第八章群体药动学.docx

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第八章群体药动学

第八章群体药动学

第一节概述

二、基本概念

三、群体药动学研究基本方法

四、群体药动学参数及其意义

五、群体药动学研究特点

第二节NONMEM研究方法

第三节

一、数学模型

二、实验设计

三、数据收集

第三节群体药动学的临床应用

一、群体药动学与临床合理用药

二、群体药动学参数与初始给药

三、群体药动学参数的临床应用

四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用

五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用

第八章群体药动学

第一节概述

第二节

应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。

经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计（如频繁取血、较严格的取样时间）进行药动学研究较为困难。

群体药动学（populationpharmacokinetics,PPK）描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。

一、群体药动学定义

（一）群体药动学的基本原理

药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体（population）就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。

I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。

个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。

群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。

通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。

研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。

这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。

（二）群体药动学主要概念

1.群体药动学：

即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性（variability），即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。

2.群体典型值：

指描述药物在典型病人（typicalpatient）身上的处置情况，常以参数的平均值（在群体药动学中也称群体值）表示。

所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。

3.固定效应：

指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特征等对药物处置的影响，这些因素对于个体相对明确和固定的，而在人群间则可能存在较大差异。

比如，如果已知某药物清除率与体重成正比，则称体重是清除率的固定效应。

4.随机效应：

无法事先预计的变异，包括个体间变异（inter-individualvariation,IIV）和个体内变异（intra-individualvariation）。

个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。

个体自身变异又称残差变异（residualerror）或“噪音”，是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异。

图8-1表示采用个体间变异及残差变异及其对药动学的影响。

图8-1

图8-1.随机效应及固定效应对血药浓度观察值的影响

Cij，群体预测值；左上图：

清除率CL的个体间差异分布；左下图：

CL与肾功能相关图，空心圆点表示清除率的群体预测值，实心圆点表示第i个个体的清除率的实际值，与群体值偏差为iCl；右上图：

观测值偏差分布；右下图：

时间tij时的实际观测值（方形），与实际值（实心圆点）的偏差为ij，C为群体预测值。

二、群体药动学研究方法

（一）单纯集聚法（naivepooleddataapproach，NPD）

如果仅需对群体参数进行估算，NPD法是粗略可用的方法。

NPD法将所有个体的原始数据集中，把它们当作来自单一个体，共同对模型拟合曲线，确定群体药动学参数。

这种方法的优点是简单易行，适用于数据较少（如每个个体只有一个血药数据）及每个个体数据量不同的情况。

（二）传统二步法（traditionalstandardtwostagemethod，STS）

STS法分两步进行：

首先建立患者个体药动学模型，根据最小二乘化原理对不同个体原始药时数据分别进行曲线拟合，求得个体药动学参数；第二步是计算不同参数的均值及其方差、协方差，得到群体参数及个体间和个体内的变异，最后分析药动学参数与病理生理数据的关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。

STS法是计算群体药动学参数的传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都需要密集采样。

（三）迭代二步法（iterativetwostagemethod，ITS）

ITS法首先根据NPD法、STS法计算获得或来源于文献报道的群体药动学参数，初步建立模型。

将这些近似的参数作为所有病人个体化参数Bayes估定值，以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再重复Bayes估定步骤以得到更为准确的个体参数，如此重复直至新老近似值的差值为零。

这种方法可以利用全量数据、稀疏数据或混合数据，估算个体参数及群体参数。

常用的软件包括USC软件包、PPAARM软件等。

（四）非线性混合效应模型法（NONMEM）

又称一步法，介于NPD法与STS法之间，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到饮食、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药动学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数。

非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM）是1977年由Sheiner正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型，基础的药动学模型决定模型结构及药动学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异。

（五）吉布斯取样法（Gibbssampler，GS）

Best等提出了一种更为通用的分析群体数据的方法，它可应用于较广范围的复杂模型而同时却没有诸如NONMEM法中某些限制。

此法并不需要计算出确切的或近似的参数估算值，而是通过一种称为吉布斯取样（Gibbssampling）的计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。

