以EGFR为靶点的抗肿瘤药物.ppt

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以以EGFR为靶点的抗为靶点的抗肿瘤药物肿瘤药物周晴周晴nn表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactor（epidermalgrowthfactorreceptorreceptor，EGFR）EGFR）是一种广泛分布于人体各组织是一种广泛分布于人体各组织是一种广泛分布于人体各组织是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是细胞膜上的多功能糖蛋白，是细胞膜上的多功能糖蛋白，是细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbBHER/ErbB家族成家族成家族成家族成员之一。

该家族包括员之一。

该家族包括员之一。

该家族包括员之一。

该家族包括EGFREGFR、HER2HER2、HER3HER3和和和和HER4HER4。

2022/11/2022/11/nnEGFR的蛋白结构由三部分组成：

的蛋白结构由三部分组成：

1.1.胞外区：

伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，胞外区：

伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，胞外区：

伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，胞外区：

伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由由由由621621个氨基酸残基组成。

个氨基酸残基组成。

个氨基酸残基组成。

个氨基酸残基组成。

2.2.跨膜区：

锚定在细胞膜上由跨膜区：

锚定在细胞膜上由跨膜区：

锚定在细胞膜上由跨膜区：

锚定在细胞膜上由2323个氨基酸残基构个氨基酸残基构个氨基酸残基构个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。

成螺旋状结构的中间跨膜区域。

成螺旋状结构的中间跨膜区域。

成螺旋状结构的中间跨膜区域。

3.3.胞内区：

具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基胞内区：

具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基胞内区：

具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基胞内区：

具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含端区域，包含端区域，包含端区域，包含542542个氨基酸残基。

个氨基酸残基。

个氨基酸残基。

个氨基酸残基。

2022/11/EGFR的配体包括表皮生长因子（的配体包括表皮生长因子（EGF）、）、转化生长因子转化生长因子TGF、amphiregulin、肝、肝素结合表皮生长因子、素结合表皮生长因子、betacellulin等。

其等。

其中中EGF和转化生长因子和转化生长因子TGF是是EGFR最重最重要的两个配体。

要的两个配体。

2022/11/nEGFR与其配体结合后在细与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。

这种二胞表面形成二聚体。

这种二聚体包括与其本身形成的同聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与源二聚体和与erbB家族其它家族其它成员形成的异源二聚体。

成员形成的异源二聚体。

2022/11/nn表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR）（EGFR）在肿瘤生长和分化中起重要作在肿瘤生长和分化中起重要作在肿瘤生长和分化中起重要作在肿瘤生长和分化中起重要作用用用用,其结构如图其结构如图其结构如图其结构如图a,a,当其被配体当其被配体当其被配体当其被配体EGFEGF活化时活化时活化时活化时,通过二聚化使胞通过二聚化使胞通过二聚化使胞通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活内酪氨酸激酶结构域被激活内酪氨酸激酶结构域被激活内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化从而受体被活化从而受体被活化从而受体被活化（图图图图bb、c）c）。

2022/11/nn受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，化，TK磷酸化从而激活其下游的磷酸化从而激活其下游的3条条主要信号通路：

主要信号通路：

Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇通路、磷脂酰三磷酸肌醇（PI3K）和和丝苏氨酸蛋白激酶丝苏氨酸蛋白激酶（AKT）通路、通路、JAK和和STAT通路。

通路。

nn3条信号转导通路最终介导细胞分化、条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。

修复等一系列过程。

2022/11/2022/11/nn表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR）信号信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。

都有表达。

2022/11/表皮细胞生长因子受体（表皮细胞生长因子受体（EGFR）广）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中细胞当中：

nn非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌nn乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌nn结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌nn胃癌胃癌胃癌胃癌nn前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌nn卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌nn头颈部肿瘤头颈部肿瘤头颈部肿瘤头颈部肿瘤2022/11/nn以EGFR为靶点的药物主要为靶点的药物主要有有:

1.1.作用于受体胞内区的小分子作用于受体胞内区的小分子作用于受体胞内区的小分子作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制剂剂剂剂（TKI）（TKI）吉非替尼、吉非替尼、吉非替尼、吉非替尼、erlotiniberlotinib、EKB-569EKB-569、PKI-166PKI-166、GW-2016GW-2016及及及及CI-1033CI-10332.2.作用于受体胞外区的作用于受体胞外区的作用于受体胞外区的作用于受体胞外区的单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体（MAb）（MAb）西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗（cetuximab）（cetuximab）、ABX-EGFABX-EGF及及及及EMD72000EMD72000等。

