盐酸左氧氟沙星片对主要研究结果的总结及评价.docx

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盐酸左氧氟沙星片对主要研究结果的总结及评价

对主要研究结果的总结及评价

xxｘx制药有限责任公司

1、综述资料:

盐酸左氧氟沙星原料药、盐酸左氧氟沙星片收载于《中华人民共和国药典》（2０xx年版）2004年增补本，故名称如下：

【药品名称】

通用名:

盐酸左氧氟沙星片ﻫ英文名:

Ｌevoｆlｏxａｃin　HydroｃhlorideTablｅｔｓ

汉语拼音:

YaｎsuａnzuoＹangｆushａｘiｎgPｉaｎ

　本品主要成分为盐酸左氟沙星。

其化学名为（-）-（S）-9-氟-２,3-二氢－３－甲基-1０-（4－甲基-1-哌嗪基）-７-氧－７H　–吡啶并[1,2,3-ｄe]-[1,４]苯并　　　嗪-６-羧酸盐酸盐一水合物。

其化学结构式为:

　分子式：

Ｃ18Ｈ20ＦN3O4·HCl·H2O

　分子量:

415.８5

2、药学研究资料：

2.１处方:

盐酸左氧氟沙星１15.０g

预胶化淀粉35．0g

10%淀粉浆　　１0．０ｇ（折淀粉）

羧甲基淀粉钠　2.0g

微晶纤维素　　5．0ｇ

制成　　　1０0０片

2.2工艺规程：

２．2.1称取盐酸左氧氟沙星原料药、预胶化淀粉分别过80目筛网。

2.２.2　称取处方量盐酸左氧氟沙星原料药１15g、预胶化淀粉35g，按等量递加法混合均匀。

2.2.３称取淀粉2０g,加纯化水（约2０ｇ）搅拌溶解。

加沸纯化水至200g,搅拌,制成10％淀粉浆。

２．2.4　加入处方量的10%的淀粉浆搅拌5分钟,并高速制粒。

2.2.5将颗粒在８０℃以下烘干。

2．２.6　将烘干的颗粒,用旋涡振荡筛整粒，外加２g羧甲基淀粉钠,５g微晶纤维素混合均匀,制得半成品。

2．２.7　半成品检验合格后,定片重,压片。

2．2.８素片检验合格后，包薄膜衣。

2.2.9铝塑罩泡包装即得。

2.３、三批小试技术数据:

批号

投料量

成品数量

收率

xx02１6

10０0０片

8952

８9．5％

ｘｘ０217

１0000片

９２04

９2.0％

ｘx0２18

1００00片

9546

９5.5%

平均

１00００片

9234

9２.3％

2.２、质量研究:

盐酸左氧氟沙星片试制样品批号为:

xx０2１6　xx０2１7　　xx０21８

和对照样品（浙江京新药业股份有限公司批号:

ｘx０1312）按《中华人民共和国药典》（20１0年版）进行实验,试验研究结果如下:

三批小试数据汇总表：

名称

项目　

质量标准

xxxx制药有限责任公司

浙江京新药业

xx０２1６

xx０2１7

xx021８

xx0１312

性状

类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色或淡黄色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

鉴别

⑴应均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致。

（3）应均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（３）均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（3）均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（3）均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（３）均呈正反应

崩解

时限

应不得过30分钟

　７分钟

１０分钟

11分钟

8分钟

重量

差异

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

有关物质

供试品溶液色谱中如显杂质峰,量取各杂质峰面积的和不得大于供试品溶液的主峰面积（0.５％）

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

含量

测定

90.０%~110．０%

99.2%

98.7%

101.1%

9８．6%

微生物限度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

大肠杆菌不得检出

活螨　不得检出

30个/g

＜10个/ｇ

未检出

未检出

20个/g

<10个/g

未检出

未检出

１5个/g

＜１0个／g

未检出

未检出

20个/g

＜10个／g

未检出

未检出

2.3、稳定性试验

2.3.１、加速试验

20xｘ年０2月２3日到２０xx年０８月28日对盐酸左氧氟沙星片进行了加速试验，对性状、含量、有关物质等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行考察，试验结果见表１、表2、表３、表4、表5。