（六）非参数法（nonparametricmethods，NPM）

参数法求解药动学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合正态或对数正态分布。

非参数法则可以适用于多种概率分布。

目前基于这种原理的算法包括非参数最大似然法（nonparametricmaximumlikelihood，NPML）、非参数最大期望值法（nonparametricexpectationmaximization，NPEM）和拟参数法（seminonparametric，SNP）。

目前非参数法尚处于理论研究阶段，缺乏实际应用的实例。

三、群体药动学参数及其意义

（一）经典药动学模型参数

不同药物的体内处置过程表现为不同的速率类型和房室模型，可以用相对应的经典药动学参数表示，如常用的一级吸收和消除的一房室开放模型，主要的参数包括Ka、Ke、Vd、t1/2、CL。

需要注意的是群体药动学中药动学参数表达的是群体特征，即群体典型值（或群体均值）。

（二）固定效应参数

固定效应参数用表示，用于估算药动学参数的群体典型值，其中一级结构参数为群体标准值，当不考虑固定效应时等于群体典型值。

二级结构参数分别表示不同的固定效应对药动学参数的影响。

（三）随机效应参数

随机效应参数包括表示药动学参数个体间变异的常数，用表示，其方差表示为2；以及表示个体内变异（或称残差误差）的常数，用表示，其方差表示为2。

四、群体药动学的特点

（一）群体药动学的优点

经典药动学研究对象通常是健康志愿者或限定条件的患者，对个体间的差异通过实验设计或严格的入选标准排除，因此对个体化用药的价值有限。

PPK更加关注研究群体的特征，同时采用统计学方法评估药动学变异与个体自身性质的关系，因此具有以下优点：

1.可使用稀疏的临床常规测定数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；

2.采用患者而非健康志愿者的数据，结果更能反映患者的真实情况，更具临床意义；

3.定量考察患者生理、病理等因素对药动学参数的影响，为实施个体化给药提供重要参考；

4.定量估计固定效应、个体间差异和个体自身变异造成的误差，对误差的估计比传统方法更精确可信。

（二）群体药动学研究的要求

1.为了确保PPK研究的代表性，要求有一个较大的患者群体，病例数一般不少于50例，每例患者取样点以2~4点以上为宜。

若药动学参数影响因素众多，所需病例数及每一患者取样点数也需相应增加；

2.PPK兼容各种数据，可靠性差甚至错误数据也可能引入，模型的建立也可能有误，从而导致结论确定性差，存在估计性偏差，因此要求确保数据质量；

3.计算比较复杂,由Sheiner和Beal等用FORTRAN语言编制成非线性混合效应模型程序（NONMEM程序，简称NONMEM），是目前最为常用的模型。

但软件也存在理论性强、界而不友好、操作复杂的缺点，需要经过专门培训才能够掌握。

第二节NONMEM研究方法

目前群体药动学最常用的方法是应用NONMEM程序，根据全量或稀疏数据建立非线性混合效应模型，估算群体药动学参数，主要步骤包括数据采集及整理、模型建立分析及模型的验证（图8-2）。

图8-2

图8-2.NONMEM法研究过程

一、实验设计与数据采集

（一）实验设计

用于群体分析的包括两种类型的数据：

前瞻性（prospectiveanalysis）和回顾性分析（retrospectiveanalysis）数据。

1.前瞻性数据：

来源于严格设计的经典药动学研究方法，采用给药条件受控制的密集采血（extensivebloodsampling），为了减少不必要的误差，增加分析结果的可信度，在实验设计和数据收集时要注意保证采样时间和检测方法准确可靠。

此类数据通常数量有限，但可作为数据库中的重要资料。

2.

3.回顾性数据：

包括常规TDM数据及其它稀疏数据，很难做到全面的设计和严格控制，每位受试者用药史都不同，收集来自每位受试者的药动学数据量也不相同。

由于临床工作的要求，样本采集检测时间、样本收集人员无法确定，不易保证数据的准确性。

在研究设计时应当制定详细的标准操作规程规范患者样本的采集及记录。

要获得满足临床需求的PPK参数的目的，样本数必须足够大，有时单个实验室的数据不够，需要多中心联合，进行数据共享。

此时还需采用统一实验设计和测定血药浓度的方法。

4.

