中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的对比分析和解读.docx

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中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的对比分析和解读

中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的对比分析和解读

【摘要】多腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADPribosepolymerase，PARP）抑制剂的问世使卵巢癌的传统治疗模式发生重大变革。

随着PARP抑制剂获批用于卵巢癌的适应证逐渐增多，国内外多个肿瘤学会相继颁布了卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南/共识，指导PARP抑制剂在卵巢癌中的规范化应用。

本文将结合中美PARP抑制剂的可及性、相关基因检测的现状，就中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的推荐进行对比分析和解读，以期为我国PARP抑制剂的规范化、合理化应用提供参考。

【关键词】卵巢癌；多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；维持治疗；治疗

多腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADPribosepolymerase，PARP）抑制剂可导致DNA单链断裂的损伤修复障碍，如同时存在乳腺癌易感基因（breastcancersusceptibilitygene，BRCA）1/2所在的同源重组缺陷（homologousrecombinationdeficiency，HRD），则可导致肿瘤细胞死亡，这是PARP抑制剂“协同致死”抗肿瘤的作用机制。

近年来，PARP抑制剂在晚期卵巢癌的治疗中发挥了越来越重要的作用。

从最初被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于复发卵巢癌的治疗，到铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，再到近年获批用于初治晚期卵巢癌的维持治疗，PARP抑制剂已被广泛用于晚期卵巢癌的各个治疗阶段，显著延长患者的无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）时间。

鉴于PARP抑制剂临床应用日趋广泛，而目前尚缺乏详细的PARP抑制剂治疗指南，中美妇科肿瘤学界不约而同地推出了针对卵巢癌PARP抑制剂的应用指南，希望通过对一系列较高级别循证医学研究的回顾和解读，为临床医生、卵巢癌患者、基因检测机构及其他相关人士，在卵巢癌治疗过程中合理选择和使用PARP抑制剂提供更好的参考依据。

目前我国已发布的PARP抑制剂相关文件包括2019年10月发表的《晚期上皮性卵巢癌一线维持治疗专家共识》[1]、2020年4月由中华医学会妇科肿瘤学分会（ChineseSocietyofGynecologicOncology，CSGO）组织编写的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》[2]和2020年9月出版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）卵巢癌诊疗指南2020》[3]中PARP抑制剂应用推荐。

除了美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）卵巢癌诊治指南在2020年初更新版中对PARP抑制剂的推荐做出重大调整外[4]，2020年8月美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）发布了《ASCO指南：

PARP抑制剂在卵巢癌中的应用》[5]，同时，美国妇科肿瘤学会（SocietyofGynecologicOncology，SGO）也在其官方杂志GynecologicOncology发布了《SGO实践声明：

卵巢癌一线PARP抑制剂维持治疗》[6]。

上述文件在短期内的更新和发布反映出学术界对PARP抑制剂在卵巢癌中应用的重视。

本文结合中美PARP抑制剂的可及性和相关基因检测的现状，就中美卵巢癌PARP抑制剂应用推荐方面的异同进行对比分析和解读。

1、各指南、共识的循证医学依据

上述文件的制定均是基于设计良好的临床研究结果，由多名专家讨论分析，在达成共识的基础上给予推荐。

临床研究的期别越高、设计合理和实施得当，结果可信度越高，推荐的级别越高。

推荐PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的研究主要有SOLO1研究[7]、PRIMA研究[8]、VELIA研究[9]和PAOLA-1研究[10]；用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的研究主要有19号研究[11]、SOLO2研究[12]、NOVA研究[13]和ARIEL3[14]研究；直接用于治疗复发卵巢癌的研究主要包括42号研究[15]、10号研究[16]、ARIEL2研究[17]、QUADRA研究[18]。

我国各指南、共识主要借鉴上述研究结果。

目前我国卵巢癌患者参与的临床研究包括SOLO1研究[7]和SOLO2研究[12]，我国患者的亚组分析结果基本与国外患者的结果一致。

此外，2019年和2020年欧洲肿瘤内科学会年会报道了两项我国人群的PARP抑制剂研究——氟唑帕利用于治疗BRCA1/2突变的复发卵巢癌的临床研究以及尼拉帕利作为铂敏感复发卵巢癌维持治疗的Ⅲ期随机对照研究的数据均表明，PARP抑制剂无论是作为复发卵巢癌的治疗选择还是维持治疗，其疗效与全球数据基本一致，安全性相近。

