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biochemistrye6翻译第14章信号传导途径
第14章信号传导途径
生物系统的信号传导通路是分子开关的接通和关闭。
如同计算机芯片（左边），处于“接通”状态就能传递信息。
这些通路的共同点一些蛋白质（包括G蛋白，右边），与GTP结合的能够传递信号，与GDP结合就处于沉默状态。
细胞对环境特异化学物质应答程度很高。
在感知环境有这种化学物质是，细胞的应答也许改变细胞的代谢，也许改变细胞的基因表达模式。
在多细胞生物，这些化学信号是协调生物应答的关键（图14.1）。
刺激生理应答的三个分子信号的实例分别是肾上腺素、胰岛素、和表皮生长因子。
当生物个体受到威胁，处于肾脏上面的肾上腺释放肾上腺素。
肾上腺素能促进能源转化，改进心脏功能。
进食后，胰岛的β-细胞释放胰岛素。
胰岛素刺激机体从血液摄取葡萄糖，产生其它生理变化。
应答损伤时，机体释放表皮生长因子刺激特异细胞生长和分裂。
上述的各种情况，细胞都是接受到一种信息，即环境中某种分子的浓度已经超过阈值，启动生物的一系列事件将“环境中这种分子的浓度超过阈值”的信息转化成生理应答，这个过程叫信号传导（signaltransduction）。
图14.1三种信号传导途径。
信号分子与受体结合启动相应的生物过程，使机体产生重要的生理应答。
根据信号传导途径的组分及其分支情况，对信号传导途径进行定义。
这些信号传导途径非常复杂，易于混淆。
然而，很多信号传导途径所采用的策略和分子的种类又不乏有很多共性。
这些共同特性所遵循的原则能揭示信号传导途径的逻辑。
由于信号传导途径影响本书其余章节将要介绍的代谢途径的各个方面，我们在此介绍信号传导途径的这些原理。
信号传导以来分子通路
图14.2信号传导原则。
一个细胞组分首先与环境信号结合。
这个细胞组分常常是细胞表面受体。
然后将信号已经到达的信息转化成其他化学形式，或转导。
转导过程常常有很多步骤构成。
在发生最后应答前，这些步骤常常依次扩增反馈途径调节整个信号途径。
信号传导途径可以看作是一种分子通路（图14.2）。
所有这些分子通路都含有一些关键步骤：
1.第一信使的释放。
一个刺激（如损伤或消化食物）启动信号分子释放。
这些信号分子叫第一信使。
2.第一信使的接收。
大多数信号分子不进入细胞。
细胞表面的蛋白质充当受体，能够与信号分子结合，然后将它们已经与信号分子结合的“信息”传递到细胞内。
受体跨过细胞膜，因此既有胞内组分又有胞外组分。
特异识别信号分子（也称为陪体）的结合位点就在胞外。
这种结合位点与酶的活性位点相似，只是没有在此处发生催化作用。
配体与受体之间的相互作用改变了受体蛋白的三级或四级结构，包括受体蛋白在细胞内组分的空间结构。
3.在细胞内用第二信使传递信息。
被称为第二信使的另外一些小分子用来接着将受体-配体复合物的信息向下传递。
第二信使是胞内分子，其浓度是应答环境信号的。
这些浓度变化构成分子通路的下一环节。
特别重要的第二信使是cAMP和cGMP，Ca2+,肌醇-1,3,5-三磷酸（IP3），和二酰基甘油（DAG;图14.3）。
图14.3常用的第二信使。
第二信使是胞内分子，其浓度在应答环境信号时发生改变，在细胞内传送信息。
采用第二信使产生了几种结果。
首先，在产生第二信使之前信号可能已被放大。
信号分子与受体结合可能只活化了少量受体分子，但是每个活化的受体分子能产生很多第二信使。
