肿瘤化疗总论.docx
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肿瘤化疗总论
第×章肿瘤化疗
肿瘤的治疗方法,大致可以分为两大类,一是药物治疗,如化疗、内分泌治疗、生物治疗、中药治疗等,另一类是非药物治疗,如手术、放疗、射频治疗等。
化疗是药物治疗最主要的手段。
化疗(chemotherapy),顾名思义,就是采用化学药物治疗的意思,广义而言,所有采用化学药物进行的治疗,均可称为化疗。
但肿瘤化疗与普通内科的化疗有不同的内涵,一般而言,普通内科使用的化学药物毒副作用一般较轻,无需特别关注,而肿瘤化疗通常使用一些毒副作用较大且对机体正常细胞损伤明显的化学药物,这类化学药物被称为“细胞毒药物(cytotoxicagents)”。
肿瘤化疗通常特指采用细胞毒药物进行的肿瘤治疗,因此,称其为细胞毒治疗更为确切,但基于传统习惯,目前仍延用这种说法。
肿瘤的化疗起源于上个世纪40年代,最早使用氮芥治疗淋巴瘤获得了成功,随着药物研究的发展,目前化疗已经成为肿瘤治疗中不可缺少的手段,与手术、放疗并称为肿瘤的三大治疗方法。
随着新药的不断上市,越来越多的肿瘤通过化疗获益,已有一些肿瘤通过化疗达到了临床治愈或长期生存的效果。
第一节肿瘤细胞增殖动力学与肿瘤化疗
一.细胞周期动力学
细胞增殖周期是指细胞从一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间(见图1),可分为四个时相:
DNA合成前期(G1期),DNA合成期(S期),DNA合成后期(G2期),有丝分裂期(M期)。
细胞在不同的时相中完成不同的事件:
G1期为细胞分裂终止到开始合成DNA的准备阶段;S期主要合成DNA,使DNA含量增加1倍,也合成RNA和蛋白质;G2期DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备;M期染色体一分为二,细胞分裂成为两个子代细胞。
分裂结束后,细胞退回到G1期,细胞周期完成。
有时细胞G1期明显延长,细胞长期处于静止的非增殖状态,称为G0期。
处于G0期的细胞可以作为储备细胞,在一定条件下可以重新增殖。
肿瘤增殖比率指增殖细胞群在肿瘤群中的百分率,增殖比率=增殖细胞数/肿瘤细胞总数×100%。
肿瘤细胞群中一般只有部分处于增殖期,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。
另一部分细胞处于静止期即非增殖期(G0期),对各类药物均不敏感,是肿瘤复发的根源。
肿瘤细胞的增殖比率通常比其起源的正常细胞的增殖比率要高。
生长迅速的肿瘤如急性白血病、绒毛膜癌等增殖比率高,对抗肿瘤药物也比较敏感,甚至可能通过化疗达到治愈。
增长慢的肿瘤如大部分实体瘤包括肝癌、肺癌、胃癌等,增殖比率较小,对药物敏感性低,疗效较差。
即使是增殖比率较高的肿瘤,因为存在少数处于G0期的细胞,在化疗杀灭处于增殖期的细胞后,G0期细胞可重新进行增殖,成为肿瘤复发的根源。
对增殖周期中特定时期细胞(如S、M期)有杀伤作用的药物称为周期特异性药物(cellcyclespecificdrugs,CCSC),主要是抗代谢药和各种植物类药,如干扰核酸合成的药物作用于S期,长春碱类、鬼臼类主要作用于M期,CCSC作用较弱而慢,需一定时间才发挥杀伤作用,时间依赖性,作用强度与剂量强度不呈线性关系,为一条渐进线,小剂量时类似于直线,达一定剂量后不再上升,出现平坡(见图2)。
而烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类对整个增殖周期中的细胞,甚至包括G0期细胞均有杀伤作用,此类药物称为周期非特异性药物(cellcyclenon-specificdrugs,CCNSC),CCNSC对癌细胞的作用较强而快,迅速杀死癌细胞,剂量依赖性,药物作用强度与剂量强度呈指数性(见图2)。
在一个肿瘤体内,往往包含处于不同增殖周期的肿瘤细胞,为了提高抗肿瘤治疗的疗效,可以联用作用于不同增殖周期的化疗药物。
化疗药物联用往往遵循以下两种规律:
募集作用和同步化作用。
募集作用即先用周期非特异性药物药物,大量消灭肿瘤细胞,使更多G0期细胞进入增殖期,为后续使用的细胞周期特异性药物发挥作用创造条件。
同步化作用即先用细胞周期特异性药物,在杀灭处于相应敏感时相肿瘤细胞的同时,将肿瘤细胞阻滞于某一时相,待药物作用消失后,肿瘤细胞将同步进入下一时相,此时如加用作用于后一时相的药物,即可较多杀死肿瘤而较少损伤正常细胞。
总之,细胞周期动力学作为肿瘤化疗基础,对临床化疗方案组合具有重要的意义。
图1细胞增殖周期及药物作用示意图
图2细胞增殖动力学分类法
二.细胞杀伤假说及Gompertzian曲线
(一)细胞杀伤假说
许多肿瘤化学治疗的早期临床研究是以小鼠白血病细胞系L1210药物治疗的动力学模型为基础进行的。
小鼠白血病细胞系L1210是一个增殖比率100%,成指数生长的肿瘤。
Skipper和Schabel利用该细胞系进行了一系列药物治疗,获得一条稳定的指数曲线(见图3),藉此提出了“对数细胞杀伤(log-kill)理论”(见图4),即不管肿瘤大小,抗肿瘤药物均成比例而不是一定数量的杀灭剩余的肿瘤细胞,药物的细胞杀灭效应符合一级动力学,药物的治疗效果直接由药物的剂量、治疗的次数及重复的频率决定。