目前，我国临床可及的PARP抑制剂为奥拉帕利和尼拉帕利，因此，本文未就其他PARP抑制剂的推荐情况进行分析。

2、一线维持治疗

对于初治卵巢癌的维持治疗，各指南均建议需要综合考虑分期、病理类型、BRCA1/2突变等生物标志物状态、患者的一般情况、化疗期间是否联合贝伐珠单抗等决定。

各指南的共同意见是PARP抑制剂适用于Ⅲ/Ⅳ期的晚期卵巢癌患者，Ⅰ期患者均不需要，只有NCCN指南认为Ⅱ期患者可以考虑使用，但由于一线维持治疗各项临床研究[7-10]纳入的均为Ⅲ/Ⅳ期患者，故NCCN指南也明确指出，在Ⅱ期患者中应用PARP抑制剂的证据不足。

CSGO借鉴NCCN指南，对Ⅱ期患者降低推荐级别为2B类（基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致）。

在病理类型方面，各指南一致认为PARP抑制剂适用于高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、输卵管癌和原发腹膜癌患者，ASCO指南不推荐其用于其他卵巢上皮癌患者，而其他指南均认为存在BRCA1/2突变的其他病理类型也可考虑使用PARP抑制剂维持治疗。

对于生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤等非上皮性肿瘤患者，各指南均不推荐使用PARP抑制剂治疗。

各指南的另一个共同意见是无论是单药应用PARP抑制剂还是联合贝伐珠单抗作为维持治疗，适用于一线含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的患者。

因此，临床上在考虑开始维持治疗之前需要认真评估手术联合化疗的疗效，如果疗效评价为稳定或进展，则不宜应用后续维持治疗，而应更换化疗方案或参加临床研究。

对于生物标志物状态，目前国内外均可检测BRCA1/2的胚系和体细胞突变，并指导临床用药。

有BRCA1/2致病或疑似致病突变的患者，符合上述条件且化疗期间未联合使用贝伐珠单抗者，各指南一致推荐使用PARP抑制剂单药维持治疗。

而化疗期间联合应用贝伐珠单抗者，推荐后续奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗。

但双药联合的费用较高，给药便利性差，可能影响临床实际应用。

对于此类患者，后续是否可以改为单药PARP抑制剂维持治疗，各指南存在分歧。

无论是奥拉帕利还是尼拉帕利的临床研究，仅有少数患者在化疗期间联合贝伐珠单抗治疗，因此，缺乏化疗结束后停用贝伐珠单抗改为PARP抑制剂的研究结果。

但考虑PARP抑制剂的作用机制及其在多项研究中已经证实的其对BRCA1/2突变患者的良好疗效，除了ASCO指南外，其他指南均认为可以采用PARP抑制剂单药维持治疗。

对于BRCA1/2野生型患者，可参考HRD的检测结果，HRD阳性提示同源重组修复功能障碍，也是潜在的PARP抑制剂获益人群。

对于BRCA1/2野生型、符合上述条件、化疗期间未联合贝伐珠单抗的患者，各指南均推荐可以考虑使用尼拉帕利维持治疗。

研究表明，HRD阳性者尼拉帕利一线维持治疗的获益优于HRD阴性者。

如化疗期间联合了贝伐珠单抗，ASCO指南推荐MyriadmyChoiceCDx检测确定存在基因组不稳定者，可在贝伐珠单抗治疗基础上增加奥拉帕利，而占所有卵巢上皮癌约50%的HRD阴性患者则采用单药贝伐珠单抗维持治疗即可。

对于不能检测HRD状态者，可以采用单药贝伐珠单抗维持治疗。

我国的2部指南还推荐可以考虑尼拉帕利单药维持治疗。

目前美国临床可及的HRD检测方法为MyriadmyChoiceCDx检测，我国HRD检测正在临床研究中，尚无获批的检测方法。

在这种情况下，可以考虑检测同源重组通路中其他基因的突变状态，可能额外增加约5%的从PARP抑制剂维持治疗中获益的患者。

HRR基因突变的检测和判读较BRCA更为复杂，建议到有资质的分子病理中心或检测机构进行检测。

具体给药方法各指南基本一致：

奥拉帕利用量为300mg，2次/d；尼拉帕利采用个体化的给药剂量，体重＜77kg、血小板计数＜150×109/L者为200mg，1次/d；体重≥77kg、血小板计数≥150×109/L者为300mg，1次/d。

持续使用至疾病进展或2年（奥拉帕利）/3年（尼拉帕利）或对药物不耐受。

ASCO指南还强调，在PARP抑制剂一线维持治疗中，如患者不能耐受一种PARP抑制剂，可以考虑改用另外一种PARP抑制剂，但不建议使用PARP抑制剂出现进展后而改用另外一种PARP抑制剂。

3、铂敏感复发卵巢癌的维持治疗

对于铂敏感复发卵巢癌患者，各指南的推荐高度一致，即含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解的铂敏感复发患者，均推荐采用尼拉帕利或奥拉帕利的维持治疗。