因此，低浓度的环境信号分子，即使少到只有一个信号分子，也能产生大量的胞内信号和应答。
其次，第二信使分子能自由扩散到细胞其他区域，因此能够影响整个细胞。
第三，在多个信号途径采用相同的第二信使既造就了一些机会，也产生了一些问题。
从几个信号途径输入信号（常常称为Cross-talk），会改变共同第二信使的浓度。
与单独途径作用相比，Crosstalk可以精细调节细胞活性。
但是，不当的crosstalk导致的第二信使浓度改变可能被细胞误读。
4.直接改变生理应答的效应器活化。
信号途径的基本效应是活化（或抑制）泵、酶、和直接控制代谢途径的基因转录因子，基因活化，以及神经信号传递。
5.信号终止。
在细胞已经完成了对信号的应答之后，必须终止信号途径或者不再对新的信号实施应答。
不能适当终止信号应答的细胞会导致非常严重的后果。
我们将看到，很多肿瘤细胞与它们不能适当地终止信号途径有关，尤其是控制细胞生长的生物过程。
本章我们介绍图14.1提到的三种信号途径的各个组分。
在介绍过程中，我们会看到信号转导蛋白的几类接头（adaptor）结构域。
这些结构域通常能识别特定分子，有助于将信息从一种蛋白质传递到另一种蛋白质。
这三种信号传递途径的组分也出现于其他信号传导途径。
记住，这三个信号传导途径也是很多其他信号传导途径的代表。
14.1异源三聚体G蛋白传递信号、重置自身
β-肾上腺素受体（β-AR）与肾上腺素配体结合，起始肾上腺素信号途径。
β-肾上腺素受体属于细胞表面受体家族的成员。
这个家族是7TM受体家族（seventransmembrane-helixreceptors）。
该家族成员负责传递不同信号启动的信息。
这些信号包括激素、神经递质、气味（odorants）、味觉物质、甚至质子（表14.1）。
已经知道的7TM受体家族成员有几千种。
约有50%的治疗药物靶向这类受体。
该家族蛋白有7个α-螺旋跨过膜脂质双层。
由于是单一多肽链如同蛇形跨膜7次，也有人称这类受体为“蛇形卷曲受体”（serpentinereceptors）（图14.4A）。
最先被确定三维结构的7TM受体是视紫质（图14.4B），在视觉系统其关键作用。
其他很多7TM受体家族成员的结构域视紫质蛋白结构很相似，有些7TM受体家族成员保外结构域较大。
表14.17TM受体介导的生物功能
图14.47TM受体的结构。
（A）跨膜7次的7TM受体蛋白示意图。
（B）视紫质的三维结构。
该蛋白是一个7TM受体家族成员，参与视觉信号传导。
配体与接近于细胞外表面配体结合位点结合。
这个蛋白三维结构的阐明为认识其它7TM受体的结构提供了结构框架。
肾上腺素与β-AR结合启动蛋白质细胞质侧环和羧基端构象变化，但详细的构象变化还不清楚。
胞外配体与受体的结合诱导7TM受体胞内部分的构象变化。
配体与7TM受体的结合导致异源三聚体G蛋白的活化
配体与受体结合后，下一步是什么？
受体的细胞质部分发生构象变化，这种变化活化了G蛋白。
G蛋白能够结合鸟嘌呤核苷酸，这就是这个蛋白名称的来源。
活化的G蛋白能够促进腺苷酸环化酶的活性。
腺苷酸环化酶促进ATP转化成cAMP，从而提升胞内cAMP浓度。
G蛋白和腺苷酸环化酶结合于膜上，而cAMP能够穿过整个细胞。
图14.5提供了这些步骤地总况。
图14.5G蛋白途径对蛋白激酶A的活化。
激素与7TM受体结合，启动信号传导途径。
该途径通过G蛋白和cAMP活化蛋白激酶A。
图14.6异源三聚体G蛋白。
（A）三聚体各个亚基相互关系的缎带图。
