ISPE微信群讨论集锦.docx
《ISPE微信群讨论集锦.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ISPE微信群讨论集锦.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
ISPE微信群讨论集锦
空调相关问题
焦点问题：
口服产品的洁净区，夜里无人操作且物料和产品密封的情况下，有无必要保持HVAC系统运行？
讨论结果：
需要考虑物料在制品需要的温湿度和对洁净区的微生物控制。
焦点问题：
值班空调是不是外企普遍的做法？
讨论结果：
代价较高，欧美的法规、指南有没有明确要求；值班空调需要有确认的数据支持，外企对于连续生产的，一般都是连续正常运行的，对于微生物的评估没有那么简单，特别是高温高湿的季节。
焦点问题：
口服固体制剂密封后能否停空调？
讨论结果：
问题核心是产品工艺需求。
主要看原辅料属性和工艺（相信这里说的密封是能有空气进入的），比如粉状淀粉标态下临界相对湿度值62～69%，超过时吸湿能力会陡增，未包装产品含湿量增加时，易于微生物生长也会影响溶出。
对于糖衣片等吸湿能力差或是以达到水份平衡状态的半成品温度也不敏感的可以考虑停空调。
固体制剂如果物料没有问题，即使是在外部生产微生物也没有问题，远没有那么娇贵；更何况原来是一个洁净环境，停运一段时间（甚至是周末）对洁净区的影响的最差条件是可以模拟出来的。
真正值得担心的是环境湿度的变化是否对中间产品有影响，包括对其水分的影响，以及水分对产品的影响，例如溶出度和有关物质。
所以重要的是有worsecase的环境数据，以及包装、贮存的方法和条件。
很多产品在研发的时候数据不充分，对于温湿度的影响不是很明确，故而要慎重考虑。
固体生产时往往最怕的是湿度的变化，即使是在洁净环境下，如果湿度控制能力差的话，工艺的重现性就很难达到。
产品工艺、生产工艺、工艺设备工艺、建筑工艺四个不同“工艺”的理解与关联，综合分析药品制造、洁净室与HVAC系统的关系与法规要求。
对于无菌药品生产，当前我们没有能力获知所有的风险，HVAC系统不能停，空调必须保持连续运行。
如果长期不生产当然可以关掉，但恢复生产前需要验证一段时间合格后方可使用。
对非无菌制剂，尤其是OSD，若不生产时，物料不敞开，可停大部分空调。
但维持正压的空调，不应停。
在几组与几十组空调系统中，需要指出哪个或哪几个机组是关健的，不能（易）停的。
关于口服固体制剂的厂房设施（含HVAC）的设计和运行，请参照lSPE2009年出版的Baseline第2版。
2011年lSPE出版的有关HVAC设计和运行的GoodPractice（含各种情形，原料药，无菌制剂，口服固体制剂，生物技术产品，QC和库房等）。
无菌工艺与非无菌工艺的HVAC作用与原理不一样。
对南方高热高湿地区，空调值班风机还是应该24小时开启的。
若夜间不开，房间的空气温湿度接近室外，空调开启后，冷风会使房间高湿气体冷凝成水，物料容器，设备和房间表面会有水，产生各种污染。
在北方干燥地区，若物料均密封，能耐受短时间温度的变化，停空调对非无菌制剂的风险是较小的。
但物料对温湿度较敏感，环境温湿度对其杂质生长影响很大。
如果停机，还需要考虑检查时的数据及HVAC系统如何处理问题
焦点问题：
若无生产时要节约成本有何解决措施？
讨论结果：
变频控制。
对非无菌制剂，尤其是OSD产品，视不同地区的温湿度情况和产品情况，在没有生产的周末和夜间，可采用：
Ø 全部正常运行。
Ø 全部值班风量运行（降低频率等），直排系统停运。
Ø 部分值班风机运行，直排系统停用。
Ø 全部停用，物料均应装入容器内（lBC，桶，袋内）。
焦点问题：
空调能否开换风而不开制冷？
讨论结果：
这个及其危险，特别是夏天高湿天气。
焦点问题：
是否将产品密闭保护后可以不开？
讨论结果：
如果可以和成品类似的包装并验证应该没有问题，很多进口分装都是这样。
工艺验证问题
焦点问题：
