章食品中外源化学毒物的生殖毒性.ppt

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第一节第一节雄性生殖毒性雄性生殖毒性第二节第二节雌性生殖毒性雌性生殖毒性第三节第三节致畸试验致畸试验第四节第四节繁殖试验繁殖试验第第88章食品中外源化合物的生殖毒性章食品中外源化合物的生殖毒性第一节第一节雄性生殖毒性雄性生殖毒性一、一、精子子的生成过程精子子的生成过程精原细胞精原细胞初级精母细胞初级精母细胞次级精母细胞次级精母细胞精精子细胞子细胞精子精子二、毒物对雄性生殖影响二、毒物对雄性生殖影响1、对睾丸生精细胞的影响；、对睾丸生精细胞的影响；2、对内分泌功能的影响；、对内分泌功能的影响；3、对性功能和生殖功能的影响。

、对性功能和生殖功能的影响。

三、雄性生殖毒性的检测方法1、精子生成分析、精子生成分析精子计数；精子计数；精子形态观测；精子形态观测；精子精子状态分析试验状态分析试验22、精子穿透试验、精子穿透试验判断精子的受精能力。

判断精子的受精能力。

33、睾丸中标酶活性的测定、睾丸中标酶活性的测定主要检测乳酸脱氢酶主要检测乳酸脱氢酶XX（LDH-X）LDH-X）、山梨醇脱氢酶、山梨醇脱氢酶、66磷磷酸葡萄糖脱氢酶的变化，并结合精子生成过程中各阶段酸葡萄糖脱氢酶的变化，并结合精子生成过程中各阶段细胞的功能和形态学改变，来探明其毒性作用的部位和细胞的功能和形态学改变，来探明其毒性作用的部位和机理。

机理。

4、体外试验、体外试验主要将与生殖相关的细胞在体外条件下进行培养，并与主要将与生殖相关的细胞在体外条件下进行培养，并与受试外源化学物接触，观测其与生殖相关细胞的变化。

受试外源化学物接触，观测其与生殖相关细胞的变化。

5、雄性激素检测、雄性激素检测主要检测卵泡激素（主要检测卵泡激素（FSH）、黄体激素（）、黄体激素（LH）和雄性激素。

）和雄性激素。

6、显性致死试验、显性致死试验接受受试化学物的雄性毒物与未经受试物处理的雌性动物接受受试化学物的雄性毒物与未经受试物处理的雌性动物交配，观测雌性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试动物是交配，观测雌性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试动物是否对雄性动物的生殖有损害作用。

否对雄性动物的生殖有损害作用。

7、雄性生殖细胞遗传毒性检测、雄性生殖细胞遗传毒性检测判断生殖细胞判断生殖细胞DNA是否受毒物损伤的一个评价指标。

常是否受毒物损伤的一个评价指标。

常用的方法为单细胞凝胶电泳试验，电泳结果呈彗星状，说明用的方法为单细胞凝胶电泳试验，电泳结果呈彗星状，说明DNA受损，电泳结果呈条状。

受损，电泳结果呈条状。

8、雄性生殖毒性病理检测、雄性生殖毒性病理检测第二节雌性生殖毒性一、雌性生殖细胞的生成过程一、雌性生殖细胞的生成过程初级卵母细胞初级卵母细胞次级卵母细胞次级卵母细胞卵子卵子二、外源化学物的雌性生殖毒性表现二、外源化学物的雌性生殖毒性表现1、对卵细胞的影响、对卵细胞的影响2、对内分泌功能的影响、对内分泌功能的影响3、其它毒性作用、其它毒性作用如对子代造成畸形、死胎、功能发育不全等。

如对子代造成畸形、死胎、功能发育不全等。

三、雌性生殖毒性的检测方法三、雌性生殖毒性的检测方法1、体外试验、体外试验对外源化学物作用的雌性生殖部位进行相应的检测。

对外源化学物作用的雌性生殖部位进行相应的检测。

如下丘脑如下丘脑GnRH的合成与分泌对应激素检测；的合成与分泌对应激素检测；FSH、LH及甾体的受体进行分析。

及甾体的受体进行分析。

2、动物试验观测、动物试验观测发情周期的观察发情周期的观察排卵的观察排卵的观察雌性激素检测雌性激素检测病理组织学检查病理组织学检查第三节第三节致畸试验致畸试验第三节第三节致畸试验致畸试验一、基本概念一、基本概念生殖毒性生殖毒性（reproductivetoxicity）外源化学物对生殖过程外源化学物对生殖过程的损害作用，主要包括对生殖细胞发生的损害作用，主要包括对生殖细胞发生,卵细胞受精卵细胞受精,胚胚胎形成胎形成,妊娠妊娠,分娩和哺乳过程的损害作用。

评定方法即分娩和哺乳过程的损害作用。

评定方法即为生殖毒性试验。

为生殖毒性试验。

发育毒性发育毒性（developmentaltoxicity）外源化学物对胚胎发外源化学物对胚胎发育育,胎仔发育以及出生幼仔发育的损害作用。

评定方法胎仔发育以及出生幼仔发育的损害作用。

评定方法称为发育毒性试验称为发育毒性试验,其中主要为致畸试验其中主要为致畸试验.一、基本概念一、基本概念发育毒理学发育毒理学（developmentaltoxicology）（developmentaltoxicology）主要研究外源化学物对胚胎发育、胎主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。