α-亚基（灰色和紫色）与GDP结合。
GDP结合口袋接近于α亚基与βγ二聚体相互作用的表面。
（B）异源三聚体G蛋白的结构示意图。
G蛋白没有活化时，结合在G蛋白上的核苷酸是GDP。
这种形式的G蛋白是异源三聚体，含有α,β,和γ亚基。
α亚基，即Gα，能够与核苷酸结合（图14.6）。
α亚基属于P-loopNTPase家族（9.4节）的成员，P-loop参与核苷酸的结合。
α和γ亚基通常与脂肪酸共价结合，从而锚定在膜上。
激素结合的受体能够催化GTP与结合GDP的交换。
激素-受体复合物与异源三聚体G蛋白相互作用，使核苷酸结合位点开放导致结合GDP离开、溶液的GTP结合上去。
同时，α亚基与βγ二聚体分开。
异源三聚体G蛋白解离成Gα和Gβγ亚基能够传递信息（即受体已经与配体结合）。
单个激素-受体复合物就能促进很多G蛋白发生核苷酸交换。
一个激素分子与受体蛋白的结合，导致数百个Gα变成GTP结合型，这就是信号放大。
由于它们用G蛋白传递信号，7TM受体常称为G-蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptors,GPCRs）。
图14.7腺苷酸环化酶活化。
（A）腺苷酸环化酶是膜蛋白，胞内结构域大，有催化活性。
（B）与GTP结合的Gα，能够与腺苷酸环化酶催化结构域结合。
此时Gα不结合βγ二聚体，而是与腺苷酸环化酶结合。
活化G蛋白与其他蛋白质结合传递信号
GTP结合后，G蛋白与βγ亚基相互作用的表面发生变化，G蛋白对βγ二聚体的亲和性大大降低。
但是G蛋白所采用的新结构与其他蛋白质有亲和性。
在β-AR途径，与G蛋白发生结合的新蛋白是腺苷酸环化酶（adenylatecyclase）。
腺苷酸环化酶是含有12个跨膜螺旋的膜蛋白，能够将ATP转化成cAMP。
环化酶两个大的细胞质结构域形成酶的催化区。
Gαs与腺苷酸环化酶相互作用有利于环化酶的催化活性，促进cAMP的产出（图14.7）。
实际上，参与β-AR途径的G蛋白亚基是Gαs（s表示具有促进作用）。
肾上腺素与细胞表面接合的净结果是增加了胞内cAMP合成速率。
腺苷酸环化酶催化合成的cAMP为信号放大提供了第二水平，因为每个腺苷酸环化酶能够将很多ATP分子转化成cAMP。
cAMP活化蛋白激酶A，后者催化很多目标蛋白磷酸化
我们继续跟踪信号传导途径的信息流动。
cAMP浓度的增加能影响不同的细胞过程。
在肌肉组织的肾上腺素途径，cAMP刺激肌肉细胞合成ATP以利于肌肉收缩。
在其他细胞，cAMP促进储存燃料的降解、增加胃粘膜分泌酸，导致黑素颗粒的分散，消除血小板凝聚，诱导氯离子通道的开放。
cAMP如何影响如此之多的细胞过程？
实际上，真核细胞cAMP的大多数效应是由于一种蛋白激酶的活化所致。
这个蛋白质是蛋白激酶A（PKA）。
如同早先介绍的，PKA有两个调节亚基（R）和两个催化亚基（C）。
没有cAMP,R2C2复合物没有催化活性。
cAMP与调节亚基结合，就能释放出具有催化亚基。
催化亚基催化自身磷酸化。
活化的PKA能够将很多目标蛋白特定位点的丝氨酸和酸酸磷酸化。
例如，PKA磷酸化两种酶（这两种酶促经糖原降解，抑制糖原合成）（21.3节）。
PKA磷酸化一些转录因子（这些转录因子称为cAMP应答因子结合蛋白，即CREB,cAMP-responseelementbindingprotein），从而刺激特定基因的表达。
PKA的这种活性显示信号转导途径能够将胞外信息传递到细胞核，改变基因的转录。
