《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点.docx

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《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点

《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点

脑组织铁沉积神经变性病（neurodegenerationwithbrainironaccumulation，NBIA）是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主，伴有其他复杂临床症状，在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病，发病率在（1～3）/1000000。

尽管NBIA疾病谱系具有很高的临床和遗传异质性，但此类疾病在影像学尤其是磁共振（MRI）上因铁离子异常沉积而具有特征性的异常征象。

分子遗传学检测致病基因可以确诊。

NBIA疾病谱系中10个亚型已经明确了致病基因。

各亚型的命名推荐采用“突变蛋白相关性神经变性病”的模式来统一命名。

铁属于顺磁性物质，异常沉积在MRI上有特征性的表现。

在常规序列T2加权像及磁敏感系列，铁沉积部位显示低信号，在T1像铁沉积显示等信号。

常见铁沉积部位为苍白球、黑质、红核、丘脑等脑深部灰质核团。

但不是所有的NBIA疾病都会在MRI上显示铁沉积，也不是任何显示铁沉积的病例都属于NBIA疾病谱系。

一、NBIA疾病谱系

（一）泛酸激酶相关性神经变性病（PKAN）

根据发病年龄，PKAN可分为早发典型PKAN和晚发不典型PKAN。

1.典型PKAN：

10岁以前发病，90%病例在3～6岁发病。

首发症状多为步态障碍及姿势异常，少数病例以精神行为异常或视力障碍为首发症状。

2.不典型PKAN：

发病年龄跨度大，平均13～14岁，但也可成年发病，临床症状不典型。

常见表现为语言障碍、神经精神症状及运动障碍。

3.PKAN影像学特点：

PKAN病例T相上可见苍白球部位铁沉积显示低信号，而在苍白球的前内侧由于神经元死亡、胶质增生而显示高信号，这一影像学表现被称为“虎眼征”。

（二）非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病（PLAN）

PLAN有3个临床亚型

1.婴儿神轴索营养不良（INAD）：

发生于婴儿和儿童早期，通常在6月龄至3岁发病。

首发症状多为精神运动发育迟滞或倒退，继而出现肌无力、严重的躯干张力低下、小脑性共济失调、减反射减弱或消失、视神经萎缩致视力障碍、斜视、眼球震颤。

随着疾病的进展，以肌无力、肌张力低下、腱反射消失为主要表现的外周失神经支配症状被痉挛性四肢瘫、病理征阳性的锥体束症状所取代，但仍有腱反射消失。

部分患者可有癫痫发作。

2.不典型INAD：

也在儿童期发病，通常在1.5～6.5岁之间。

临床表现多样化、进展相对缓慢。

首发和主要表现往往是因小脑性共济失调引起的步态障碍，可伴有视神经萎缩、眼球震颤、斜视、癫痫、构音障碍、神经精神症状、痉挛性瘫痪，有些患者则以肌张力障碍为主要表现。

3.PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征（PLAN-DP）：

多见于青少年或成年早期起病，主要表现为帕金森样症状、肌张力障碍、认知减退和精神行为异常，部分患者还可伴有锥体束征、眼球活动障碍、自主神经功能障碍、肌阵挛、癫痫等日常症状。

4.PLAN影像学特点：

几乎所有的典型INAD病例中，小脑蚓部和小脑半球的萎缩是最主要和特征性的影像学表现。

（三）线粒体膜蛋白相关性神经变性病（MPAN）

通常在儿童期发病，但也可在成年早期发病。

儿童期发病的患者，首发症状往往为锥体束受累导致的痉挛步态。

认知障碍、构音障碍、视神经萎缩、锥体外系症状、精神行为异常是常见临床表现。

影像学特点：

MRI磁敏感序列显示苍白球、黑质部位铁沉积。

部分患者T2像苍白球部位低信号，纹状体内侧髓板伴有条状高信号，类似于“虎眼征”，是MPAN特征性的影像学表现。

（四）β螺旋蛋白相关性变性病（BPAN）

疾病分为两个时期，儿童期，全面性的发育延迟，包括运动、语言、认知，患者可有走路不稳、语言表达障碍、学习障碍，可伴有癫痫发作、睡眠障碍，这些表现在患者的发育结束后处于稳定状态。

