为:

鼻咽炎鼻咽炎8.3%、关节痛、关节痛6.9%、腹泻、腹泻6.8%、四肢痛、四肢痛6.0%、泌尿道感染泌尿道感染5.7%、消化不良、消化不良4.7%、恶心、恶心4.0%、骨骼肌、骨骼肌痛痛3.8%、肌肉痉挛、肌肉痉挛3.6%、肌痛、肌痛3.5%、失眠、失眠3.0%、咽喉、咽喉痛痛2.3%。

（任何剂量发生率（任何剂量发生率2%2%且高于安慰剂组的临床不良反应且高于安慰剂组的临床不良反应）常见（常见（1/100，1/10）；）；少见（少见（1/1000，1/100）；）；罕见（罕见（1/10000，1/1000）；）；非常罕见（非常罕见（1/10000）关于肝脏安全性，关于肝脏安全性，立普妥有哪些特点？

立普妥有哪些特点？

n肝酶升高通常是肝酶升高通常是轻微、一过性的，多发生在服药后的轻微、一过性的，多发生在服药后的1212周周以内，以内，一般不需要中断治疗一般不需要中断治疗n均与均与剂量相关剂量相关并且都是并且都是可逆性可逆性的，减量或停药后约的，减量或停药后约11个月个月左右即可恢复至治疗前水平或正常左右即可恢复至治疗前水平或正常n具有临床意义的血清转氨酶（具有临床意义的血清转氨酶（ASTAST和和/或或ALTALT）持续升高）持续升高（2（2次或次或22次以上超过正常值上限次以上超过正常值上限33倍倍）的发生率为的发生率为0.70.7关于肝脏安全性，关于肝脏安全性，服用立普妥有哪些注意事项？

服用立普妥有哪些注意事项？

n开始治疗前开始治疗前建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。

在使用立建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。

在使用立普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。

如没有发现其他可能的病因，不要重新开症或黄疸，立即停止治疗。

如没有发现其他可能的病因，不要重新开始立普妥治疗。

始立普妥治疗。

n如果转氨酶如果转氨酶持续升高持续升高超过正常值超过正常值33倍以上，建议减低剂量或停用本品倍以上，建议减低剂量或停用本品.对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床医生依据病人对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床医生依据病人的具体情况而决定的具体情况而决定n慎用慎用于于过量饮酒和过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史的患者或曾有肝脏疾病史的患者n禁忌禁忌:

活动性肝病患者，可包括不明原因的活动性肝病患者，可包括不明原因的ASTAST和和/或或ALTALT持续升高者；持续升高者；立普妥的骨骼肌安全性特点是什么立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?

n2.52.5的病人出现血清磷酸肌酸激酶的病人出现血清磷酸肌酸激酶（CPK）（CPK）升高大于正常升高大于正常上限上限33倍倍n有有0.40.4的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限1010倍倍n立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。

肾损害病红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。

肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。

需密切监测药物对骨骼肌的影响。

n任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素（如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、（如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作）严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作）易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。

断立普妥治疗。

对于骨骼肌安全性对于骨骼肌安全性,服用立普妥有哪些注意事项？

服用立普妥有哪些注意事项？

n慎用于慎用于易感横纹肌溶解症易感横纹肌溶解症的患者的患者,应在治疗前测定应在治疗前测定CPKCPK：

肾肾损害病史损害病史甲状腺功能低下甲状腺功能低下个人或家族遗传性肌病史个人或家族遗传性肌病史既往他汀或贝特类药物肌损伤史既往他汀或贝特类药物肌损伤史既往肝病史和既往肝病史和/或大量饮酒或大量饮酒对于对于7070岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断该项检查的必要性易感因素，来判断该项检查的必要性n若基线若基线CPKCPK水平明显升高水平明显升高（超过正常上限（超过正常上限55倍），倍），不应不应开始治疗开始治疗治疗期间治疗期间,如何监测骨骼肌安全性如何监测骨骼肌安全性?

n肌病定义：

肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶肌病定义：

肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶CPK超过超过正常值上限正常值上限10倍以上（倍以上（说明书说明书）n如果如果肌肉症状严重肌肉症状严重，引起日常不适，即使，引起日常不适，即使CPK水平水平5倍正常上限，也倍正常上限，也应考虑终止治疗应考虑终止治疗n若症状缓解，若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托伐水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始n如临床上发生如临床上发生CPK水平超过正常水平超过正常上限上限10倍或确诊倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症疑诊横纹肌溶解症时，必须停用阿托伐他汀时，必须停用阿托伐他汀n剧烈运动或发热会使剧烈运动或发热会使CPK增加，不应测定增加，不应测定CPK立普妥的禁忌症立普妥的禁忌症n活动性肝脏疾病，可包括原因不明活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持的肝脏转氨酶持续升高续升高n已知对本品任何成份已知对本品