图14.8总结了肾上腺素启动的信号转导途径。
图14.8肾上腺素信号传递途径。
肾上腺素与肾上腺素受体结合，启动信号传导途径。
每步反应的特性在箭头左侧的黑色文字标出。
箭头右侧绿色文字标出能进行信号放大的步骤。
GTP水解后，G蛋白自动恢复从前的结构
肾上腺素启动的信号途径如何关闭？
Gα亚基有内在的GTPase活性。
该活性能够将GTP水解，产生GDP和Pi。
但是Gα酶促水解GTP的速度慢，需要几秒钟到几分钟。
因此Gα结合的GTP能够维持一段时间以活化信号通路的下游组分。
GTP水解导致Gα蛋白亚基失去信号传递活性。
本质上，该亚基结合的GTP充当嵌入的钟表，在Gα发挥作用一段时间后自动重置蛋白的结构。
GTP水解，释放Pi。
GDP与Gα亚基结合，后者重新与Gβγ结合形成没有活性的异源三聚体（图14.9）。
图14.9Gα重置。
Gα内在的GTPase活性水解GTP后，Gα重新与βγ二聚体结合形成异源三聚体G蛋白，从而终止对腺苷酸环化酶的活化。
激素结合的活化受体必须重置，以阻止G蛋白的持续活化（图14.10）。
首先，激素解离，恢复到起始的、非活化状态。
这点好像取决于激素配体的浓度。
其次，复合物的受体蛋白C-端尾巴的丝氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化，导致激素-受体复合物失活。
β-肾上腺素受体激酶（也称为G蛋白受体激酶-2，GRK2）能够磷酸化这种激素-受体蛋白复合物的C-端，而没有与激素结合的受体C-段不能被磷酸化。
最后，β-arrestin与已经磷酸化的受体蛋白结合，消除受体蛋白对G-蛋白的活化。
图14.10信号终止。
7TM受体的信号传导可以采用下列方式终止：
（1）信号分子与受体分子发生解离，和
（2）受体蛋白处于细胞质的C-端尾巴发生磷酸化，随后与β-arrestin结合。
一些7TM受体能够活化磷酸肌醇级联反应
现在看另一个常见的第二信使级联反应。
很多激素的受体也是7TM受体。
磷酸肌醇级联反应与cAMP级联反应一样，将细胞外的信息转化成细胞内信号分子。
磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）是细胞膜上的一种磷脂分子。
信号转导途径导致该磷脂分子水解产生第二信使。
血管紧张素-II受体与控制血压的激素结合，启动的信号途径就产生这样的第二信使就是这样的实例。
每类7TM受体所结合的G蛋白不同。
肾上腺素与受体结合将G蛋白活化成Gαs，血管紧张素II与受体结合所活化的G蛋白叫Gαq。
与GTP结合时，Gαq能结合并活化β类磷脂酶C。
后者催化PIP2断裂形成两种第二信使，即肌酸1,4,5-三磷酸（IP3）和二酯酰甘油（DAG；图14.11）。
图14.11磷脂酶C酶促反应。
磷脂酶C断裂膜磷脂成分磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸，产生二酯酰甘油（仍在膜上）和肌醇-1,4,5-三磷酸（水溶分子，在细胞质扩散）。
IP3是可溶性分子，从生物膜离开进入进入细胞质溶液扩散。
这个第二信使作用于Ca2+库内质网膜的转移器（如Ca2+-ATPase），导致Ca2+在胞内迅速释放。
IP3与内质网Ca2+通道的特异结合，通道开放使Ca2+从内质网流入细胞质。
Ca2+本身也是第二信使：
它能结合很多蛋白质，包括普遍存在的信号传递蛋白即钙调蛋白（calmodulin）和酶（如蛋白激酶C）。
