药理学-胰岛素及口服降糖药.ppt

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第三十七章第三十七章胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药武汉大学基础医学院药理学系武汉大学基础医学院药理学系糖尿病糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；有关；分类分类型型（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）自身免疫性疾病自身免疫性疾病细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型型（non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM）细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗（INR）糖尿病治疗方法及展望型糖尿病型糖尿病普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法（猪、牛胰岛素注射猪、牛胰岛素注射）普通胰岛素结构改造普通胰岛素结构改造（猪胰岛素猪胰岛素链第链第3030位的丙氨酸用苏氨酸代替位的丙氨酸用苏氨酸代替）重组重组DNADNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细细胞系、非胰岛细胞等）胞系、非胰岛细胞等）型糖尿病型糖尿病控制饮食控制饮食药物治疗药物治疗常用药物种类常用药物种类磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗胰岛素治疗第一节第一节胰岛素胰岛素一一.药理作用药理作用胰岛素的结构胰岛素的结构分子量为分子量为56kD的酸性蛋白质的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连A链有链有21个氨基酸残基个氨基酸残基B链有链有30个氨基酸残基。

个氨基酸残基。

胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢：

增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：

增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。

异生。

脂肪代谢：

合成增加，分解减少，脂肪酸脂肪代谢：

合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，转运增加，FFA、酮体生成减少。

酮体生成减少。

蛋白质代谢：

合成增加，分解减少，核酸、蛋白质代谢：

合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。

蛋白质合成增加。

钾离子转运：

激活钠、钾钾离子转运：

激活钠、钾-ATP酶，酶，K+内内流增加，胞内流增加，胞内K+浓度增加。

浓度增加。

加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少少二二.作用机制作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物大分子复合物两个两个13kD的的-亚单位亚单位两个两个90kD的的-亚单位亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酪氨酸蛋白激酶。

酸蛋白激酶。

作用机制假说作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成胰岛素诱导第二信使形成与与INsR-亚单位结合，激活亚单位结合，激活-亚亚单位的自身磷酸化，激活单位的自身磷酸化，激活-亚基上亚基上的的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运性，加速葡萄糖的转运三三.体内过程体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，代谢快，t1/2仅为仅为9-10分钟，分钟，但作用可维持但作用可维持数小时数小时主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。

延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。

用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加）；加入微量锌使制剂稳定入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射四四.临床应用临床应用重症糖尿病重症糖尿病（IDDM,型）型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病其它含胰岛素的制剂其它含胰岛素的制剂极化液极化液由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与KCl组成组成纠正纠正胞内缺胞内缺KK+提供能量，减少缺血心肌中的提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心防治心率失常率失常能量合剂能量合剂由胰岛素、由胰岛素、ATP与辅酶与辅酶A组成组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克胰岛素休克精神病精神病五五.不良反应不良反应低血糖反应：

低血糖反应：

血糖血糖2.77mmol/L（50mg%）致死致死及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：

异体蛋白进入人体所致过敏反应：

异体蛋白进入人体所致反应性高血糖：

反应性高血糖：

低血糖代偿性导致生长激素、低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性胰岛素耐受性局部反应：

脂肪萎缩局部反应：

脂肪萎缩胰岛素耐受性胰岛素耐受性胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulinresistance,INR）定义：

病人血中胰岛素含量正常定义：

病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显或高于正常，但其生物效应明显降低降低分类分类急性型：

急性型：

血中拮抗物质增多，血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：

并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态诱因：

并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：

处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量措施：

处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：

慢性型：

每日需用胰岛素每日需用胰岛素200u以上，且无并发症以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少受体水平变化，数目减少（老年、肥胖、肢端肥大症等）老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）课间休息课间休息第二节第二节口服降糖药口服降糖药一、一、磺酰脲类甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）氯磺丙脲氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲格列本脲（glibenclamide）格列吡嗪格列吡嗪（glipizide）格列齐特格列齐特（gliclazipe）格列美脲格列美脲（glimepride）格列喹酮格列喹酮（gliquidone）（一一）、药理作用机制、药理作用机制降血糖降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数的数目和亲和力）目和亲和力）对水排泄的影响对水排泄的影响氯磺丙脲：

促进氯磺丙脲：

促进ADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响对凝血功能的影响第三代磺酰脲类第三代磺酰脲类抗凝血：

使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶抗凝血：

使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力酶原的活力（二二）.体内过程体内过程口服易吸收口服易吸收血浆蛋白结合率很高血浆蛋白结合率很高t1/2:

氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作最短，作用最弱用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出出（三三）、临床应用、临床应用糖尿病糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量素用量氯磺丙脲：

氯磺丙脲：

促进促进ADH分泌，治疗尿崩症分泌，治疗尿崩症（四四）.不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应中枢神经系统症状中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖持久性低血糖（五五）.药物相互作用药物相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。

低血糖。

与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。

合用，作用减弱。

口服避孕药使胰岛素分泌功能下降口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖可造成低血糖二二.双胍类药理作用药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素降低胰高血糖素临床应用临床应用轻症糖尿病，肥胖病人轻症糖尿病，肥胖病人不良反应不良反应乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（苯乙双胍（70年后弃用）年后弃用）三三.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药新型口服降糖药机制机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶水化合物的酶阻止阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量糖摄入量四四.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂（针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性）噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）格列酮）临床应用临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病型糖尿病不良反应不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染化道症状、上呼吸道感染曲格列酮曲格列酮明显肝毒性明显肝毒性药理作用药理作用改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖高血糖纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱改善高血压：

收缩压、平均血压、舒改善高血压：

收缩压、平均血压、舒张压均下降张压均下降对对型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：

抑制血小板内磷酸抗动脉粥样硬化：

抑制血小板内磷酸肌醇信号通路肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生白尿的发生Thanks