GLP-1类似物药物_精品文档.docx

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胰高血糖素样肽药物简介

胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide），包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1,GLP-1）和包括胰高血糖素样肽-2（glucagon-likepeptide-2,GLP-2）主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。

二者均来源于胰高血糖素原（proglucagon），后者是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如下所示。

因为GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营养因子，据有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症。

人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），GLP-2为GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1和GLP-2结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。

如今已经有3个GLP-1类药物上市和1个GLP-2类药物上市。

1GLP-1类似物

1.1艾塞那肽（Exenatide）　

Exendin-4是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1大约有53%的同源性。

由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-Ⅳ降解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。

它具有与GLP-1相似的生理功能。

人们通过对Exendin-4进行改造以获得活性与有效作用时间长的Exendin-4类似物。

Exendin-4的化学合成品命名为Exenatide（商品名Byetta），由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。

随后于2007年获欧洲多国批准上市，2009年8月，中国获批上市。

研究显示，Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋（HbA1c）水平和餐后血糖，并能减轻体质量。

该药平均半衰期只有2.4小时，每天需注射2次，有些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反应。

2008年Lily公司和Amylin公司开始了Exenatide一周一次缓释微球（polylactide-co-glycolidemicrosphere）的研发，并于2012年1月获FDA批准上市，商品名为Bydureon。

Exenatide是第一个上市的GLP-1类似物，因为其良好的降糖效果和相对Merk的Sitagliptin低廉的治疗成本，取得了不错的销售业绩。

根据当初协议，Amylin负责美国市场开发，Lily负责美国以外国际市场开发，Lily提供注射笔，享有国际市场的全部收益和美国市场的一半收益。

2011年，双方签订协议，Amylin以12亿美元的价格买断Exenatide的所有市场，交易于2013年前完成，Lily继续为Amylin提供注射笔，2012年，Amylin被BristolMyersSquibb（BMS）全资收购，Exenatide近十年的销售额如上图所示（数据来源于Lily、Amylin和BMS公司年报）。

1.2利拉鲁肽（Liraglutide）

Liraglutide（商品名Victoza）NoveNordisk1996年开始研发，2009年最早于丹麦上市的人GLP-1（7-37）的修饰物。

从结果上看Liraglutide为GLP-1（7-37）链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。

GLP-1经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期。

Liraglutide的生物半衰期达11～15h，每天只需给药一次皮下注射，大大提高了患者的顺应性。

在为期6个月的临床研究表明，Liraglutide能降低HbA1c1.1%～1.5%，同时体质量也有所减轻。

Liraglutide与Exenatide一样不会出现低血糖症状，但是同样会产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反应，对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险。

在动物实验中，Liraglutide也会增加患良性或恶性甲状腺C细胞瘤的风险。

这种现象虽然尚未在人体实验中发现，但Liraglutide不应该给予有髓性甲状腺癌或多发性内分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用。

Liraglutide的治疗效果相对Exenatide具有一定优势，而且价格更为便宜，Liraglutide在中国的售价仅为Exenatide的60%左右。

Liraglutide绝对是GLP-1类似物的重磅产品，该产品自2010年美国上市以来，销售额飞速飙升，2013年已经超过20亿美元。

但是从数据分析，Liraglutide的收益约2/3是由北美市场贡献的，这一点和Exenatide的市场特点非常类似。

Liraglutide在中国的销售额增长也很快，2013年达到1.2亿丹麦克朗，约为1.35亿人民币（数据来源于NoveNordisk年报）。

Liraglutide的化合物专利2017年8月才到期，所以该药销售额还有很大增长空间，另外Liraglutide3mg用于治疗肥胖症和Liraglutide与Insulindegludec（德谷胰岛素）的复方产品Ideglira（NN9068）已完成三期临床，进入注册阶段，这两个产品都会成为很大卖点，其一，Liraglutide3mg首次将GLP-1类似物用于治疗肥胖症，其二NN9068中的Insulindegludec是一超长效胰岛素，降糖效果比Insulinglargine还要好，而且48小时一次。

1.3利司那肽（Lixisenatide） 

Lixisenatide（商品名：

lyxumia）是由法国SanofiAventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准，美国正在注册。