等。

等。

等。

3.3.其他类其他类其他类其他类：

如免疫导向治疗、基因治疗等。

：

如免疫导向治疗、基因治疗等。

：

如免疫导向治疗、基因治疗等。

：

如免疫导向治疗、基因治疗等。

2022/11/酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（TKI）2022/11/nn酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。

的小分子物质。

nn酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争）抑制剂能竞争性地与性地与ATP结合位点结合从而阻结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。

他们的小分子结构使）。

他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。

服用药。

2022/11/n多种酪氨酸激酶抑制剂在开多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：

发中，其中最常用的为：

1.喹唑啉类喹唑啉类2.pyralo-/吡咯并吡咯并-/吡啶并嘧吡啶并嘧啶类啶类2022/11/喹唑啉喹唑啉n喹唑啉类分子能高选择性地喹唑啉类分子能高选择性地与与EGFR结合，并且是强效结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。

临床的酪氨酸激酶抑制剂。

临床前的研究显示这类药物能使前的研究显示这类药物能使细胞停留在细胞停留在G1期。

期。

2022/11/nnGefitinib（ZD1839，Iressa）-一种选一种选择性，可逆性的择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

酪氨酸激酶抑制剂。

nnErlotinib（OSI-774，Tarceva）-能够能够高度特异性和可逆性的与细胞高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的的TK结合，在我国目前已被批准用于结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。

胰腺癌。

nnLapatinib（GW572016）是一口服吸收酪是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和和Her2的的TK部分的两个靶点，主要不良反部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。

应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。

2022/11/nnGefitinib于于2003年年5月被美国月被美国FDA批准，批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），并已于，并已于2005年年3月在中国获月在中国获准上市。

准上市。

2022/11/nnGefitinib（ZD1839，Iressa）能抑能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、）、前列腺癌、卵卵巢癌巢癌、乳腺癌、乳腺癌、结肠癌结肠癌和外阴癌。

和外阴癌。

nnGefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体生长因子受体-酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化区域催化区域Mg-ATP结合位点上，截断结合位点上，截断EGFR生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤作用。

作用。

2022/11/nn在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，制肿瘤细胞时，Gefitinib表现出剂量依表现出剂量依赖性的协同作用。

同样的，赖性的协同作用。

同样的，Gefitinib在在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。

同作用。

2022/11/pyralo-/吡咯并吡咯并-/吡啶并吡啶并嘧啶嘧啶n这类化合物对这类化合物对EGFR酪氨酸激酶酪氨酸激酶也具有高度的选择性。

也具有高度的选择性。

2022/11/nnCI-1033一种不可逆的一种不可逆的EGFR酪氨酸酪氨酸激酶抑制剂。

激酶抑制剂。

nnPKI166-在体内实验中，口服应用在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。

酪氨酸激酶具有很高的亲和力。

nnPD158780-吡啶并嘧啶的一种衍生吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗物，能有效地对抗EGFR家族的所有成家族的所有成员。

员。

2022/11/单克隆抗体单克隆抗体（MAb）2022/11/nn与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与）的单克隆抗体与EGFR结合时，结合时，具有更高的亲和力，因此阻断具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。

式。

2022/11/nn表达表达EGFR的的健康健康细胞具有较低的更新率，细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。

小的。

nn单克隆抗体能与配体竞争性结合单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑，抑制配体激活制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促的酪氨酸激酶活性，并促进进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效应。

应。

2022/11/nnEGFR靶向抗体：

靶向抗体：

nnC225（又名又名Cetuximab,Erbitux）为目前唯为目前唯一获准上市的新型人一获准上市的新型人-鼠单克隆嵌合抗鼠单克隆嵌合抗EGFR抗体抗体2022/11/nn体外研究资料表明，体外研究资料表明，C225能阻断能阻断EGF诱导的诱导的EGFR磷酸化，并促进磷酸化，并促进EGFR的的内吞降解，进而减弱下游信号通路的内吞降解，进而减弱下游信号通路的传递。

同时它还可以通过下调传递。

同时它还可以通过下调VEGF等等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移。

移。

nnC225与其它化疗药物还有相加或协同与其它化疗药物还有相加或协同作用。

作用。

2022/11/nnI期临床试验显示，期临床试验显示，C225能达到与能达到与EGFR完全结合的效应。

完全结合的效应。

nnII期临床试验显示，期临床试验显示，C225单药或与放单药或与放化疗联合治疗化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细高表达肿瘤如肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