（二）数据采集

数据采集是群体药动学研究的重要环节，需要根据药动学特点及研究需要尽可能地收集每一患者的详细资料，并设计专门的数据记录表格对数据进行分类记录再输入数据库。

1.数据类型

（1）用药相关数据：

药物剂型、剂量，给药途径，给药间隔，用药次数，是否已达到稳态，采样时间，血药浓度等。

这些数据对模型建立至关重要，必须有明确的记录和相对准确的执行过程，否则不予采用。

（2）人口统计学数据：

特别是能反映影响药物体内处置的各种因素，如：

性别、年龄、体重、身高、体表面积。

（3）病理生理数据：

所有的临床检验结果，主要脏器如肝、肾、心、胃肠道等的功能。

（4）遗传因素：

药物代谢酶、转运体、药物作用受体的基因多态性的影响。

（5）生活习惯如饮食、喝酒、抽烟，以及环境因素。

（6）合并用药：

包括合用药物的种类、剂量、剂型，若已知存在药动学相互作用，最好测定该合用药物的浓度，进一步考察合用药物的影响程度。

（7）特殊病人，如烧伤、晚期肿瘤等。

2.取样点数能够利用稀疏数据是群体药动学的优势，一般的原则是每位患者取样2~4次。

实际研究中可结合临床环境、病人意愿、具体药物的研究需要，适当增加或减少采血次数。

根据药物的药动学特点及样本采集时的状态，如药物符合单室模型，多数情况下每位患者取样2点以上可以满足拟合要求，而二室模型每位患者则需取样3点以上。

再如患者首次用药，在给药间隔内取样可以较少；而当用药达稳态时，一般采集不同给药剂量下稳态的平均浓度、峰浓度或谷浓度，每一患者最好取2个不同剂量下的浓度点或更多点。

3.取样时间在非稳态时，取样点应相对均匀地分布在给药间隔内，而且不要固定统一的时间，群体中个体的取样时间应随机分布或相对均匀并合理分布。

在稳态时，可分为稳态谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三种方式，具体取样时间应根据药物治疗的给药方案设计的特点而定。

4.样本数样本数即群体药动学研究的病例数，从统计学角度考虑，总例数应不少于100例。

一般认为不少于50例时，可以进行群体药动学的初步分析。

样本数还与群体分析考察的固定效应以及个体的取样点的多少有关，固定效应参数越多样本数越大，个体的取样点少则样本数应适当增加。

如果有相当一部分个体只取一个血样，增加患者个体数仍可以显著改进参数的估算值；增加每个个体的取样点数会改进参数的估算，但这种改进程度不如增加个体人数的效果好；取样的时间会对参数的估算值的精度和误差产生较大的影响，与固定取样时间相比，所有个体的取样时间随机化模型拟合效果更佳。