直达20～30岁时，出现以帕金森样、肌张力障碍为主的锥体外系症状，锥体系也可受累。

影像学特点：

BPAN有两个特征性的影像学表现：

（1）黑质部位时BPAN患者铁沉积最早和受累程度最严重的部位，苍白球也可累及；

（2）在BPAN患者，T1像上为双侧黑质高信号伴或不伴有中央T1低信号带。

（五）其它NBIA疾病谱亚型

1.脂肪酸羟化酶相关性神经变性病（FAHN）：

通常在儿童期起病，首发症状为步态障碍、容易跌倒，逐渐进展为痉挛性步态、肌张力障碍、小脑共济失调、构音障碍、吞咽障碍、视神经萎缩致视力障碍。

大多数患者有不同程度的认知障碍，也可伴有癫痫。

影像学上，除了苍白球部位的铁沉积外，可以有脑白质营养不良的表现，在T2像上表现白质高信号，胼胝体萎缩变细，小脑、脑桥、延髓等部位的萎缩也是FAHN影像学上特征性的表现。

2.神经铁蛋白病（NFT）：

NFT是NBIA疾病谱系中唯一呈常染色体显性遗传。

通常在40～55岁起病，主要临床表现为舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、帕金森样症状、认知障碍等。

影像学显示苍白球、黑质、红核、小脑齿状核等部位异常铁沉积，偶见额叶部位铁沉积。

3.血浆铜绿蛋白缺乏症（ACP）：

患者中年起病，表现为神经系统症状、糖尿病、视网膜色素变性三联征。

影像学显示广泛的脑内铁沉积。

4.Kufor-Rakeb病（KRD）：

多为青少年期起病，临床表现主要为多巴反应性帕金森综合征，锥体束病变，可伴有眼球运动障碍、认知障碍、神经精神症状，部分患者还有面部-咽部-手指轻微肌痉挛和颅脑CT或MRI可见弥漫性大脑、小脑萎缩，部分患者影像学可见壳核和尾状核铁离子沉积。

5.Woodhouse-Sakati综合征（WSS）：

儿童期可出现智能发育迟滞，进而出现少毛征、性机能减退致第二性征发育不全、感音性耳聋、糖尿病，可在成年期出现进行性加重的肌张力障碍，伴或不伴由手足徐动症，锥体束征常不明显。

影像学可见苍白球、黑质铁离子沉积。

侧脑室、深部脑白质融合性病变也是常见影像表现，在T2相显示高信号。

6.辅酶A合成酶相关性神经变性病（COASY）：

儿童早期起病，通常存在运动、智能、语言发育缺陷，首发表现为步态障碍、认知障碍逐渐发展出现痉挛性肌无力、口下颌肌张力障碍、帕金森a样肌强制、精神症状以及轴索性外周神经病。

影像学可出现类似“虎眼征”的表现，苍白球T2低信号伴有中间高信号。

尾状核、壳核、丘脑肿胀，T2高信号。

二、NBIA诊断及鉴别诊断

（一）诊断要点

1.步态异常、进行性加重的锥体外系症状，伴有认知障碍、精神行为异常、视神经萎缩或视网膜色素变性等对NBIA有提示意义。

2.发病年龄对诊断有重要意义。

各亚型中除NFT和ACP中年起病，其余各型多为儿童、青少年起病，成年起病少见。

3.特征性的临床表现有助于诊断：

如儿童期全面发育迟滞、成年期出现锥体外系症状的双相临床进程是BPAN的特点；少毛征、性腺机能减退、糖尿病、感音性耳聋、进行性加重的锥体外系症状应该考虑WSS的可能。