用药剂量同一线维持治疗，停药指征为疾病进展或不良反应不可耐受。

需要指出的是，铂敏感复发卵巢癌化疗后PARP抑制剂维持治疗的指征不限于生物标志物的状态，但是疗效与其明确相关，各药物的研究结果一致表明，获益程度：

BRCA1/2突变者＞HRD阳性/无BRCA1/2突变者＞HRD阴性者。

4、复发卵巢癌的后线治疗

目前铂敏感复发卵巢癌患者仍首选含铂化疗方案±贝伐珠单抗，铂耐药复发卵巢癌患者首选非铂类单药化疗±贝伐珠单抗。

随着PARP抑制剂在此领域多项临床研究结果的公布，其在既往接受≥二线化疗后复发卵巢癌患者中开始发挥越来越大的治疗作用。

PARP抑制剂作为复发卵巢癌的治疗用药时，需要考虑生物标志物的状态。

各指南推荐基本一致，主要依据为生物标志物的状态，BRCA1/2突变的铂敏感或铂耐药复发患者均可考虑采用奥拉帕利和尼拉帕利治疗，经MyriadmyChoiceCDx检测为HRD的铂敏感复发卵巢癌可给予尼拉帕利。

此外，各指南均鼓励患者积极参加临床研究。

5、PARP抑制剂与其他药物的联合应用

除了一线维持治疗中部分患者可以联合贝伐珠单抗外，各指南对于PARP抑制剂联合其他药物的推荐均很慎重，主要是因为目前尚缺乏大样本的随机照研究结果。

ASCO指南明确指出，除临床研究外，不建议PARP抑制剂联合化疗、其他靶向药物或免疫治疗药物用于复发卵巢癌患者。

NCCN指南将尼拉帕利联合贝伐珠单抗作为铂敏感复发卵巢癌治疗选择之一，CSCO指南中二者联合可用于BRCA1/2野生型的铂敏感复发患者。

对于铂耐药复发患者，CSGO将尼拉帕利联合帕博利珠单抗作为3类推荐。

6、中美卵巢癌PARP抑制剂获批情况

目前美国FDA和中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准的奥拉帕利和尼拉帕利适应证见表1。

7、PARP抑制剂的安全性管理等问题

除了关注疗效外，安全性管理是临床用药的重要环节，各指南均给出了不同的建议。

总体而言，PARP抑制剂具有较好的安全性，大多数为轻度或中度不良反应，常见不良反应包括血液学不良反应（如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）和非血液学不良反应（如恶心、疲劳等），且大部分不良反应可通过暂停治疗、剂量调整、对症治疗等方法控制。

预防严重血液学不良反应的最佳方法是定期密切监测，特别是用药后1～2个月，及时发现、及时处理。

具体的停药指征可参考药物说明书。

ASCO指南还指出，不建议在服药期间给予集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF），如出现4度中性粒细胞减少等需停药时，可给予短效CSF后48～72h再考虑恢复PARP抑制剂治疗。

其他处理贫血、血小板减少的方法包括输血等。

经对症处理后，如发生持续性血细胞减少，应评估是否发生PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征/急性髓细胞性白血病。

特别是持续的多系血细胞减少，推荐尽早请血液科会诊。

对于非血液学不良反应，如恶心、疲劳等，强调预防和管理均很重要。

虽然此类不良反应大多为1～2级，但患者可能长期服药，应尽量减少对其生活质量的影响。

恶心可对症给予胃肠动力药或5-羟色胺受体拮抗剂，同时应注意药物间的相互作用，如服用奥拉帕利时应避免使用阿瑞匹坦等CYP3A4抑制剂或诱导剂。

尼拉帕利经羧酸酯酶代谢，药物相互作用较少。

随着PARP抑制剂临床应用时间的延长及其初治、维持治疗适应证的获批，PARP抑制剂之后是否可再次使用此类药物的问题也日渐凸显，迄今为止，各指南均未对其进行推荐，ASCO指南明确指出，不建议在卵巢癌的治疗中重复使用PARP抑制剂。

重复使用的疗效和安全性是目前亟待解决的问题，需要设计良好的临床研究来给予回答。

这方面正在进行的研究有OReO研究和DUETTE研究，期待研究结果的公布以指导临床应用。

8、结语

PARP抑制剂在卵巢癌临床治疗从后线治疗向一线维持治疗推进，建立了卵巢癌治疗的新模式。

在每一例上皮性卵巢癌患者的病程中，应结合患者的肿瘤情况、身体状况、经济状况等综合判断应用PARP抑制剂的最佳时机，为患者带来最大获益，做到物尽其用。

各学会根据各地区的实际情况，相继推出了PARP抑制剂应用指南。

临床医生在实际工作中应结合自身情况，参考各方面意见，在规范化用药的前提下为患者制订个体化的PARP抑制剂治疗策略。