灭菌与无菌制剂.ppt

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药药剂剂学学第第三三章章液体制剂液体制剂第四节第四节输输液液输输液液（infusion（infusionsolution）solution）是是指指由由静静脉脉滴滴注注输输入体内的大剂量入体内的大剂量（100ml）（100ml）注射液注射液.一、概一、概述述输液种类输液种类电解质输液电解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液药物输液药物输液1.1.电解质输液电解质输液用用以以补补充充体体内内水水份份、电电解解质质，纠纠正正体体内内酸酸碱碱平衡等平衡等.如氯化钠注射液、乳酸钠注射液等如氯化钠注射液、乳酸钠注射液等.2.2.营养输液营养输液营营养养输输液液有有糖糖类类输输液液、氨氨基基酸酸输输液液、脂脂肪乳剂输液等肪乳剂输液等.3.3.胶体输液胶体输液胶胶体体输输液液有有多多糖糖类类、明明胶胶类类、高高分分子子聚聚合合物等物等4.4.药物输液药物输液临床治疗输液临床治疗输液.严格要求无菌、无热原及澄明度严格要求无菌、无热原及澄明度含量、色泽、含量、色泽、pHpH渗透压渗透压:

等渗或偏高渗等渗或偏高渗不能有产生过敏反应的异性蛋白不能有产生过敏反应的异性蛋白不含降压物质不含降压物质输液中不得添加任何抑菌剂输液中不得添加任何抑菌剂在贮存过程中质量稳定在贮存过程中质量稳定质量要求较高！

质量要求较高！

水洗水洗原辅料原辅料注射用注射用水水成品入成品入库库输液输液瓶瓶胶胶塞塞酸碱处理酸碱处理原水清洗原水清洗清洁剂处理清洁剂处理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯化水清洗纯化水清洗灌装灌装放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝盖轧铝盖灭菌灭菌贴签贴签质检质检纯水煮沸纯水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯水清洗纯水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离隔离膜膜注射用水洗注射用水洗纯水清洗纯水清洗容器、材料处理容器、材料处理三、输液的制备三、输液的制备一）制备工艺流程一）制备工艺流程1.1.输液瓶的质量要求和清洁处理输液瓶的质量要求和清洁处理输液玻璃瓶输液玻璃瓶酸洗：

酸洗：

用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好.碱碱洗洗：

是是用用2%2%氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液（50-60（50-60）冲冲洗洗，也可用也可用1%-3%1%-3%的碳酸钠溶液的碳酸钠溶液直直接接水水洗洗：