4.临床提示NBIA可能的病例，应该进行MRI检查。

选择GRE、SWI等磁敏感系列或者高磁场MRI检查，有助于发现铁沉积。

特征性的影像学表现有助于诊断，如“虎眼征”高度提示PKAN；双侧黑质对称性T1高信号伴或不伴中间低信号提示BPAN；铁沉积部位继发囊性变提示NFT。

5.其他辅助检查：

视力障碍是NBIA疾病谱系中常见症状。

如视网膜色素变性是PKAN及AVP患者常见表现，视神经萎缩见于PLAN、MPAN、FAHN等亚型，因而眼底检查、视觉电生理检查对诊断有帮助；铁蛋白水平对NFT的诊断、铜绿蛋白水平对于ACP的诊断有重要意义；脑电图检查，尤其发现额叶部位慢波背景上快节律波对于INAD诊断有帮助；神经电生理检查，包括肌电图及神经传导速度，可以找到INAD患者周围神经病变的证据。

少数PKAN患者外周血涂片可发现棘红细胞。

6.对于临床症状不典型的患者，如仅表现为不太障碍、锥体外系症状，影像学上也未见明显铁沉积征象，在排除其他考虑的疾病后，仍应进行PANK2、PLA2G6基因检测，以确诊或排出这两种最常见的NBIA亚型。

（二）鉴别诊断原则

1.症状学：

以锥体外系症状为主要表现者，需要与原发性肌张力障碍或帕金森病、遗传变性病或其他继发性因素导致锥体外系症状的疾病鉴别。

以痉挛性步态为主要表现的亚型，如MPAN、FAHN，应与遗传性痉挛性截瘫鉴别。

以小脑性共济失调为主要表现的INAD，尤其是不典型INAD，需要与脊髓小脑性共济失调中某些发病年龄早的亚型进行鉴别。

2.影像学：

NBIA重要的影像学特征为双侧对称性基底节区病变，T2像低信号显示铁沉积。

对称性累及基底节的疾病种类很多，中毒性、代谢性、遗传代谢性、遗传变性病。

NBIA与这些疾病在影像学上的重要鉴别点事T2像低信号，而其他疾病在T2像上由于水肿、胶质增生等原因显示高信号。

（三）具体鉴别诊断

1.肝豆状核变性（WD）：

2.亨廷顿病（HD）：

3.原发性肌张力障碍：

4.青少年型帕金森病：

5.遗传性痉挛性截瘫：

6.脊髓小脑性共济失调（SCAs）：

7.多系统萎缩（MSA）：

三、NBIA疾病谱系的治疗

对于NBIA疾病谱系的治疗还缺乏有效的手段。

目前仍然是对症治疗、营养支持、预防并发症。

（一）对症治疗

1.帕金森样症状：

左旋多巴治疗可能有效，对于PLAN-DP、BPAN、MPAN、KRD疗效相对确切，但是早期容易出现异动症、加重精神症状等并发症。

不推荐使用多巴胺受体激动剂。

2.肌张力障碍：

对于局灶性或节段性肌力障碍，注射A型肉毒毒素有效。

对于偏侧性或全身性肌张力障碍，可口服苯海索、巴氯芬、复方左旋多巴、苯二氮卓类药物，不推荐使用锥体外系副作用大的多巴胺受体拮抗类药物。

深部脑刺激术和经颅磁刺激术对部分患者有效。

肌张力危象患者应进入重症监护病房（ICU）紧急处理，可以经肠道或口服水合氯醛镇静。

3.舞蹈样症状：

舞蹈样症状伴有明显的精神症状，可考虑选用对锥体外系不良反应相对小的二代精神病药物，如喹氯平、奥氯平。

如果患者患者不伴有精神症状，可选用丁苯那嗪。

4.痉挛状态：

巴氯芬可能有效。

5.精神症状：

应请精神科医师一起参加治疗。

6.认知、语言、运动障碍：

认知行为疗法、语言功能训练及运动康复锻炼有一定的改善作用。

（二）营养支持：

部分患者存在假性球麻痹、肌无力致吞咽困难，应及时给予经鼻或胃造口胃肠营养支持。

（三）预防并发症：

应积极预防吸入性肺炎、坠积性肺炎、骨质疏松及隐性骨折等并发症。

（四）其他治疗：

铁离子鳌合疗法效果不确切。