注射剂药品与包装材料相容性试验之一.docx

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注射剂药品与包装材料相容性试验之一

注射剂药品与包装材料相容性试验

主要内容：

一、注射剂简介

二、中国药典2010年版对注射剂发展的重要意义

三、新版GMP对注射剂提出更高的要求

四、相容性试验

一、注射剂简介

1、定义

注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

2、分类

注射液：

俗称“水针”。

系将药物配制成溶液（水性或非水性）、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。

主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。

一般水溶性药物要求在注射后达到速效，故多配成水溶液或水的复合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。

有些药物不宜制成水溶液，如在水中难溶或为注射后能延长药效等，可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。

但这些注射液一般仅供肌肉注射用。

注射用无菌粉末：

俗称“粉针”。

某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。

这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。

如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。

近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。

还有一些药物，如酶制剂（胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶A等），为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂；有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。

注射用浓溶液：

系指药物制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。

3、质量要求

　　所有各种注射剂，除应有制剂的一般要求外，还必须符合下列各项质量要求：

　　①无菌；注射剂内不应含有任何活的微生物，必须符合《中国药典》无菌检查的要求。

　　②无热原：

注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂，必须是热原检查合格的。

　　③澄明：

溶液型注射剂内不得含有可见的异物或混悬物，应符合卫生部关于澄明度检查的有关规定。

　　④安全：

注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性。

　　⑤等渗：

对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。

　　⑥pH值：

注射剂应具有与血液相等或相近的pH值。

　　⑦稳定：

注射剂必须具有必要的物理稳定性和化学稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。

此外，有些注射剂还应检查是否有溶血作用、致敏作用等，对不合规格要求的严禁使用。

4、注射剂-新产品

　　注射剂虽然不是一种新制剂，但近年在品种与包装类型上都有一些重要的研究进展。

如在品种上先后出现了脂质体注射剂、治疗性单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、基因治疗药物的注射剂、凝胶型注射剂等；而在注射装置与包装方面，则出现了单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等。

二、中国药典2010年版对注射剂发展的重要意义

1、中国药典2010年版的修编背景：

①实施新医改以及推进基本药物制度。

②现有产品、产能基本满足公众需要。

③标准水平不高与公众要求存在差距。

④工艺落后、产能落后、结构不合理。

⑤创新能力不足和产品同质竞争严重。

⑥与国外存在差距和缺乏国际竞争力。

⑦提高标准促进调整结构和转变方式。

中央高层高度重视，三年投入4亿。

中国药典2010年版的修编结果：

整体上基本接近国际先进水平！

2、中国药典2010年版的三大变化：

①完善中国药典编撰理念理论与结构内容。

新版《中国药典》明确和完善了自身的编修理念、颁发依据、基本结构、基本内容和药典标准的形成机制。

②确立中国药典为国家药品标准体系核心。

明确了药典与其他国家药品标准的关系，确立了《中国药典》在国家药品标准体系中的核心地位，其凡例、附录成为“标准的标准”，其变化将超越自身变化成为国家药品标准的变化。

国家药品标准体系也成为有核心的、联动的整体系统。

③实现药典技术标准与药法行为标准链接。

中国药典属于技术标准并应与行为标准结合应用才能成为判定药品质量的依据。

新版药典实现了技术标准与行为标准的衔接，反映了监管实践对药品质量及其判定依据的认识升华。

从宏观上看，《中国药典》2010年版的历史意义在于，确立了《中国药典》在国家药品标准体系中的核心地位，理顺了《中国药典》与其他国家药品标准、药品标准的关系，使之具备了统领国家药品标准的功能作用，成为国家药品标准的“标准”，实现了我国新时期国家药品标准战略体系在顶层设计上的重大突破，是中国药品标准体系走向成熟、成型的标志！

3、中国药典2010年版的地位

①国家药品标准体系的核心。

②执法监督检验的技术规范。

③涉药单位遵从的法定依据。

④药品标准国际交流的平台。

《中国药典》收载的原则、收载的品种、收载的标准、收载的技术、收载的方法反映出我国药品监督管理的理念、药品产业发展的整体水平（竞争力）、药品质量控制的整体水平。

⑤增强了国际影响。

新版药典实现了化标追上、生标持平、中标领先和技术同步、要求接轨、个别突破的目标，国际影响力增加，是从追赶到超越的分水岭。

《中国药典》已经不是一般的法定药品标准的品种汇集，而是整个国家药品监管理念、医药产业发展水平和药品质量控制水平的集中体现、集中展示。

国际地位日益提高,是标准技术交流平台、是标准保护技术壁垒。

4、《中国药典》的作用

①保护公众用药安全——药品安全的“防护墙”。

②引领产业健康发展——产业发展的“导航仪”。

③促进企业科技创新——企业生存的“竞争力”。

④推动药品科学监管——质量监管的“基准线”。

从2010版开始，《中国药典》已经今非昔比，影响力、辐射力已经超越了任何一版药典；《中国药典》已经超越自身，成为中国药品标准体系的核心，必将在保障公众用药安全、引领产业健康发展、提升企业核心竞争力、加强国际交流与合作、推进药品科学监管上发挥重大作用！

