无菌药品灌装过程中的无菌评估方法.docx

无菌药品灌装过程中的无菌评估方法.docx

《无菌药品灌装过程中的无菌评估方法.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌药品灌装过程中的无菌评估方法.docx（8页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

无菌药品灌装过程中的无菌评估方法

无菌药品灌装过程中的无菌评估方法

为更好的保证药品质量，国家施行了新版药品GMP，将“质量源于设计”理念引入药品的生产管理之中。

良好的设计可以很好的保证产品质量，便于生产的操作及现场管理。

为了保障无菌药品的质量，GMP要求无菌药品的灌装应在A级环境下进行，并进行在线悬浮粒子监测及动态微生物监测（沉降菌及浮游菌）。

无菌药品模拟灌装试验的组织一般是按正常分装程序进行无菌灌装，同时在灌装过程中模拟最快灌装速度、最多工作人员数量、最大灌装数量、最长工作时间、常规干扰试验和非常规干扰试验。

该工作流程明显与“确认与验证”的管理原则中“确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认”相违背。

更重要的是，很容易因为考察范围设置的不全面而被判定为模拟试验失效。

为了更好的符合验证管理的原则要求，本文通过分析模拟灌装试验的工艺验证内涵，提出了结合工艺验证的工作流．

程，在HACCP（危害分析和关键控制点）评估的基础上，设置考察的最差条件及模拟试验的人工干预。

此外，提出了一种在线直接取样的灌装机技术，用于评估灌装过程无菌性能污染状况。

1.模拟灌装实验的工艺验证内涵

GMP要求,模拟灌装试验应尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对无菌结果有影响的关键操作,及生产中可能岀现的各种干预和最差条件。

该原则性要求构成了组织培养基模拟灌装试验的常规思路:

尽量的挖掘现有灌装生产文件的“最差条件”,纳入模拟灌装试验方案进行试验考察。

尽管培养基模拟试验遵照这该款要求进行,但在实施过程中往往存在这样那样的缺陷。

“无菌生产工艺的,规范附录一第四十七条明确指出GMP．

验证应当包括培养基模拟灌装试验”,因此,本文提出设计培养基模拟灌装试验的思路:

按照工艺验证来组织模拟灌装试验。

同时,依据GⅧ规范第一百四十条,培养基模拟灌装试验需要运用工艺验证的管理方法,具体的实施步骤可分四步。

2.1无菌灌装及模拟灌装试验的关键质量属性

对于培养基模拟试验来说,其唯一的质量属性就是产品的无菌性。

因此,无菌灌装工艺的关键质量属性主要包括：

（1）所有影响产品生产过程、物料微生物负载及消毒灭菌效果的因素都可能会影响样品的无菌性,需要纳入考察范围。

这些因素至少应包括环境及灌装用器材的微生物负荷、灭菌操作、消毒操作、培养条件与培养时间、工艺的时间间隔等;

（2）可能影响微生物负载情况的灌装生产的操作步骤的操作情况,也需要纳入试验考察范围,以考察其控制水平及对样品无菌性的影响情况;：

（3）GJ规范所要求的无菌灌装过程中可能岀现的眢种干预和最差条件。

这些要素是否需要纳入模拟灌装试验的考察范围,由其是否影响微生物限度或无菌性能来决定。

2.2无菌灌装操作步骤分解及危害评估

无菌灌装过程危害的风险评估是确认与验证工作的基础,它将培养基模拟灌装试验的所有活动紧密联系在一起。

无菌灌装过程危害的风险评估,应立足于灌装生产的实际操作,结合无菌灌装的文件管理要求,参照HACCP法工艺风险评估操作来进行。

无菌灌装工艺的危害评估主要做好两个方面的工作:

无菌性或微生物负（生产操作步骤对关键质量属性

（1）．

载）的影响的评估。

这是模拟灌装试验的关注焦点。

（2）药品生产G管理的一个主要任务是控制药品风险,GMP明求控制的风险包括有污染、交叉污染、混淆和差错。

此外,对环境的景响和人员安全也需要关注。

所以,评估对属性影响的同时,需要评估生产操作步骤的风险情况。

评估完成后,根据HACCP的原则评定关键控制点,纳入模拟灌装试验考察范围的主要操作步骤。

2.3模拟灌装试验的验证方案

根据要求,模拟灌装试验的考察范围包括所有影响无菌结果有影响的关键操作和生产中可能岀现的眢种干预頁及最差条件。

而验证方案需要制定验证考察的测试方案、检测方法与接受标准。

在评估确定模拟灌装试验的关键控制点后,需要结合生产操作的设备情况和文件的规定,拟定最差的参数范围、必要的人工干预、测试的方法、接受标准。

这些要求可在关键控制点评估完成后用表格设定。

在有关标准数据

或控制要求的地方,应清楚标注有关的文件或标准名称及编号,以增加模拟灌装试验评估的科学性和可靠性。

上述的表格评估完成后,根据拟定的内容,设计考察的试验方案和配套的试验记录。

2.4模拟灌装试验方案的形成

与常规工艺验证相比,模拟灌装试验的特殊內容在于在关键工艺控制点及关键工艺参数评估的过程中,要注意对该工艺操作中的最差条件及人工干预的设计及考察。

通过对整个无菌灌装过程的所有生产步骤进行评估和汇总,即可模拟灌装试验的全貌。

培养基模拟灌装试验的方案和生产记,评估HACCP结合．

录的指令应包括：

（1）关键工艺控制点的评估。

在灌装全过程的操作步骤分解的基础上,通过对微生物负苘或者无菌性能的影响的评估来确定工艺操作的关键控制点,凡可能增加微生物负荷、影响无菌性能或者有GMP规范风险的,均为关键控制点。

（2）根据关键控制点的操作要领和管理要求,制定具体的控制措施、工艺参数范围、控制方法。

有文件规定的,直接引用有关文件的内容。

（3）根据关键控制点的操作情况,列出可能影响微生物限度、无菌性能和G风险的人工千预,并制定人工干预的考察计划和试验记录;

（4）根据文件要求,制定关键控制点生产操作的最差条件,制定考察计划和试验记录。

根据这样的设计流程按照验证方案的要求,汇总形成详细的试验计划和试验记录,分别形成模拟灌装试验的方案和批生产记录。

3.在线取样评估灌装过程污染状况的技术

目前,对药品无菌生产工艺的考察与评估依赖于产品的无菌检查和培养基模拟灌装试验。

但是无论是哪种方式,不能有效的再现或者代表产品灌装生产的过程,不能切实有效的评估所灌装产品的无菌性能,产品的无菌风险较大。

找到行之有效的灌装产品无菌性能评估方法这一难题始终困扰着药品生产企业和监管当局。

要实现药品生产的全过程监控,有效的评估产品实际生产过程的无菌性能,行业界急需要一种模拟灌装生产过程的有效的取样功能的灌装机。

为了评估灌装产品的无菌性能,行业内的两个方法:

（1）为了提高灌装生产速度,灌装机的生产厂家研制了两组灌装针头同时灌装的高速灌装机,使产品灌装的速度得实现了预期的取样操,到了有效提高。

通过采用计数器元件．

作,用于取样测定灌装的装量情况。

（2）同样是无菌产品,免洗的无菌胶塞的生产过程中就专门与大包装产品同时生产的小包装药品,用于检验和评估。

避免了使用企业在胶塞的抽检过程中对胶塞产品的破坏,有效的保证了取样的代表性和产品的使用。

基于上述的技术背景和菅理要求,有必要设计一种能够有代表性的用于无菌药品灌装生产的微生物和微粒状况的可取样灌装机,以便于药品无菌灌装的生产组织气产品无菌性能的评估。

最新的专利技术《一种在线取样评估灌装过程污染状况的灌装机（专利号:

201520529921.7）》,结合了目前的两组灌装转针头的装机式,通过电子元件控国的有药液所以不进入压塞环节。

直到灌装到设定的灌装次数或者完成灌装任务后,B组灌装头运行并灌装药液后按正常程序盖塞并输岀。

由两组轨道及灌装,组灌装头也运行,B组灌装头灌装时A于在．

头的运行环境一致,所以设定的灌装任务完成后B组的灌装结果可以有效的代表产品实际灌装过程的无菌情况。

此时,B组灌装头的灌装药品的无菌检验结果可以代表该生产任务的实际情况,而不是单纯的依赖产品生产前（或生产后）的培养基模拟灌装试验来进行无菌保障能力（无菌保障水平）的评估。

在线取样评估灌装过程污染状况的灌装杋技术提供了一种无菌药液的定量灌装设备,可以在产品灌装的同时获得具有（灌装过程产品的微生物、微粒污染情况）代表性的样品,从而有效的评估灌装过程对产品质量的影响情况。

4.结语

分析了无菌灌装过程模拟灌装试验的实施情况，指出了模拟灌装试验的本质是工艺验证，不是单纯的按照目前的法．

规要求，仅仅关注“人工干预和最差条件”是不够的，应按照工艺验证的模式（立足于关键质量属性、关键工艺参数）进行全面的工艺验证设计，并进行必要的持续工艺确认。

提出了通过两组灌装针头的运行设计，对灌装过程进行全程的监控和取样，有效的持续在线评估灌装过程的微生物污染情况。

为企业的产品生产赢得了工艺时间，节省培养基模拟灌装试验的大量成本。

该灌装机贯彻了“质量源于设计”的管理理念，为药品生产企业提供良好的再现监控。