仪器分析-药物的杂质检查.ppt

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第三章第三章药物的杂质检查药物的杂质检查第一节药物的杂质及其来源一、药物的纯度一、药物的纯度指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。

杂质（forin、impurities）是指：

1.有毒副作用的物质2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源1.生产过程中引入

（1）原料、反应中间体及副产物

（2）试剂、溶剂、催化剂类（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质2.贮藏过程中产生水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等易发生水解反应的结构：

易发生水解反应的结构：

酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等等易发生氧化反应的结构：

易发生氧化反应的结构：

醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等双键等三、杂质的分类三、杂质的分类药物中的杂质按来源分为1.一般杂质：

如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。

检查方法：

中国药典的附录。

2.特殊杂质：

指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。

检查方法：

中国药典正文各药品的质量标准中。

第二节第二节药物的杂质检查法药物的杂质检查法一、杂质限量一、杂质限量指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示二、药物的杂质检查法二、药物的杂质检查法1.对照法限量检查法（LimitTest）特点：

不需知道杂质的准确含量2.灵敏度法系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。

特点：

不需对照品3.比较法含量测定法：

测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等。

特点：

准确测定杂质的量，不需对照品三、三、杂质限量的计算杂质限量的计算96：

79检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？

A.0.2mlB.0.4mlC2mlD.1mlE.20ml第三节第三节一般杂质检查一般杂质检查一、一般杂质检查规则一、一般杂质检查规则药品检验操作标准规定：

1.遵循平行操作原则

（1）仪器的配对性如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致

（2）对照品与供试品的同步操作2.正确的取样及供试品的称量范围1g不超过2%，1g不超过1%3.正确的比色、比浊方法4.检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份二、氯化物检查法二、氯化物检查法

（一）原理对照法

（二）检查方法

（二）检查方法药典附录药典附录除另有规定外，取各药品项下除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。

另取各药品项摇匀，即得供试溶液。

另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水加水使成使成40m1，摇匀，摇匀，即得对照溶液。

即得对照溶液。

于供试溶液与对照溶液中，分别加入于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置摇匀，在暗处放置5分钟，同分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得察，比较，即得（三）测定条件1.标准NaCl溶液10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。

2.反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。

（1）加速AgCl浑浊的形成；

（2）产生较好的乳浊；（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。

3.试剂：

硝酸银5.避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。

4.供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀6.比浊方法：

同置于黑色背景上，自上向下观察。

7.平行操作原则（四）干扰及排除1.若供试品有色，需经处理后方可检查。

（1）内消色法：

倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。

（2）外消色法：

如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。

2.当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去

（1）碘中氯化物的检查加水研磨，滤过，加锌粉，成碘化物，氨试液中与银离子成沉淀，滤过，加硝酸，氯化银析出，与标液比较。

（2）碘化物中氯化物的检查加酸和过氧化氢溶液，加热煮沸，除去碘氧化物。

3.不溶于水的有机药物

（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。

（2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。

（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后检查。

4.有机药物中有机氯杂质的检查，具体情况，具体分析。

例1.中国药典（2000年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（D）A.使检查反应完全B.药物中含氯化物的量均在此范围C.加速反应D.所产生的浊度梯度明显E.避免干扰例2.采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（ABCDE）A加速生成氯化银浑浊反应B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰D消除磷酸盐干扰E避免氧化银沉淀生成例4.若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（D）A.加入一定量氯仿提取后测定B.氧瓶燃烧C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不对例5.下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ABC）A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下（10ml/50ml）C.避光放置5分钟D.用硝酸银标准溶液做对照E.在白色背景下观察三、硫酸盐检查法三、硫酸盐检查法

（一）原理对照法

（二）测定条件1.标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。

2.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。

3.试剂：

氯化钡5.比浊方法：

同置于黑色背景上，自上向下观察。

4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。

（三）干扰及排除例：

药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（D）A.标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液E.以上都不对四、铁盐检查法四、铁盐检查法1.原理对照法

（一）硫氰酸盐法ChP（2000）、USP（24）2.检查方法检查方法药典附录药典附录除另有规定外，取各药品项下规定除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成量的供试品，加水溶解使成25ml，移移置置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg，用水稀释使成用水稀释使成35m1后，加后，加30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，纳氏比色管中，加加水水使使成成25ml，加加稀稀盐盐酸酸4ml与与过过硫硫酸酸铵铵50mg，用用水水稀稀释释使使成成35m1后后，加加30%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液3ml，再再加加水水适适量稀释成量稀释成50ml，摇匀）比较，即得摇匀）比较，即得3.测定条件

（1）用FeNH4（SO4）212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10gFe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml

（2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。

（3）试剂：

硫氰酸铵。

加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行（4）检查Fe2+和Fe3+（5）铁铁盐盐检检查查时时，加加氧氧化化剂剂氧氧化化Fe2+为为Fe3+。

加加过过硫硫酸酸铵铵可可氧氧化化Fe2+为为Fe3+，同同时时可可防防止止光光线线使使硫硫氰氰酸酸铁铁还还原或分解褪色。

原或分解褪色。

加硝酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化Fe2+为为Fe3+（6）比色方法：

同置于白色背景上，自上向下观察。

4.干扰及排除干扰及排除

（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。

（2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。

（二）巯基醋酸法BP（1998）对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵例1.中国药典（2000年版）规定铁盐的检查方法为（A）A.硫氰酸盐法B.巯基醋酸法C.普鲁士蓝法D.邻二氮菲法E.水杨酸显色法例2.中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸按的目的是（AB）A.使药物中铁盐都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C.使产生的红色产物颜色更深D防止干扰E便于观察、比较例3.中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（D）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不对五、重金属检查法五、重金属检查法重金属系指在实验条件下能与S2-作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜等。

在药品生产过程中接触铅较多，检查时以铅为代表。

中国药典（2005年版）共收载四法。

（一）第一法硫代乙酰胺法1.原理对照法适用于在实验条件下供试液澄清、无色，对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物；2.测定条件

（1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10gPb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。

（2）本法用2mlpH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。

（3）显色剂：

从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂

（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。

A.外消色法：

在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。

B.内消色法C.改用第四法，微孔滤膜过滤法3.干扰及排除

（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰（3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查（4）若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。

如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查

（二）第二法炽灼残渣法适用于在水、乙醇中难溶，或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。

1.原理对照法2.操作方法含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）（三）第三法硫化钠法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。

如磺胺类、巴比妥类。

1.原理对照法2.测定条件

（1）NaOH碱性条件下

（2）显色剂：

硫化钠（四）第四法微孔滤膜法适用于适用于重金属限量低的药物（含25g重金属杂质）及有色供试液的检查。

依一法检查，经微孔滤膜过滤后比较色斑。

USP（23）检查重金属时，使用硫检查重金属时，使用硫化氢试液显色。

检查时，除用供试管、化氢试液显色。

检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检对照管，还规定用监控管，三管同法检查。

查。

我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中规定，中规定，检查新产品中重金