工艺验证面临的挑战之一：
企业用哪个处方和工艺进行验证？
（注册工艺和生产工艺一致性问题）
讨论结果：
首先是注册工艺和处方的一致性，如果这个都没有，即使做了验证也是不符合。
注册工艺和生产工艺的一致性也是数据可靠性（真实性）的一部分。
由于主客观原因（安全性和效率），航空制造业和石油石化工业行业技术门槛高，投入高，自律性强，与一个相对低投入的制剂行业的可比性较低，精准监管也许是关键。
委托生产问题
焦点问题：
如果一家企业有精麻类药物的批文，但由于工厂搬迁，新址不可建设相关生产车间，是否可以委托其他企业生产呢？
讨论结果：
麻醉类、精神类都不可委托。
国家局关于委托的文件中第十二条明确规定。
至于除了新建车间外，是否有其他再生产的可能，就要咨询地方局了。
药品贮存问题
焦点问题：
对于贮藏项下描述为30摄氏度以下的进口片剂，如果被误放入冻库2周，从风险控制角度基于稳定性无数据支持，生产商判断产品质量无法保证，应该销毁。
可是从法律层面上看，除非产品测试不合格，否则从贮藏项下描述来看，并没有违规。
生产厂的质量风险评估报告并不是强有力的法律依据，对于这样的案例，如何从法律角度证明产品质量无法保证，产品不能销售？
讨论结果：
a. 冷库可以接受，但冻库不好评价，毕竟冻库可能会改变水的物理状态，对产品是否有影响不能只用标准来衡量。
b. CPMP/QWP/609/96/Rev2指南中，对于30度以下附加条件为：
Donotrefrigerateorfreeze，并解释：
Dependingonthepharmaceuticalformandthepropertiesoftheproduct,theremaybeariskofdeteriorationduetophysicalchangesifsubjectedtolowtemperatures.Lowtemperaturesmayalsohaveaneffectonthepackagingincertaincases。
c. 针对b，问题是该产品国内批准时贮藏项下只写了30度以下无任何描述不能冷冻，所以从非药学专业的律师角度而言无法用证据证明此产品不可以冷冻否则影响质量无法销售。
从专业药学人员的角度很好理解的风险如何从法律角度佐证是个难点。
d. 低温总归是对延缓降解有利的，但对高级结构的影响就得另说，对于片剂而言，大分子辅料聚集态结构、塑料包装稳定性和转晶等都可以怀疑冻久了是否影响溶出？
片剂生产企业通常研究的都是高温对稳定性的影响，几乎没有研究低温的，特别是冷冻条件对稳定性的影响。
若要研究低温对片剂高级结构的影响，并最终链接到产品体内药效或安全问题，估计这也不是个小课题。
e. 针对d考察零下18℃对片剂的影响，倒也不是太难的事，用热分析对有关组分、包材等做扫描，看看这个温度附近有没有次级转变（主要是辅料和包材的玻璃化温度）等。
建立研究分析方法或许难度不大，但后续建立转变量与产品质量或药效的关系的难度和时间长短都是未知的。
f. 针对e，不论最后的结论是什么，别忘记将该产品 putonstability。
如果放行的话，而且要有稳定性试验失败的预案。
g. 是否做过融冻测试？
做过，没问题的话放行。
有问题，销毁。
如果不知道如何做，参见PDA技术报告，上面有标准。
曾测试过在常温口服固体在零下30度暴露22小时。
我们做的稳定性是储存稳定性，没考虑运输稳定性也没考虑应用稳定性。
更可怕的是分析方法有问题。
取样方案问题
焦点问题：
原辅料的取样件数应该以怎样的原则计算比较合适？
根号n1是否可以接受？
怎么规定比较符合欧盟的要求？
讨论结果：
a. 统计学上讲这样做没有意义而且很危险。
但是根号n1是所谓我们行业一贯做法，药典中也推荐了。
所以这要取决于取样目的。
如果只是为了来料检验合规性，这样做可以。
如果真要知道物料的质量水平，这样做是没意义的。
这个回答意味着取样要有统计意义，需要统计专家的帮助。
b. 物料都不是正态分布，这种取样方法说明不了什么。