在目标群体人数相同的情况下，每位患者取二个点比取一个点所得结果精确且误差小，而不管这两个取样点的间隔有多长，取二个血样可以增加其判别较复杂统计模型的能力。

5.建立数据库应用数据库管理软件，可以对群体数据进行管理分析，提高工作效率，并能获得更多有利于群体药动学研究的信息。

二、NONMEM法建立群体药动学模型

（一）目标函数

NONMEM模型的可信度可以采用最大似然法（maximumlikelihoodapproach，ML）估算。

模型中一系列观测值的最大似然可以下式表示：

（8-1）

最大似然性可以用-2log（L）（即-2LL）的最小值表示。

为所建立模型的药动学参数，yi为血药浓度观察值，f（,xi）根据所建立药动学模型，模拟得到的血药浓度，n为观察点数，2表示残差的方差。

公式8-1第一部分为常数，因此-2LL的最小值取决于第二部分。

而第二部分又称为扩展的最小二乘法（extendedleastsquares,ELS）的目标函数（objectivefunctionvalue,OFV）。

（8-2）

最大似然性检验即等价于OFV改变的显著性检验，采用常规统计的显著性检验方法。

两个存在嵌套关系的模型参数差异，可以用两者似然性比值表示（L1/L2）。

已证明-2log（L1/L2）服从2分布，而上式可以转化为2（logL1-logL2）），即（-2LL1）-（-2LL2）。

两个模型的OFV之差。

的不同，OFV大于3.84即说明两模型存在显著差异（P<0.05）。

虽然OFV是判断模型可信度的重要参数，但其只可用于存在嵌套关系的模型比较，而且OFV绝对值没有意义，另外还需注意的是OFV并不是唯一标准。

（二）药动学结构模型

描述药动学群体的平均效应，给药途径和药物体内过程的。

差异决定了药动学模型的多样性，所有模型均可通过一组公式及参数描述。

结构模型可用以下通式表示：

（8-3）

其中Yij是某一个体（j）的一次浓度观察值（i），Xij是某一个体的自变量（如观察时间、剂量），fj是某一个体的所有药动学参数，f是Xij、fj的函数。

结构模型可以根据药物的特征及数据的特点灵活地选择：

1.如果所研究的药物的药动学特点已有文献报道，可以选用文献报道的药动学模型作为结构模型。

2.若无现成的研究数据可以利用，可利用密集取样的数据，采用经典药动学方法拟合模型，初步判断结构模型。

3.更为常用的方法是验证常见房室模型（一室、二室或三室等），以及米-曼氏非线性模型，还可以根据数据特征自行建立微分方程表示，再通过不同结构模型的OFV大小选择最优模型。

（三）固定效应模型

1.模型类型：

固定效应模型用于定量地考察固定效应对药动学参数的影响，模型结构包括线性、乘法、饱和、指示变量模型。

比如研究不同固定效应对清除率的影响：

（1）线性模型：

用公式表示如下：

（8-4）

式中

是群体典型值，q1为群体标准值，当不考虑固定效应时，等于群体典型值；WT为患者体重，即固定效应，公式表示清除率与体重相关。

（2）乘法模型：

如果患者体重范围很大，而且药物的清除与体重相关，有时可以下式表示：

（8-5）

将公式两边取对数，仍然可以得到一个线性模型，但这是一个对数尺度的线性模型。

（3）饱和模型：

对于描述具有最大效应的模型很有用，比如合并使用一种能够抑制研究药物代谢的药物时，清除率可用公式表示如下：

（8-6）

其中q2、q3为二级结构参数，Cpss2是指合用药物的稳态浓度，该模型形式上与米-曼氏模型一致。

（4）指示变量模型：

用公式表示如下：

（8-7）

其中HF（heartfailure）是定义的心衰指示变量，在心衰病人中其值为1，非心衰病人中其值为0，从而考察心衰对清除率的影响。

另外，可根据不同药物和群体特点的需要，应用以上几种结构模型建立更复杂的组合式固定效应模型，如：

（8-8）

其中CLcr为患者的肌酐清除率，用以衡量肾功能。

2.模型选择：

固定效应模型的选择有多种方法，在实际工作中，这些方法可以灵活使用，相辅相成。

（1）残差散点图观察法：

残差散点图可以用来鉴别固定效应的影响，固定效应变量对残差作图能直观地表达出固定效应的影响趋势，在初期的研究中，能够较快地从众多因素中发现寻找对药动学过程具有意义的变量。

图8-3为肾移植患者手术后时间对环孢素浓度预测残差的散点图，从中可以看出在移植后早期浓度估算值低于观察值，随时间延长，浓度估算值偏差趋向于增大。

可以初步判断移植后时间对环孢素药动学具有显著影响。

图8-3

图8-3模型预测值的权重残差与手术后时间散点分布图

（2）假设检验：

根据生理及药动学意义确定各项参数应重点考察的固定效应。

把需要考察的固定效应引入不包括固定效应参数的结构模型（也可称为最简模型），计算获得一个新的OFV，两者之差（OFV）服从2分布，如果显著性水平于=0.05，自由度为1，若OFV>3.84，则该固定效应对参数的影响有显著意义。

按此准则除去无显著意义的固定效应，得到最终回归模型，这是NONMEM法最常采用的方法。

（3）POSTHOC与有序递加入法：

建模数据中用最简模型和POSTHOC子模块，采用Bayesian原理计算个体药动学参数，建立需考察的固定效应与各参数对应的散点图，根据散点图所显示的相关趋势初步预测将要使用的模型。