采用这些方式，Ca2+浓度的提升能启动很多生理过程，包括平滑肌收缩、糖原分解、和囊泡释放。
DAG仍然停留在细胞膜上，但是它能够活化蛋白激酶C。
蛋白激酶C能够使很多目标蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化。
蛋白激酶C的DAG结合域需要Ca2+才能与DAG结合。
二酰基甘油和IP3联合作用：
IP3增加Ca2+浓度，Ca2+浓度提高有助于蛋白激酶C活化。
图14.12总结了磷酸肌醇级联反应。
由于IP3和DAG已经通过磷酸化或其他生物过程转化成信息，这两种第二信使的作用时间很短。
图14.12磷脂酰肌醇级联反应。
磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）断裂形成二脂酰甘油（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3），导致Ca2+释放（IP3受体的离子通道开放）、活化蛋白激酶C（因蛋白激酶C与膜上游离的DAG结合）。
Ca2+与蛋白激酶C结合有助于蛋白激酶C的活化。
Ca2+是广泛使用的第二信使
除了磷脂酰肌醇级联途径外，Ca2+参与了很多信号传递过程。
这个离子有几种特性是指能够在细胞内广泛充当第二信使。
首先，胞内Ca2+浓度波动较大。
在稳定状态，胞内Ca2+浓度水平低，阻止生物分子的羧基或磷酸基团与Ca2+结合形成沉淀。
将Ca2+外排，维持胞内低浓度Ca2+。
由于有这种外排作用，细胞质的Ca2+浓度维持在100nM左右，比细胞外的Ca2+浓度低几个数量级。
由于稳态时Ca2+浓度低，易于感知信号传递造成的Ca2+浓度上升。
第二个特性是它与蛋白质结合紧密并能诱导结合蛋白发生构象变化（图14.13）。
Ca2+与带负电荷的氧原子（由谷氨酸和天冬氨酸侧链提供）和不带电荷的氧原子（主链羰基及谷氨酰胺和天冬酰胺提供）结合牢。
Ca2+与六至八个氧原子形成配位键，将蛋白质不同区域交联在一起，诱导蛋白质发生构象变化。
探测胞内Ca2+浓度变化（甚至是进行即时检测）方法的建立极大地促进了人们对Ca2+在胞内生物作用的认识。
这个方法有赖于人们设计的染料分子如Fura-2。
Fura-2能结合Ca2+，与Ca2+结合后，Fura-2的荧光性质发生改变。
图14.13Ca2+结合位点。
在常见的一个Ca2+结合位点，Ca2+与蛋白质和一个水分子的六个氧原子形成六个配位键。
将Fura-2不同位置的氧原子（红色）进行适当布置，Fura-2能够与Ca2+结合。
将这种染料分子注入细胞，很小的Ca2+浓度变化造成的荧光变化都能被检测出来（图14.14）。
现在还有检测其它第二信使（如cAMP）的荧光探针。
这些分子成像试剂的应用极大地促进了信号传导过程的研究。
图14.14Ca2+成像。
（A）Ca2+结合染料Fura-2的荧光图谱可以用来监测溶液或细胞内Ca2+浓度。
（B）一系列成像显示Ca2+分散在整个细胞。
用钙离子结合的荧光染料获得这些图谱。
图像设置成红色（Ca2+浓度高）和蓝色（Ca2+浓度低）。
Ca2+常常活化调节蛋白钙调蛋白
钙调蛋白（Calmodulin,CaM）大小是17kd，有四个Ca2+结合位点，几乎所有真核细胞都用CaM作为Ca2+感应器。
当细胞质Ca2+达到500nM以上，CaM与Ca2+结合，被活化。
钙调蛋白是EF-手状蛋白家族的成员。
EF-手是Ca2+结合模体，有一个螺旋，一个环，和另一个螺旋。