药药厂厂生生产产输输液液瓶瓶，制制瓶瓶车车间间洁洁净净度度较较高高，瓶瓶子子出出炉炉后后，立立即即密密封封，使使用用时时只只要用过滤注射用水冲洗即可要用过滤注射用水冲洗即可.聚丙烯塑料瓶聚丙烯塑料瓶无毒、轻质、耐腐蚀、耐热、机械强度高无毒、轻质、耐腐蚀、耐热、机械强度高二）输液容器准备二）输液容器准备2.2.输液瓶所用橡胶塞输液瓶所用橡胶塞富于弹性及柔软性；富于弹性及柔软性；针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；穿刺而无碎屑脱落；具耐溶性，不致增加药液中的杂质；具耐溶性，不致增加药液中的杂质；可耐受高温灭菌；可耐受高温灭菌；有高度化学稳定性；有高度化学稳定性；对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；限度；无毒性，无溶血作用无毒性，无溶血作用.四、输液的质量检查四、输液的质量检查1.1.澄明度与微粒检查澄明度与微粒检查2.2.热原无菌检查热原无菌检查3.3.酸碱度及含量测定酸碱度及含量测定1.1.澄明度与微粒检查澄明度与微粒检查全全自自动动微微粒粒检检查查仪仪2.2.热原无菌检查热原无菌检查HTYHTY一次性使用全一次性使用全封闭集菌培养器封闭集菌培养器STV6STV6无菌检查薄膜滤器无菌检查薄膜滤器3.3.酸碱度及渗透压测定酸碱度及渗透压测定4.4.含量测定含量测定二、主要存在的问题及解决办法二、主要存在的问题及解决办法输液存在的问题输液存在的问题染菌染菌热原反应热原反应澄明度与不溶性微粒的问题澄明度与不溶性微粒的问题原因原因原辅料质量问题原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题工艺操作中的问题医院输液操作及静脉滴注装置问题医院输液操作及静脉滴注装置问题解决办法解决办法严格控制原辅料的质量；严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（输液器中安置终端过滤器（0.8m0.8m孔径的薄孔径的薄膜）；膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装严格灭菌，严密包装葡萄糖注射液葡萄糖注射液（glucoseinjection）（glucoseinjection）处处方方注射用葡萄糖注射用葡萄糖50g100g50g100g1%1%盐酸盐酸适量适量适量适量注射用水加至注射用水加至1000ml1000ml1000ml1000ml制制法法按按处处方方量量将将葡葡萄萄糖糖投投入入煮煮沸沸的的注注射射用用水水内内，使使成成50-60%50-60%的的浓浓溶溶液液，加加盐盐酸酸适适量量，同同时时加加浓浓溶溶液液量量的的0.1%（g/ml）0.1%（g/ml）的的活活性性炭炭，混混匀匀，加加热热煮煮沸沸约约1515分分钟钟，趁趁热热滤滤过过脱脱炭炭.滤滤液液加加注注射射用用水水稀稀释释至至所所需需量量，测测定定pHpH及及含含量量合合格格后后，反反复复滤滤过过至至澄澄明明即即可可灌灌装装封封口口，1153011530分钟热压灭菌分钟热压灭菌.处方及工艺分析处方及工艺分析1.1.浓配、加盐酸、煮沸，使糊精水解，中和胶浓配、加盐酸、煮沸，使糊精水解，中和胶粒电荷使蛋白质凝聚粒电荷使蛋白质凝聚.2.2.颜色变黄、颜色变黄、pHpH下降，生成下降，生成5-5-羟甲基呋喃甲醛羟甲基呋喃甲醛第五节第五节注射用无菌粉末注射用无菌粉末定义定义应用方法应用方法适合药物适合药物配制后注射，或用配制后注射，或用静脉输液配制后静脉静脉输液配制后静脉滴注滴注.注射用无菌粉末系指药物制注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂也称粉针剂.抗生素类药物及酶或血浆等生物制抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶（胰蛋白酶、辅酶AA等）等）.一、注射用无菌分装制品一、注射用无菌分装制品易发生的问题：

装量差异，澄明度与无菌问题易发生的问题：

装量差异，澄明度与无菌问题.无菌的粉末原料无菌的粉末原料分装于灭菌容器分装于灭菌容器无菌分装制品无菌分装制品密封密封无菌操作条件无菌操作条件药粉药粉重结晶法或重结晶法或喷雾干燥法喷雾干燥法制备方法：

