第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一节第一节解热镇痛药解热镇痛药AntipyreticAnalgesics作用作用n使发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常n消除疼痛，钝痛消除疼痛，钝痛作用机制作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂花生四烯酸环氧酶抑制剂n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成生物合成解热解热n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）等）酶酶环氧酶环氧酶异构酶异构酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类是作用最强的致热物质是作用最强的致热物质致痛物质致痛物质HH+，OHOH-，KK+组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛致炎物质致炎物质解热、镇痛、消炎解热、镇痛、消炎区别区别作用机制作用机制耐受性耐受性成瘾性成瘾性用途用途镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体严重严重锐痛锐痛局麻药局麻药抑制神经传导抑制神经传导无无手术前手术前解热镇痛药解热镇痛药抑制前列腺素抑制前列腺素的生物合成的生物合成无无钝痛钝痛分类分类n水杨酸类：

水杨酸类：

阿司匹林阿司匹林n苯胺类：

苯胺类：

扑热息痛扑热息痛n吡唑酮类：

安乃近吡唑酮类：

安乃近一、水杨酸类一、水杨酸类n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。

轻疼痛。

n18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。

价合成水杨酸的途径。

n18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。

抗风湿药物用于临床。

n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），），即使将其制即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。

对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。

n18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

n18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后（18991899年）才由拜耳公司的年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（Asprin），至今已有），至今已有100100多多年的历史。

年的历史。

阿司匹林阿司匹林Aspirinn2-（2-（乙酰氧基乙酰氧基）苯甲酸；乙酰水杨酸苯甲酸；乙酰水杨酸n2-（Acetyloxy）benzoicacid合成合成n无水操作无水操作n反应终点控制：

反应终点控制：

Fe3+n水杨酸、酚水杨酸、酚主要杂质及检查主要杂质及检查游离水杨酸、酚类、酯类游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色紫堇色n酯类酯类不溶不溶n副反应产生的杂质副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐是引起引起哮喘是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下。

以下。

性质性质n水解性水解性阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。

中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。

“邻助效应邻助效应”：

酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团：

酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应快的现象称为邻基促进或邻助效应醌类（有色）醌类（有色）颗粒、温度、湿度、颗粒、温度、湿度、pHpH片剂润滑剂片剂润滑剂n酸性，可作为酰化试剂酸性，可作为酰化试剂阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色红棕色甚至黑色。

是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。

腺素的生物合成。

作用机制作用机制临床应用临床应用n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。

具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。

临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。

的首选药物。

n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（中血栓素（TXA2TXA2）的合成。

而）的合成。

而TXA2TXA2具有血小板聚具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

缺点：

缺点：

胃肠道刺激胃肠道刺激n游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性，nPGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n血栓素合成受阻血栓素合成受阻结构改造结构改造掩蔽掩蔽-COOH,-COOH,方法：

方法：

n成盐成盐n成酰胺成酰胺n成酯成酯n55位加氟代苯位加氟代苯拼合原理拼合原理（combinationprinciples）：

是指将两种化合物的结构拼合在一个分子是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内分子内,以期减小两种药物的毒副作用以期减小两种药物的毒副作用,求得求得二者作用的联合效应。

二者作用的联合效应。

水杨酸衍生物，表水杨酸衍生物，表6-1,6-26-1,6-2二、苯胺类二、苯胺类n乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在18861886年引入临床。

虽然退热效果良好，但不久年引入临床。

虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。

就发现其毒性较大，后退出了使用。

n苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。

用，但毒性仍较大。

n合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（非那西丁（Phenacetin）。

自）。

自18871887年起，曾年起，曾广泛用于临床。

在上一个世纪中期，发现长广泛用于临床。

在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。

蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。

n我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年66月又停止了含有月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使的复方制剂的使用。

用。

n另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类似，类似，18931893年上市，但直到年上市，但直到19491949年发现是年发现是非那西丁非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。

现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。

现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。

镇痛药物的主要品种。

n良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。

用于对阿司匹林过敏的患者。

对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）NN-（4-（4-羟基苯基羟基苯基）乙酰胺乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛），扑热息痛化学名化学名性质性质n为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。

为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。

n空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的的pHpH值有关。

值有关。

pH6pH6时最为稳定时最为稳定，其，其tt1/21/2为为21.821.8年（年（2525）。

）。

n鉴别鉴别本品本品水解水解重氮化偶合反应重氮化偶合反应本品本品Fe3+蓝紫色蓝紫色合成合成n杂质，对氨基酚杂质，对氨基酚n如何检查？

如何检查？

代谢途径代谢途径中毒如何解救中毒如何解救？

内容小结内容小结n解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药n阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造n扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救n邻助效应、拼合原理邻助效应、拼合原理第二节第二节非甾类抗炎药非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgentsn非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有是一类具有抗炎抗炎作用和作用和解热、镇痛解热、镇痛作用药物。

临床上用于治作用药物。

临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。

炎，骨关节炎等。

n此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。

不同，因此被称为非甾体抗炎药。

n抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。

物合成有关。

n吡唑酮类：

羟布宗吡唑酮类：

羟布宗n吲哚乙酸类：

吲哚美辛吲哚乙酸类：

吲哚美辛n邻氨基苯甲酸类：

甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：

甲芬那酸n11，2-2-苯并噻嗪类：

吡罗昔康苯并噻嗪类：

吡罗昔康n苯乙酸类：

双氯芬酸钠苯乙酸类：

双氯芬酸钠n芳基丙酸类：

布洛芬，萘普生芳基丙酸类：

布洛芬，萘普生分为六个结构类型：

分为六个结构类型：

一、吡唑酮类一、吡唑酮类n早期是吡唑酮早期是吡唑酮-5-5的结构，如安替比林，氨基比林，的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。

等，均退出了临床。

n3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松是保泰松（Phenylbutazone，19491949年年），），它它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。

但是毒副作用较大。

治疗的一大突破。

但是毒副作用较大。

n其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。

用，且毒性较低，副作用较小。

n能烯醇化的二酮是必要结构，即能烯醇化的二酮是必要结