表1、盐酸左氧氟沙星片稳定性试验结果　（0月）

项目　质量标准　　批　号

ｘx0２16

xx021７

xｘ０218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过３0分钟

７分钟

1０分钟

１１分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的9０.0-1１0.0%

9９.2%

98.7%

１０１.1％

微生物

限度

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活　螨不得检出

大肠杆菌　不得检出

30个/ｇ

＜10个/ｇ

未检出

未检出

20个/ｇ

<1０个/ｇ

未检出

未检出

15个/ｇ

<10个/g

未检出

未检出

检验依据

《中国药典》２０xx年版

检验日期

2０xx．02.23－２0ｘｘ.02.28

复核员:

xxx　　　　检验员：

xxx

表2、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果（1月）

项目　　　质量标准　　批　号

xｘ０216

xｘ0２17

xx０21８

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过3０分钟

12分钟

1０分钟

９分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（０．５％）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-1１0.0%

98．6%

９9.4%

99．4%

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20ｘx.０3．２3-20xx.0３．２８

复核员：

xｘx　　　　　检验员：

xxx

表３、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果　（2月）

项目　质量标准　　　批　号

ｘx０２１6

xx021７

ｘx02１8

性　状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过3０分钟

10分钟

9分钟

8分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的９0.０-110.0　%

100.0%

９８.4%

99.４%

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.０4.２3-20xx.04.28

复核员：

xxx　　　　　　检验员:

ｘｘx

表4、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果　（3月）

项目　质量标准　批　号

xx０216

ｘx0217

ｘx0２1８

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过３0分钟

9分钟

8分钟

10分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.０-11０．０%

99.６%

98.5%

99.４%

检验依据

《中国药典》2０ｘx年版

检验日期

20xx.05.2３-20xx.０5.28

复核员：

xxx　　　　　　检验员:

ｘxｘ

表5、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果（６月）

项目质量标准　批号

xx0２1６

xx０217

xx0218

性　状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过30分钟

9分钟

１0分钟

1２分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.５%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的９0．０-110.０　％

99.０%

９8.５%

9９.６%

微生物

限度

细菌数≤１00０个/ｇ

霉菌数≤1０0个/ｇ

活　螨不得检出

大肠埃希菌　不得检出

10个/ｇ

<1０个/ｇ

未检出

未检出

20个/ｇ

<10个/g

未检出

未检出

10个／g

<10个/g

未检出

未检出

检验依据

《中国药典》20xｘ年版和《中国药典》２0xx年版

检验日期

2０xx．０8.２3-20xx.08.28

复核员:

ｘｘx　　　检验员:

xxx

２.3.2、长期试验

从20xx年02月23日开始对盐酸左氧氟沙星片进行了长期试验，对性状、含量、有关物质等项目进行了检测，并在0月、６月末对微生物限度进行考察，试验结果见表6、表7。

表６、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果　（3月）

项目　质量标准　　　　批号

xｘ０21６

xx0２１7

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣显类白色

崩解时限

不得过30分钟

1１分钟

8分钟

　　7分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-１1０．0%

99.2％

98.６％

98.0％

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

2０xx.０5.23-20ｘｘ．０5.2８

复核员:

xｘx　　　检验员:

xｘx

表7、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果　（6月）

项目　质量标准　　　批　号

ｘｘ0216

ｘx02１7

xx０２1８

性状

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣显类白色

崩解时限

不得过30分钟

8分钟

9分钟

　9分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的９0．０-１10．0%

99.5%

98．8%

100．４%

微生物

限度

细菌数≤1０00个/g

霉菌数≤100个/g

活　　螨不得检出

大肠埃希菌不得检出

20个/ｇ

<1０个/g

未检出

未检出

１０个／g

<１0个／ｇ

未检出

未检出

1０个/g

<１0个/g

未检出

未检出

检验依据

《中国药典》２0xx年版和《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.08.23－２０ｘx.08.2８

复核员：

xxx　　检验员：

ｘxx

２.3.3、结论

试验结果表明,盐酸左氧氟沙星片加速试验（相对湿度75%±5%,温度4０℃±２℃），长期试验（相对湿度60％±10％,温度2５℃±2℃）分别连续观察６个月,其性状、含量、有关物质等项目均无明显变化,均符合规定,故盐酸左氧氟沙星片质量稳定（长期试验仍在进行中,有效期暂定两年）。

２.4、标签、说明书严格按照《药品包装、说明书管理规定》（暂行）规定和依照国家药监局颁发的盐酸左氧氟沙星片说明书进行设计和制订。

3、药理毒理研究资料（文献）:

【药理毒理】

本品属喹诺酮类广谱抗菌药,系左氧氟沙星的左旋异构体,其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍。

本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆科细菌,如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。

对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体等也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

其主要作用于细菌细胞DＮA螺旋酶的A亚单位,抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

ﻫ【药代动力学】

该药口服吸收完全，生物利用度近１０0％,单剂空腹口服该药１00mｇ和20０mg后,血药峰浓度分别可达1.3６mg/Ｌ和3.06mg/L,在给药后１小时左右到达。

该药口服吸收后体内广泛分布，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的药物浓度与血药浓度之比约在１.1~2．1之间。

左氧氟沙星的消除半衰期约为５.1～7．１小时,本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少。

口服4８小时内尿中排出量约为给药量的80%~90%。

本品以原形自粪便中排出少量,给药后7２小时内累积排出量少于给药量的4%。

4、临床研究资料（文献）：

【适应症】适用于敏感菌引起的:

ﻫ

（1）泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。

（２）呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。

（３）胃肠道感染,由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。

（4）伤寒。

（５）骨和关节感染。

（6）皮肤软组织感染。

（7）败血症等全身感染。

【用法用量】 

口服。

成人常用量：

ﻫ

（1）支气管感染、肺部感染:

一次0.２g,一日2次,或一次０．1g，一日3次,疗程7～１４日。

ﻫ

（2）急性单纯性下尿路感染：

一次0．1ｇ,一日２次,疗程５～７日;复杂性尿路感染:

一次０.２g,一日2次,或一次0.1ｇ，一日3次,疗程为1０~14日。

（３）细菌性前列腺炎:

一次0.２g，一日２次，疗程为6周。

成人常用量为一日0.3～0．4g,分2～3次服用，如感染较重或感染病原体敏感性较差者,如铜绿假单胞菌等假单胞菌属细菌感染的治疗剂量也可增至一日0．6g，分3次服。

【不良反应】ﻫ（１）胃肠道反应：

腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。

（2）中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。

ﻫ（3）过敏反应:

　皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。

光敏反应较少见。

ﻫ（４）偶可发生:

　　1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤。

ﻫ　　２）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。

ﻫ　3）静脉炎。

　4）结晶尿，多见于高剂量应用时。

　　　５）关节疼痛。

ﻫ（5）少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。

【禁忌症】

对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。

ﻫ【注意事项】 

（１）由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。

（2）本品大剂量应用或尿pH值在７以上时可发生结晶尿。

为避免结晶尿的发生，宜多饮水,保持24小时排尿量在12０0ｍl以上。

ﻫ（3）肾功能减退者,需根据肾功能调整给药剂量。

ﻫ（4）应用本品时应避免过度暴露于阳光,如发生光敏反应或其他过敏症状需停药。

（５）肝功能减退时,如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除,血药浓度增高,肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。

（6）原有中枢神经系统疾患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。

（7）偶有用药后跟踺炎或跟踺断裂的报告，如有上述症状发生，须立即停药，直至症状消失。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 ﻫ动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用，但对孕妇用药进行的研究尚无明确结论。

　鉴于本药可引起未成年动物关节病变,故孕妇禁用，哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。

【儿童用药】 

　　本品在婴幼儿及1８岁以下青少年的安全性尚未确定。

但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。

因此不宜用于1８岁以下的小儿及青少年。

【老年患者用药】ﻫ老年患者常有肾功能减退,因本品部分经肾排出,需减量应用。

【药物相互作用】 

（１）尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

ﻫ（２）喹诺酮类抗菌药与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期（t1／2?

）延长,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状,如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等。

本品对茶碱的代谢虽影响较小,但合用时仍应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。

（3）本品与环孢素合用,可使环孢素的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。

ﻫ（4）本品与抗凝药华法林合用时虽对后者的抗凝作用增强较小，但合用时也应严密监测患者的凝血酶原时间。

ﻫ（５）丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%,合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。

（６）本品可干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期（t1/2β）延长,并可能产生中枢神经系统毒性。

ﻫ（7）含铝、镁的制酸药、铁剂均可减少本品的口服吸收,不宜合用。

（８）本品与非甾体类抗炎药芬布芬合用时，偶有抽搐发生，因此不宜与芬布芬合用。

【药物过量】若过量服用，应消除患者胃内容物,维持适当补液，并进行临床观察。