c. HealthCanada对这个问题的看法不是很明确，只能在此原则下，自己去justification。
d. 根号n＋1是和gb2828“某些条件”下抽样方案是吻合的，OC线是非常接近的，并非无统计意义。
但是否适用取决于您能接受的风险是否符合gb2828下的“某些条件”。
但gb2828本身是更倾向于接受不赖的批次，而不擅长检查差一点的批次。
实际上控制生产者风险远好于控制消费者风险。
个人认为只有对消费者风险水平比较低的项目用gb2828才靠谱。
一些情况下5%的缺陷用gb2828可能都很难拒绝。
给出AQL和UQL去算取样方案更靠谱，justification要更强，但方法稍微复杂一点。
至于验收抽样本身，gb2828这样的方法几乎都是防止灾难性事件的，例如20%以上的不合格。
质量信心不能靠验收抽样最后一关。
e. 针对d，gb2828是个工具，工具好不好用，自己要有清醒的评估。
它对于一般性的缺陷、暇疵，尤其是不影响内在质量的外观缺陷，比如包装材料，还是比较好用的。
有些类型的缺陷是重要的，而且它的分布是不随机的，那就不能套用，而是要分析。
怎样取样能够提高你对质量的信心，而不是着眼于“过关”、“符合”。
f. 关于取样方案，不是简单的看看那个方案标准是否科学！
不同的产品因产品质量特性、生产工艺、检验方法有所不同，其取样方案会有很多的区别。
对于gb2828方案而已，如果供应商不是按照批的均一性组织生产与质量控制，按gb2828取样，可能最早的检验结果也会失去检验的意义。
杂质对照品
焦点问题：
原料药的杂质对照品如果来源其他化工厂合成，其提供结构确认和标化证书，购回后是否需要检验和标化？
讨论结果：
其关键看对照品是做定性还是定量，定性的话主要看它提供的结构数据是否全面、可靠，公司是否对它的结构解析有信心。
国内企业对后者似乎一般借助于髙校的帮助。
此外，还需要查阅内、外部文献有否该杂质的报道。
如果要作为定量标准，一般最好自己标定，除非供应商在业内很有声誉。
验 证
焦点问题:
新药批准生产前要做验证批吗？
验证批量与商业批量一样大吗？
该三批可销售吗？
这个验证批与核查批是一回事码？
获得生产批文后，还要做三批验证批吗？
讨论结果：
a. 三批是可以销售的，但根本是不现实的：
一是批准时不太可能在有效期内；二是即使在有效期内，也没有哪个经营企业敢销售。
如果没有变更，上市后没有必要重新特意做PV。
现在基本都做到了第二条，还不能说都做到了。
其余两条，特别是第三条，就有难度了
b. 新药批准前的验证批量和商业批一样大固然好，但建议不一定要求必须这样，要求批准前的验证批要有一定代表性即可。
现在规范要求验证是药品生命周期的验证，是持续的验证，所以在批准前没必要限制必须和商业化大生产一致。
本身若商业化生产的工艺不能重现批准前的情况，企业是要承担相应的风险的：
若工艺需要改变则可能需要再报补充申请的。
这样，企业在申报批准前亦会慎重考虑的。
验证促进企业深入了解产品工艺，但更重要的是如何生产出符合要求的有效、稳定的产品。
c. 要求批准前的验证批要有一定代表性即可，这可能也是药监的无奈之举。
具体的说，减小验证量，那减小到多少？
国人能给你减小到几千片！
减小如果批准后，工艺放大能不能做得，做得怎么样，参数要不要改变，改变按什么申请，这种注册后即变更会不会被利用，等等问题就出来了。
d. 一般认为1个数量级的批量变化会影响到产品工艺和质量的，需要申报。
总之，不明确就会出笑话，十几年前要求一万片，结果实际几百片一样报，从这个角度讲，要求是没有错的。
焦点问题:
“确认与验证”附录相关问题讨论
讨论结果：
CFDA近期发布了“确认与验证”附录，工艺验证是第十九条~三十三条，针对工艺验证，提出了一些问题：
Q1. 什么时候，什么情况下做工艺验证？
A1，首次、可能影响的变更、周期性；
Q2. 首次验证是产品（新药，仿制药）批生产前吗？
批量大小？
需要连续三批吗？
与核查批一致吗？