主要为致畸试验。

发育毒性发育毒性（developmentaltoxicity）（developmentaltoxicity）指出生前经父体和指出生前经父体和（或或）母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。

具体表现可分为体之前出现的有害作用。

具体表现可分为:

v生长迟缓生长迟缓:

即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。

慢。

v致畸作用致畸作用:

由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。

异常。

v功能不全或异常功能不全或异常:

即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。

异常。

v胚胎或胎仔致死作用胚胎或胎仔致死作用:

某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。

仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。

畸形、畸胎和致畸物畸形、畸胎和致畸物v畸形畸形（malformation）:

（malformation）:

器官形态的异常。

器官形态的异常。

v畸胎畸胎（terate）:

（terate）:

具有畸形的胚胎或胎仔。

具有畸形的胚胎或胎仔。

v致畸物或致畸原致畸物或致畸原（teratogen）:

（teratogen）:

凡在一定剂量下，能通过母凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物。

的化合物。

v致畸试验致畸试验:

评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。

评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。

一、基本概念一、基本概念畸形与变异畸形与变异v在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。

为畸形。

v机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，即为变异。

的现象，即为变异。

一、基本概念一、基本概念二、发育毒性机制二、发育毒性机制11、干扰基因表达、干扰基因表达55、干扰细胞、干扰细胞-细胞交互作用细胞交互作用22、基因突变与染色体畸变、基因突变与染色体畸变66、通过胎盘毒性引起发育毒理、通过胎盘毒性引起发育毒理33损伤细胞和分子水平的翻译损伤细胞和分子水平的翻译77、干扰母体稳态、干扰母体稳态44、细胞凋亡、细胞凋亡8、内分泌干扰作用、内分泌干扰作用三、发育毒性的表现三、发育毒性的表现11、生长迟缓。

、生长迟缓。

22、致畸作用、致畸作用33、功能不全或异常、功能不全或异常44、胚胎或胎仔致死作用、胚胎或胎仔致死作用四、发育毒性三阶段试验四、发育毒性三阶段试验五、外源化学物发育毒性的评价五、外源化学物发育毒性的评价传统常规致畸试验传统常规致畸试验v动物选择动物选择v剂量分组剂量分组v动物交配处理动物交配处理v胎仔检查胎仔检查结果评定结果评定致畸物以及发育毒性作用物危险度评定致畸物以及发育毒性作用物危险度评定v11、动物选择、动物选择:

致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。

造及厚度与人类接近等特点。

v22、剂量分组、剂量分组一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。

最少设一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。

最少设33个剂个剂量组，另设对照组。

原则上最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即量组，另设对照组。

原则上最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过进食量减少、体重减轻、死亡不超过10%10%。

最低剂量组不应观察到任何。

最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。

其剂中毒症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。

其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。

量与高剂量和低剂量成等比级数关系。

一般最高剂量不超过一般最高剂量不超过LD50LD50的的1/51/51/31/3，低剂量可为，低剂量可为11100100113030。

五、外源化学物发育毒性的评价五、外源化学物发育毒性的评价v3、动物交配处理、动物交配处理每组动物大鼠或小鼠为每组动物大鼠或小鼠为12122020只，家兔只，家兔881212只，狗等只，狗等大动物大动物3344只。

只。

将性成熟雌雄动物按雌雄将性成熟雌雄动物按雌雄ll：

11或或22：

11比例同笼交配。

每比例同笼交配。

每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。

日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。

出现阴出现阴栓或精子之日即为受孕栓或精子之日即为受孕00日，也有人作为第日，也有人作为第11日。

日。

由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接触受试物的时间，必须在器官发生期。

接触受试物的时间，必须在器官发生期。

五、外源化学物发育毒性的评价五、外源化学物发育毒性的评价v4、胎仔检查、胎仔检查自然分娩前自然分娩前1-21-2日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录死胎及吸收胎。

一般大鼠在受孕后第仔，并另行记录死胎及吸收胎。

一般大鼠在受孕后第19-2019-20天，小鼠第天，小鼠第18-1918-19天，家兔在第天，家兔在第2929天。

天。

下列几方面进行畸形检查：

下列几方面进行畸形检查：

外观畸形肉眼检查外观畸形肉眼检查，例如露脑；例如露脑；肉眼检查内脏及软组织畸形肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂；例如腭裂；骨骼畸形检查骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。

畸形检查只限，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。

畸形检查只限活产胎仔。

活产胎仔。

五、外源化学物发育毒性的评价五、外源化学物发育毒性的评价v5、数据处理、数据处理活产幼仔平均畸形出现数活产幼仔平均畸形出现数:

即根据出现的畸形总数，计算每个活产幼仔出现即根据出现的畸形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。

的畸形平均数。

畸形出现率畸形出现率:

即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。

即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。

母体畸胎出现率母体畸胎出现率:

即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率v6、结果评定结果评定致畸指数越大，致畸作用越强，反之越小。

一般认为致畸指数致畸指数越大，致畸作用越强，反之越小。

一般认为致畸指数10以下为以下为不致畸