从结构上看，Lixisenatide是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6个Lys。

经过了结构修饰，Lixisenatide的半衰期相对Exenatide有所延长，可每日一次皮下注射。

与Exenatide相比，两者不良反应发生率相当，总不良反应发生率分别为70%和72%，严重不良反应发生率分别为2.8%和2.2%，低血糖发生率分别为2.5%和7.9%。

由于Llixisenatide在与Exenatide疗效相似的基础上，一定程度提高了安全性，Lixisenatide在2013年取得不错收益，在美国尚未批准的条件下销售额达到为900万欧元。

另外Lixisenatide与Insulinglargine的复方产品LixiLan正处于临床3期，其上市后也会成为一大卖点。

毕竟Insulinglargine是当前销量最好的胰岛素产品，年销售额已经超过70亿美元。

1.4阿必鲁肽（Albiglutide）

Albiglutide（商品名：

Eperzan）由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，GlaxoSmithKline已于2013年1月14日向FDA提交BLA申请，并于2013年3月7日向欧洲提交申请。

在2013年8月，Albiglutide被FDA推迟审查，但是2014年GlaxoSmithKline收到欧洲同意Albiglutide上市的好消息。

从结构上看，Albiglutide是将GLP-1（7-36）链上8位上的Ala替换成了Gly，再两条经将修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上，这样大大延长了半衰期，根据1期临床结果，Albiglutide在日本人体内的平均半衰期达5.3天。

另外临床数据显示，Albiglutide比Sitagliptin和Exenatide降糖更有效，但不及Liraglutide,并且能导致心血管风险，综合来讲，这个药物前景不乐观，当前市场Liraglutide占据主导地位，即使FDA批准，该药也只能最早2015年在美国上市，而疗效更好的Dulaglutide也将随之冲击市场。

1.5杜拉鲁肽（Dulaglutide）

Dulaglutide由Lily公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床3期阶段。

从结构上看，Dulaglutide是将GLP-1（7-37）链上8位上的Ala替换成了Gly，22位的Gly替换成了Glu，36位上的Arg替换成了Gly，再通过“-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser--Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-”偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段）的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。

在2014年2月，临床结果表明，Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide，是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物。

然而Dulaglutide一周一次的给药频率，能大幅提高患者的顺应性。

1.6索玛鲁肽（Semeglutide）

Semeglutide由NoveNordisk公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床三期阶段。

从结构上看，Semeglutide是GLP-1（7-37）链上8位的Ala替换成Aib，34为的Lys替换成Arg，26为的Lys接上十八烷酸脂肪链。

与Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但是Semeglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。

PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。

2012年10月，第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据来看，Semeglutide剂量依赖性降低HbA1c，和减轻体重，比Liraglutide更有效，而且Semeglutide具有更好的耐受性。

经12周的治疗，0.8mg和1.6mgSemeglutide组HbA1c分别下降1.45和1.69，而对照的1.2mg和1.8mgLiraglutide组分别下降1.18和1.34。

口服的Semeglutide项目已经进入2期临床，包括NN9924，NN9925，NN9928等，NoveNordisk公司多管齐下，以确保该公司在这一类药物上的霸主地位。

1.7Taspoglutide 

Taspoglutide由Roch公司开发，目前处于临床三期。

从结构上看Taspoglutide是将GLP（7-36）链上8位的Ala替换成Aib，35位的Gly替换成Aib。

不幸的是Taspoglutide在临床试验中出现了超敏反应，Roch公司终止了Taspoglutide的临床试验。

1.8ITCA650

ITCA650是由IntarciaTherapeutics公司研发，如今正处于三期临床阶段。

ITCA650是Exenatide的植入制剂，将药物置于ITCA泵装置中药物缓慢释放，一年一次，皮下植入，相比每日或每周一次给药能减少患者不少痛苦和并发症，包括局部血管坏死，炎症和感染等。

1.9LAEx4

LAEx4由香港联康生物科技集团开发的通过生物工程手段获得的重组长效Exendin-4（LAEx4）半衰期约为Exendin-4的20倍，理论上只需每周注射1次。

早在2009年该药物就已宣布进入三期临床，预计2013年结束三期临床，但是很少有该药物的消息和报告