A2，用于要求申报批的批量必须与商业批一致，所以首次验证应该在申报生产前，连续三批，并且核查批的批量和工艺参数应与验证批一致；
Q3. 工艺验证前，假定工艺己充分了解和认知，关健物料属性，关健工艺步骤，关健工艺参数己确认了？
即工艺是相对稳健和成熟的，可以这样认为吗？
A3，验证批之前应有足够数量的实验批和确认批，以对CMA、CPP、KPP等确认，验证确认好的工艺的持续性，如果验证失败，应调查根本原因，并有针对性的修改参数，确认、重新验证；
Q4. 三批或N次工艺验证的内容与持续工艺验证的内容有何区别？
（在取样，检测项目，频率，接受标准上）。
有无贡献例子的，按剂型或产品举例？
A4，三批PV应收集足够数量的关键的和非关键的数据，甚至对几乎每个工序进行考察，而持续性确认可以只针对关键参数进行考察，三批验证的最大缺点是由于数量较低，且时间较集中，所以不能体现出环境变化以及连续生产、阶段性生产对数据的影响；
Q5. 持续工艺验证与再验证的区别（内容上……）A5，持续性验证可以充分体现出环境和各种生产安排、特殊情况下的影响，单纯的再验证的目的是考察工艺是否发生偏离；
Q6. 持续工艺验证与产品周期性回顾的异同。
A6，同样是收集数据，前者是自动的、动态的，后者是被动的、过去的，前者可以随时发现问题，后者发生偏离可能很难找到原因；
Q7. 美欧新的工艺验证方法与中国现行工艺验证的异同。
A7，欧美把时间点更前移，充分体现出研发在PV中的作用，在我国应该也可以适用，只是没有明确；
Q8. 工艺验证的目的是证明生产工艺持续生产出符合预定用途和注册要求的产品，大家如何理解“预定用途和注册要求”？
包括什么内容？
A8，预订用途，最简单的道理就是立体目的，深入一点儿，就是控制在确认的安全和有效范围内，注册要求就是法规符合性，所有的工艺都是受控的，同时必须得到监管部门的认可。
质量公约
焦点问题:
有没有可能成立一个质量公约联盟？
——最近关于数据完整性及企业文化讨论很多。
现实中很多企业艰难的生存，或面对飞行检查战战兢兢，甚至GMP/GSP证被收回，还要承担法律责任。
讨论结果：
a. 例如，“自愿承诺：
企业质量从事人员坚持质量底线、诚信。
顾问公司，行业协会拒绝与质量不诚信企业合作，监管人员坚决执行法规”这样的口号。
b. 1.科技水平提升；2.行业整合减少同质化恶心竞争，减少商业利益驱使的负面影响；3.监管层重罚，让做假无滋生土壤，寸步难行；4.全民或全制药人道德质量意识社会公众意识提升。
这个联盟其实就是我们目前行业中像ISPE、PDA、Pharma等行业管理协会，我们缺失的重要一环什么时候补上了，什么时候就会踏上正轨。
c. 严格采用法律措施，黑名单应该精确到个人，数据出来，操作员、主管、QA都要签字承诺真实性并承担法律责任，一经发现造假五至十年从业禁止。
就像酒驾，当法规严格，并明确执行，谁还敢酒驾。
制药行业也需要这样的“严打”。
d. 考虑把企业最高管（董事长、总裁，总经理，等）在国家局办的GMP总裁班的毕业证书放入质量量度的指标。
e. 药企最高层并不需要成为GMP的专家，只需要在每次决策时，做出遵守GMP的选择。
公司主管质量和法规的VP的重要职责是必须总是呈现给决策层满足GMP的选择。
f. 现状是：
违法违规成本太低！
期待不久的将来法治在各层面领域严格贯彻执行。
第一，罚得要重；第二，罚得所占比例要高，100个抓不到一个没有意义，抓到50个才有效果。
g. 目前国内似乎有些药企常常做出有违GMP的选择。
这似乎是非常意料之中的选择，也是非常基于风险的选择：
任何事情，如果不做的收益大于或远远大于要做的费用，逻辑的选择肯定是不做。
不够如何正确的估算收益或费用，同样的事情，不同公司文化，不同质量文化的公司可能会得出完全不同的结果。
在国外的公司，违反GMP的费用是高不可估的：
尽管直接费用似乎可估，或者不高，但整体的，无形的费用是无法估量的。
如何估算对公司品牌，公司文化，公司信誉......；对公司员工的影响......。