制备方法：

二、注射用冻干制品的制备工艺二、注射用冻干制品的制备工艺定义定义适用对象适用对象极不稳定的药物极不稳定的药物采用冷冻干燥的方法，使已采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品为注射用冻干制品.分装分装再干燥再干燥升华干燥升华干燥药液药液安瓿或小安瓿或小瓶瓶预冻预冻封口封口质检质检成品成品u注射用冻干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥机冷冻干燥机冻干箱冻干箱搁板搁板控制面板控制面板箱体箱体（内有冷内有冷凝器、冷冻机、凝器、冷冻机、热交换器、真热交换器、真空泵和阀门、空泵和阀门、电器控制元件电器控制元件等等）冷冻干燥用冻干机冷冻干燥用冻干机原原因因装入容器的药液太厚；装入容器的药液太厚；升华干燥过程中热量供给不足；升华干燥过程中热量供给不足；冷凝器温度偏高；冷凝器温度偏高；系统内真空系统内真空度不够度不够喷喷瓶瓶含水量偏高含水量偏高存在问题存在问题产品外观不产品外观不饱满或萎缩饱满或萎缩药液黏稠、结构致密，药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出制品内部水蒸气逸出不完全不完全解决办法解决办法采取针对性的方法或采取针对性的方法或采用旋转冷冻机采用旋转冷冻机预冻不完全；预冻不完全；系统供热太快；系统供热太快；制品受热不均制品受热不均控制预冻温度在控制预冻温度在共熔点以下共熔点以下10102020，并维持足够时间并维持足够时间；调节供热速度，加热升华调节供热速度，加热升华温度不超过共熔点温度不超过共熔点.冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法定义定义第六节第六节眼用制剂眼用制剂分类分类眼用液体制剂系指供洗眼眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的治疗或诊断眼部疾病的液体制剂液体制剂.滴眼剂滴眼剂眼内注射溶液眼内注射溶液药物吸收途径药物吸收途径11药物吸收途径药物吸收途径22影响眼用药物吸收的因素影响眼用药物吸收的因素1.1.药物从眼睑缝隙的损失药物从眼睑缝隙的损失2.2.药物外周血管消除药物外周血管消除3.pH3.pH与与pKapKa4.4.刺激性刺激性5.5.表面张力表面张力6.6.粘度粘度无菌无菌澄明度澄明度pHpH值值：

5.09.05.09.0渗透压：

与泪液等渗渗透压：

与泪液等渗粘度：

粘度：

4.05.0mPa4.05.0mPass眼用液体制剂的质量要求眼用液体制剂的质量要求第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂和眼用液体制剂一、眼用液体制剂的附加剂一、眼用液体制剂的附加剂pHpH值调节剂值调节剂等渗调节剂等渗调节剂抑菌剂抑菌剂粘度调节剂粘度调节剂稳定剂、增溶剂与助溶剂稳定剂、增溶剂与助溶剂二、眼用液体制剂的制备工艺流程二、眼用液体制剂的制备工艺流程洗涤洗涤配液配液质量检查质量检查灭菌灭菌滴眼瓶、帽滴眼瓶、帽塞塞过滤过滤无菌灌装无菌灌装成成品品主药和附加主药和附加剂剂灭菌灭菌封口封口印字包装印字包装第七节第七节其他灭菌与无菌制剂其他灭菌与无菌制剂一、植入药物传递系统一、植入药物传递系统（IDDS）（IDDS）置入泵置入泵高分子聚合物植入系统高分子聚合物植入系统原位凝胶原位凝胶植入制剂植入制剂渗透泵控制释药模式图渗透泵控制释药模式图片心片心=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水药药物物溶溶液液释药孔（释药孔（Orifice）半透性衣膜半透性衣膜CA水以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形形成的非化学交联的半固体制剂成的非化学交联的半固体制剂.原位凝胶能够以液体状态自由加载各种性质及分原位凝胶能够以液体状态自由加载各种性质及分子量的药物子量的药物.原位凝胶原位凝胶（insitugel）（insitugel）技术技术原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性、三维网络结构原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性、三维网络结构及良好的组织相容性，独特的溶液及良好的组织相容性，独特的溶液-凝胶转变性质凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点广泛的用途和良好的控制释药性能广泛的用途和良好的控制释药性能,原位凝胶给药原位凝胶给药系统已成为药剂学领域的一个研究热点系统已成为药剂学领域的一个研究热点.包括热敏型凝胶、离子敏感型、包括热敏型凝胶、离子敏感型、pHpH敏感型、光聚敏感型、光聚合可生物降解型水凝胶等合可生物降解型水凝胶等.第八节第八节灭菌与无菌制剂新进展灭菌与无菌制剂新进展脂质体纳米粒微乳无针注射器脂质体（11）某些细胞质中的天然脂质小体。

）某些细胞质中的天然脂质小体。

（22）由连续的双层或