在经济全球化和信息化背景下

我们必须清醒地认识到，长期以来，我国医药产业在全球医药产业格局中，扮演的仅仅是制造者、追随者和本土市场分销者的角色，这样的“高碳成本留下、低碳效益流出”的“世界医药工厂”是处于依附地位的，是受制于人和没有前景的。

中国药典作为国家药品标准体系的核心及其现实与未来的战略定位，为我们改变这个格局指明了方向。

我国医药产业和医药企业的未来路只能是走自主创新之路，通过掌握核心技术和标准，打造以自主技术为基础的产业标准，才能推动产业升级和技术进步，成为国际竞争中的主导者、领先者、优胜者。

中国医药企业也应该登上国际舞台了！

三、新版GMP对注射剂提出更高的要求

我国2011年3月1日正式颁布和执行新一代的GMP《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，其目的是确保药品质量安全，促进我国医药经济结构调整和产业升级，进一步增强我国医药产业在国际市场的竞争能力，都有着重大的意义。

按新颁布执行的新一代GMP就是为了向人民群众提供合格的保证质量的药品，保护人民的吃药安全和身体健康。

1、GMP的发展史

GMP是GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticals的缩写，其意思是良好的药品生产规程。

世界第一个GMP于1963年在美国诞生；接着在1972年欧洲经济共同体联盟颁布了欧盟的GMP；

在1969~1975年世界卫生组织（WHO）颁布了WHO的GMP；在1973~1974年日本颁布了日本的GMP；我国在1988年颁布了颁布了我国自己的GMP，于1998年进行了一次修订，2010年又重新进行了修订，于2011年3月1日开始正式执行。

2010年新版GMP共有十四章313条和五个附录。

新版GMP是在吸取外国GMP的经验和结合我国的国情的条件下制定的，达到了与世界卫生组织（WHO）药品生产的GMP的一致性。

具有一定的法律效应和权威性。

我国新版GMP强调软件和硬件并重，指导性和操作性相结合；强调药品生产的全过程管理和质量风险管理的理念。

新版GMP强调厂房的选址、设计、布局、建造和维护均必须符合药品生产的要求，要最大限度地避免污染、交叉污染污染、混淆和差错同时应方便清洁、操作和维护。

2、新版GMP的特点

1）强化管理体系：

a，强化人员管理：

人员的资质，人员的分工，人员的职责和人员的培训等。

提高了对从业人员的资质要求；明确了质量受权人、企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人均属生产企业关键人员，从学历、职称、工作年限等方面提高了对企业关键人员的要求。

b，建立药品生产的质量管理体系：

质量管理体系要确保药品质量符合予定用途的有组织，有计划的全部活动达标。

c，引进了风险管理的概念并增加了相应的风险管理制度：

如：

新增加了对供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标调查和现场纠正措施以及产品质量回顾等各环节可能发生的风险的管理和控制。

d，细化药品生产的操作规程：

明确规定了药品生产过程的文件管理、生产管理、质量控制管理和质量保证管理的要求。

2）提高硬件水平：

a，规定了无菌制剂生产环境新的洁净度（粒子浓度和菌落数）（粒子浓度和菌落数）等级水平（A级，B级，C级，D级）。

而且新的洁净度等级等同于WHO和欧盟最新的洁净度等级。

同时还新增加了在线监测的要求，明确了对生产环境的悬浮粒子浓度的静态、动态的监测和对生产环境的微生物和表面微生物的验收和监测制度。

b，增加了对环境、设施、设备的要求：

规定了生产厂房的设计和布局应按生产区、仓储区、质量控制区、辅助区进行规划，对设施和设备的设计、安装、维护、使用、清洁、等做了明确和具体的规定。

3）强调了药品生产的要求：

药品生产的全过程应与药品生产注册审批的要求的一致性。

生产企业必修按注册批准的处方和工艺以及质量标准和检验方法进行生产和检验，药品方可放行。

4）完善了药品的召回等监管措施：

制定了药品的召回规程，确保药品召回工作的有效。

召回的药品应立即向当地药品监管部门报告。