因此对于GMP，根本沒有是否遵守的选择！
对于一个药企，如果它真正为患者服务，真正为自己的品牌，信誉，为公司的长久发展着想，遵守GMP是最合理的也是费用最低的选择。
GMP（如果是合理的）不是为政府监管部门而作，而是为企业自身而做。
当一个企业纯粹为监管部门做GMP、PV、QbD......，那几乎可肯定及做法是不对的！
h. 仅仅重视质量管理，不关注生产管理，本事就是违背管理科学规律。
中国的制药业应该从新思考药品质量本身与药品制造的内涵是什么！
而不要紧盯法规如何规定。
药品质量是一个系统问题，不是仅仅靠责任落实就能解决的根本问题。
现在中国药品质量不高，有管理问题，也有技术问题，也有责任问题。
所以，中国药品质量提高，需要针对不同的问题采取不同的策略、方法。
中国制药整体水平不高，主要是我们行业的排头兵没有起到应有的带头示范作用。
中国制药销售排名在100名的企业的生产管理模式、产品研发、设施设计、药品市场技术推广与销售排名在1000、2000甚至在3000、4000名的企业没有本质的区别。
行业没有带头群体，光靠药监部门要求去推动，这就是一个伪命题。
所以企业宁肯做假隐瞒，也不愿意面对问题。
修改工艺
焦点问题:
关于桂龙药业擅改工艺的讨论。
讨论结果：
a. 最主要是工艺研发和工艺转移做的不够、做的不好，是后续验证和控制有很多问题。
b. 很多工艺连CPP是什么都不知道，生产企业都不知道该控制什么。
小试没有完成，或者只是用盲人摸象的方式做，那后面的中试和试生产没有获益。
其他行业至少用相似律来找放大的主要参数，我们这行业少见。
c. 跨国知名药企也同样会出现不遵守GMP的时候，也同样会得到USFDA483Warnings. 但这常常是对GMP的认识不同，也有个别工厂，个人的行为。
主要区别是一旦发现，都会进行完全更改，而不会“知法犯法”，也不会允许“知法犯法”。
另一点是GMP也有需要改进的时间，尤其是建立合理的，基于科学，基于风险的GMP。
GMP的主要挑战之一是它是为所有情形而设，但难免可能不适用一些具体特殊的情形。
因此在实施上允许合理的基于科学的灵活性是很有必要的，也是对监管部门和药企人员能力的要求和挑战。
GMP一旦成为法规，就有合规与不合规之分（黑与白）, 但GMP 一旦应用于生产，技术的本质都是连续性的。
因此不可避免的会导致这二者的矛盾。
这将是GMP一直面临的挑战。
GMP，若只是从形式上教条的照搬，肓目的执行，过分的解释，是很有可能增加生产的成本，减少竟争的能力。
这种情形哪都可能发生，中国，美国或其他国家。
这也正是需要大家共同努力改进的地方。
因此若是企业与监管部门在主要的，基本的，关键的慨念，原则，实施上多进行探讨，达到一致，就会减少并不断减少这种因人而异的解释与导向。
科学是达成一致的基础。
d. 中国的药品质量明确有二类情况：
一类是没有产品批文的假药；一类是有批文的真正假药、劣药。
前者是归属公安系统管理，后一种其危害更大，披着合法的外衣，损坏公众利益。
后者更可怕，老百姓是被动的，大夫开什"药",病人吃什么"药";企业送多少钱，大夫开什么"药"，都是药监局批准的。
但是针对这观念，假药似乎不属于通常的产品质量问题范围？
也不是可以用任何有关改进质量的方法，手段可以提高质量的？
假药制造似乎属于“犯罪”行为？
而不属于正常的生产行为？
当然，假药的定义可能需要探讨。
e. 总结：
质量问题，有两个方面，一个是质量源于设计，工艺设计（研发，放大等）决定药品疗效，国家要奖励有疗效的药品（即給于合理的市场准入，价格等）;另一方面，药品质量靠GMP持续地呈现给患者，违背GMP的成本必须高，执法必须狠，必须严。
若违背GMP可能导致破产，业主和（或）高管坐牢，罚金几个亿，股价暴跌等，任何一个董事长和总经理都会自觉学习和遵守GMP，员工不遵守GMP便违背他（她）的根本利益，当然会要求员工自觉遵守。
不会出现，使劲将不合格的产品检验合格，也不会上市销售没有疗效或疗效差的药品。