图8-4显示了患者肌酐清除率（CLcr）与妥布霉素清除率（CL）的散点分布图，可见两者具有较明显的相关性，可以将CLcr作为妥布霉素CL的协变量。

类似地可以将所有确定性因素中的每一个固定效应，先单独加于基础的药动学模型中，通过假设检验，初步确定若干个固定效应参数及函数式。

图8-4

图8-4患者肾功能（肌酐清除率）对妥布霉素清除率的影响

（4）向前递增法或向后递减法：

向前递增即在最简模型的基础上，以OFV为标准逐一加上有意义的固定效应，最终获得全量回归模型（fullregressionmodel，FRM）；在此基础上，再采用向后递减法，逐一将固定效应设为“0”，通过假设检验（OFV）排除去无显著意义的固定效应，从而确定最终回归模型。

向前法与向后法综合应用了前述的几种判断方法，是目前PPK研究中筛选协变量最为常用的方法。

应当注意，OFV并不是增加固定效应参数的唯一标准，同时应考虑在引入固定效应时个体间和个体自身的变异应当减少或至少不应增大，这样获得的模型更具有实际意义。

（三）随机效应模型

随机效应包括个体间变异（IIV）及残差变异。

前者描述群体中个体间药动学参数的差异；而后者则描述了观测值的无法解释的变异。

除此之外，近年在药动学研究中还引入了其他变异，如不同用药阶段的变异（inter-occasionalvariability,IOV）及不同研究间的变异（inter-studyvariability,ISV）。

1.模型结构：

药动学参数的个体间变异以随机变量h表示，其均值为0，而方差w2，表示为h=N（0,w2）；残差误差，即观察值与预测值之差，以随机变量e表示，其均值为0，而方差s2，表示为e=N（0,s2）。

可用以下几种模型表示：

（1）加法模型：

用公式表示如下：

（8-9）

（8-10）

其中CLj为某一个体参数真值，

为参数群体典型值，

为浓度观察值，

为浓度的模型预测值。

、eij分别为个体间及随机变异。

（2）比例模型：

又称常系数模型，用公式表示如下：

（8-11）

（8-12）

（3）乘方模型：

又称指数模型，两边取对数后，与加法模型相似，因此又称为对数加法模型，用公式表示如下：

（8-13）

即：

（8-14）

同样，

（8-15）

（4）混合模型：

对于残差变异，可能同时存在两种变异，接近药物浓度分析方法检测限的固定误差，以及与检测浓度成比例的误差。

可以用以下公式表示：

（8-16）

其中P为另一随机效应参数，当P=0时，乘方模型等于加法模型；当P=1时，乘方模型等于比例模型。

当0

2.个体间变异一般假设药动学参数为正态或对数正态分布，按照上述加法、比例、乘方模型，选择最优的个体间变异及残差变异，模型选择的原则是选择目标函数极小值最小的模型。

但同时应当注意，由于采集样本数量及样本分布不适当，并非所有参数符合正态分布的特点。

比如，当药物呈双指数消除时，房室间清除率及外周室分布容积的IIV经常无法估算；另外，由于吸收相样本采集较少，吸收速率常数的IIV也较难估计。

这种情况下，常可采用简化模型，将这些参数设为固定值。

3.不同用药阶段变异模型（IOV）许多研究已经证实个体药动学参数会随不同用药阶段而发生变化，其原因可能包括饮食、药物相互作用以及患者体重等病理生理因素的变化。

上述因素可以作为协变量引入模型。

然而更多情况下造成个体药动学变化的原因是未知的，此时可以通过引入IOV估计这部分变异。

IOV引入的最简便方法是不同用药阶段的受试者作为一个新的受试者。

两套数据分别运行，通过比较两个模型的残差来估计IOV，这种方法需要在每个用药阶段都有足够的数据。

Karlsson及Sheiner提出一个较为简便的方法。

假设每位受试者在不同阶段（OCC）采样，共有O个治疗阶段。

其药动学参