起初在蛋白质parvalbumin（小白蛋白）中发现。
由于两个关键的螺旋（分别称为E和F）像右手的食指（forefinger）和拇指（图14.15）。
这两种螺旋及它们之间的环形成Ca2+结合模体。
每个Ca2+与七个氧原子形成配位键结合，其中六个氧原子来自蛋白质，一个氧原子来自水分子。
Ca2+与钙调蛋白的结合诱导EF手的构象发生变化。
构象变化暴露能够与其他蛋白质相互作用的疏水面。
采用两套双EF手，钙调蛋白向下扣住目标蛋白特定区域，通常是暴露在外的α-螺旋（该螺旋特定位置有疏水或带电荷的氨基酸侧链）（图14.16）。
通过构象变化，Ca2+-CaM复合物促进不同的酶、泵、和其它目标蛋白的活性。
特别值得注意的目标蛋白是几种依赖于钙调蛋白的蛋白激酶（CaMKinases）。
这些蛋白激酶能够使很多蛋白质发生磷酸化。
这些酶调节燃料代谢、离子通透性、神经递质的合成和释放。
此处我们又看到信号传导途径的这种情况：
二级信使的浓度增加（此处是Ca2+）；信号为二级信使结合蛋白（此处是CaM）感知;二级信使结合蛋白接着改变控制后续效应的酶（此处是一些依赖于钙调蛋白的蛋白激酶）Calmodulin）。
图14.15EF手。
由螺旋-环-螺旋单位组成。
EF手是Ca2+结合位点。
E螺旋是黄色的，F螺旋式蓝色的。
Ca2+是绿色的球体。
注意：
Ca2+结合于连接两个螺旋的环上，这两个螺旋相互间几乎垂直。
图4.16钙调蛋白与α-螺旋结合。
（A）CAMkinaseI的一个α-螺旋（紫色）是钙调蛋白的结合目标。
（B）与Ca2+结合
（1）后，钙调蛋白的两个半分子象钳子压住目标螺旋
（2）（通过疏水力和离子之间的相互作用。
在CaMkinaseI中，这种相互作用导致酶转化成有活性的形式。
14.2胰岛素信号传导：
磷酸化级联反应是很多信号传递途径的中心
至今我们所考察过的信号传导途径都是活化蛋白激酶，这些蛋白激酶是这些信号传导途径下游的组分。
现在介绍的信号传导途径，也是激素与受体结合起始信号传导，但是蛋白激酶就是受体组成的一部分。
这些蛋白质的活化能驱动其它过程（即修饰这个信号途径的效应剂）的进行。
胰岛素启动的信号传导途径就是这类信号传导途径的一个实例。
胰岛素是进餐后机体释放的一种蛋白激素。
这个信号传导途径有很多分支，相当复杂。
此处集中介绍主要的一支。
这一支信号通路导致葡萄糖运输器移动到细胞表面。
如早先所述，这个运输器使细胞能够摄取进食后血液的高水平葡萄糖。
胰岛素受体是一种二聚体，能紧密包裹结合的胰岛素
胰岛素是一种多肽激素，有两条多肽链，链与链之间用三个二硫键连接（图4.17）。
胰岛素受体的结构与肾上腺素受体（β-AR）结构差异很大（图4.18）。
胰岛素受体有两个相同单位构成的二聚体。
每个单位有一个α-链和一个β-链，两者之间用一个二硫键连接起来。
每个单位的α-亚基完全处于细胞外，而β-亚基处于细胞内。
β-亚基有一个跨膜区。
两个α-亚基移动到一块构成一个胰岛素分子的结合位点。
这一点是令人吃惊的，因为一个胰岛素分子的这两面是不同的，但是它与两个相同的胰岛素受体面发生结合。
在胰岛素存在时，胰岛素的两个二聚体蛋白移动到一块，与胰岛素结合启动该信号途径。
很多多亚基受体（尤其是含有蛋白激酶活性的受体）所采用的策略是，受体各亚基（可能是异源也可能是同源）围绕结合的配体聚集起来，启动信号传递。
每个β-亚基有一个蛋白激酶结构域，这个结构域与蛋白激酶A同源。