董事长和总经理投资员工上北大lPEM，参加lSPE培训，购买技术书才花几千，几万，十几万，但产品不能上市，吊销文号和GMP证书，违规罚金几个亿，几千万，甚至像黄光裕一样座N年牢，股分被别人分了。
他（她）肯定回选择投资人才，投资产品的。
因目前各种违法成本低，非正常程序机会多，药企老板第1投资，给大夫开药（可以有销售），第2投资，土地和设备（看得见，模得着，可能增值），第3投资，各种官员（寻找违规途径，批药的，查药的，查税的，批项目的，等等）。
风险管理
焦点问题:
GMP引入风险管理的相关讨论。
讨论结果：
a. GMP引入风险管理不稀奇，它本是最佳制造实践，当然可以引入一切与企业制造相关的工具、知识等，包括风险管理，包括EHS管理，包括社会责任管理等等。
稀奇的是大陆不分GMP与GMP法规，硬把GMP翻译成生产质量管理规范，不分辨法规、指南与企业制造实践的不同。
把一个不断发展的革命运动等同于几页文件描述的有限文字，把质量管理无限扩大化，当然大家只能去想如何应考过关。
b. 从数学上讲，药品生产质量管理规范是对药品生产质量管理规范的基本要求也可以，任何一个集合都可以只有一个元素，或者一个子集。
风险管理和GMP是两个不同思路的体系，基于不同的方法论。
而风险的评估不管用多少数学工具，其实总是有一些主观判断在里面，而且并不是要“消灭风险”。
c. 欧盟的文件用的是Gmpguide，美国的文本用的是gmpregulation。
所以，他们很简单，指南和法规都是基本要求。
但中国好像没有把Gmp和Gmp管理规定分开，见gmp就翻译为药品管理规范。
精确一点，或许应该是药品生产规范化与药品生产规范化指引，两个分开，承认企业做的都可以认为是gmp的努力。
否则，等政府变更文件，cgmp就不好做了。
d. GMP即不同于GMP法规，也不同于GMP指南。
GMP应该包括前二者，但更基本。
GMP是对所有已知的良好制造实践和生产管理的总概括。
是在不断更新，改进，因此美国是cGMP。
之所以说明这一点，是想说明GMP的本质是来源于科学，工程，及合理的和有用的经验，是所有制造行业大家共同的努力，共同的积累。
真正好的GMP法规应该不是主观的，教条的，因人而异的，而应是合理的，并真正服务于生产，服务于产品的。
目前各国的GMP法规是否达到，有待探讨。
工艺一致性与数据完整性
焦点问题:
药品的三个一致性的讨论
讨论结果：
a. 第一，实际处方工艺与注册的一致；第二，实际处方工艺生产的药品能批批一致地符合质量标准；第三，实际处方工艺生产的药品能批批一致地达到药品说明书中承诺给患者的功效。
（对仿制药而言，就是与原研药治疗等效）。
最近数据可靠性是热点话题，DI（dataintegrity）固然重要，但对我国药企和药监而言，逐步解决药品三个一致的问题对老百姓而言更为重要。
b. DI在药品研发、申报、注册过程中的问题尤其值得关注。
如果申报时DI缺失，也会造成后期的不一致。
焦点问题:
DI在药品研发、申报、注册过程中的问题
讨论结果：
关键在于：
1. 研发、生产、质量和工程部要在研发阶段（包括放大），互通有无，成立跨部门小组，理解设计空间（Designspace）和关键工艺参数（CPP）之间的关系。
目的是注册处方符合药效，生产也可行（包括工艺路线）。
2. 审批前（pre-approval），提交药监局的资料要数据完整真实（DI），符合生产实际。
其中，研发做的临床数据与提交的申报资料要一致。
这时是最关键的，因为产品的配方不同，CPP也是不同。
比如，无菌制剂的冻干曲线的预冻阶段工艺参数中，温度、时间、真空等参数，预冻时间是越快越好，还是中间需要斜率控制等。
3. 如果前面DI没问题，无论审批前动态核查，还是生产，都会保持一致。
焦点问题:
实际处方工艺与注册工艺不一致产生的原因
讨论结果：
a.不仅仅是民企国企，一些在华外资企业，也存在这样的问题。
产品转移给生产后，发现原来工艺不够robust，就改进工艺，但却没有去更
升级会员 