但是这个蛋白激酶结构域与蛋白激酶A之间有两个重要的差别。
（1）胰岛素受体蛋白激酶是酪氨酸蛋白激酶，催化ATP的磷酸基团转移到底物蛋白酪氨酸残基的羟基上，而不是象蛋白激酶A那样转移给丝氨酸和苏氨酸。
由于酪氨酸蛋白激酶是受体蛋白的一部分，因此胰岛素受体也称为受体酪氨酸激酶。
（2）如果蛋白激酶结构域没有被共价修饰，胰岛素受体激酶处于没有活性的构型。
由于受体蛋白结构中心有一个没有结构特征的环（称为活化环）使蛋白激酶处于失活状态。
图4.17胰岛素结构。
胰岛素有两条多肽链（分别用蓝色和黄色表示）。
两条链之间用两个链间二硫键连接。
α-链有一个链内二硫键。
图4.18胰岛素受体。
胰岛素受体有两个单位，每个单位有一个α-亚基和一个β-亚基，两者之间用一个二硫键连接。
α-亚基处于细胞外。
两个α-亚基聚集在一块形成一个胰岛素结合位点。
β-亚基则处于细胞内，有一个蛋白激酶结构域。
胰岛素与受体结合交叉磷酸化胰岛素受体，活化蛋白激酶
当两个α-亚基围绕一个胰岛素分子移动到一块，胞内的两个蛋白激酶结构域也被拉到一块。
重要的是，当两个蛋白激酶结构域聚集在一起，其中一个结构域的活化环就深入这个二聚体的另一个蛋白激酶结构域活性中心。
由于两个β-亚基被迫聚在一块，蛋白激酶结构域催化另一亚基的活化环磷酸化（磷酸来自ATP）。
活化环的酪氨酸磷酸化后，构象发生显著变化（图14.19）。
活化环构象变化后，蛋白激酶转变成激活状态。
因此，胰岛素与受体胞外区域的结合能活化膜结合的胞内蛋白激酶活性。
图14.19磷酸化导致胰岛素受体的活化。
胰岛素受体β-亚基的蛋白激酶结构域的结构模型中，活化环用红色表示。
左边是没有磷酸化的结构，没有酶促活性。
当活化环的三个酪氨酸磷酸化，活化环发生摆渡，激酶结构更为紧密、呈催化活性状态。
图4-20
活化的胰岛素受体激酶启动激酶级联反应
一旦胰岛素受体被磷酸化，胰岛素受体激酶就被活化。
由于受体的两个单位相互间结合在一起，受体的其它位点也被磷酸化。
这些磷酸化位点充当其它底物的停靠位点（dockingsites）。
这些蛋白底物分子成为胰岛素受体底物（insulin-receptorsubstrates,IRS）。
从IRS蛋白质开始，信号经过一系列膜锚定分子到一个蛋白激酶的传递，而该蛋白激酶最后离开膜（图14.20）。
IRS-1和IRS-2是具有共同模块结构的同源蛋白（图14.21）。
N-端有一个pleckstrin（血小板-白细胞C激酶底物）同源结构域[这个结构域能结合肌醇磷脂（phosphoinositide）]，和一个磷酰酪氨酸结合域。
这些结构域联合作用将IRS蛋白锚定在胰岛素受体上，与膜结合。
图14.21胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2的模块结构。
该结构示意图表示IRS-1和IRS-2共同的氨基酸序列。
每个多肽链含有一个pleckstrin同源结构域（能结合肌醇磷脂），一个磷酰酪氨酸结合域，和四个可以接近的Tyr-X-X-Met序列。
Tyr-X-X-Met就是胰岛素受体酪氨酸激酶的磷酸化位点。
每个IRS蛋白都有四个可以接近的序列，即Tyr-X-X-Met（YXXM）。
这种序列是受体酪氨酸激酶的优势底物。
因此，活化的受体激酶磷酰化这些酪氨酸残基。
在磷酰化状态，IRS分子充当接头蛋白（adaptorprotein）
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