若一定剂量的抗肿瘤药物可以杀伤了三个对数级别的细胞,使肿瘤细胞总数为1010的肿瘤减至107,那么同样剂量的药物可使细胞总数为105的肿瘤减至102。
这一理论构成了许多现代肿瘤内科学基本概念的基础。
图3,图4Skipper对数细胞杀伤理论
(二)Gompertzian生长曲线
但现有资料表明,大多数人类肿瘤并不呈指数生长,“对数细胞杀伤(log-kill)理论”在大部分肿瘤并不成立。
人类肿瘤的生长曲线符合Gompertzian模型(见图5)。
Gompertzian模型中,肿瘤的生长指数并非恒定不变,而随时间呈指数性下降,在细胞生长的初始阶段,处于增殖期肿瘤细胞多,肿瘤细胞呈指数生长,倍增时间短(肿瘤增大一倍所需要的时间即是倍增时间)。
当肿瘤达到最大负荷的37%时,生长指数达高峰,以后随着肿瘤体积的增大,受缺血缺氧、毒性代谢物的积蓄、出血、坏死等多种因素影响,其生长指数不断下降,倍增时间逐渐延长,曲线趋向平坦。
肿瘤化疗药物的敏感性取决于化疗时肿瘤位于生长曲线的哪个部位。
肿瘤早期,肿瘤负荷小,生长指数高,杀伤细胞指数高。
而肿瘤晚期患者,肿瘤负荷大,生长指数低,杀伤细胞指数小。
临床上大多数肿瘤在诊断时都处于减速生长阶段。
图5Gompertzian增殖曲线
三.剂量强度及Norton-Simon剂量密集学说
剂量强度(DoseIntensity,DI)是指不计较给药途径,疗程中单位时间内(通常为每周)每平方米体表面积的给药总量,以㎎/㎡·w来表示。
“相对剂量强度”(RelativeDoseIntensityRDI)则指实际给药剂量强度与标准剂量强度之比。
增加剂量强度有两种方法:
剂量升级、剂量密集。
剂量升级是通过单纯增加药物剂量的方法以希望更大程度地杀伤肿瘤细胞。
对于某些对化疗敏感的肿瘤(如:
白血病、淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌等,)可以通过这种方法来取的更好疗效。
近年来,在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、自身骨髓移植(ABMT)及/或外周血造血干细胞移植(PBSCT)的支持下,使用高剂量强度化疗可以提高化疗疗效、增加治愈率。
然而,对于多数药物尤其是细胞周期特异性药物,单纯提高剂量并不提高疗效,对化疗不敏感肿瘤如大肠癌、非小细胞肺癌等,剂量强度与疗效并无线性关系。
Norton和Simon根据人肿瘤细胞的Gompertzian曲线生长模型,结合”对数细胞杀伤(log-kill)理论”,提出了著名的Norton-Simon剂量密集假说。
剂量密集疗法是指在每次用药剂量不变的情况下,缩短每次用药间隔而进行的化疗。
该假说认为:
当肿瘤负荷相对较小时,对数杀伤作用相对较大。
化疗间期之初,由于残余肿瘤细胞数较小,处于增殖期肿瘤细胞多,生长速度较快,大多数细胞对化疗敏感;而当残存细胞按Gompertzian生长模式逐渐积蓄,生长速度变慢,处于非增殖期细胞比例增加,对化疗不敏感细胞增加。
化疗后在肿瘤细胞再生长的早期干预比后期干预会取得更好的对数杀伤作用。
延迟给药则不利于治疗。
在乳腺癌多个临床研究发现,与标准的3周方案相比,剂量密集组的无病生存率(DFS)与总生存率(OS)显著提高,剂量密集疗法有可能改变乳腺癌术后辅助化疗的标准。
同样对非霍杰金氏淋巴瘤治疗目前多个临床研究显示CHOP-14(2周方案)较CHOP-21(3周方案)DFS和OS的相对危险性降低,而毒性相似。
第二节肿瘤化疗药物的作用机制
(一)直接影响DNA的结构与功能
此类肿瘤化疗药物通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性,影响DNA的复制和修复功能。
①DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺、噻替派等烷化剂;②破坏DNA的铂类配合物如顺铂等;③破坏DNA的抗生素如丝裂霉素和博来霉素;④拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。
(二)干扰核酸的生物合成
核酸是一切生物的重要生命物质,它控制着蛋白质的合成。
核酸的基本结构单位是核苷酸,而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物。
此类肿瘤化疗药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成,抑制细胞分裂增殖,而使肿瘤细胞死亡,属于抗代谢药。
可进一步分为①胸苷酸合成酶抑制剂,如5-氟尿嘧啶等。
②嘌呤核苷酸合成酶抑制剂,如6-巯嘌呤等。
③二氢叶酸还原酶抑制剂,如甲氨蝶呤。
④DNA多聚酶抑制剂,如阿糖胞苷。
⑤核苷酸还原酶抑制剂,如羟基脲。
(三)干扰转录过程和阻止RNA合成
此类肿瘤化疗药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,妨碍mRNA的形成。
多种抗癌抗生素,如蒽环类抗生素(阿霉素、柔红霉素等)、放线菌素D属于此类。
(四)干扰蛋白质合成与功能
此类肿瘤化疗药物可影响氨基酸供应,影响核蛋白体功能,干扰微管装配和纺锤丝形成。
可分为一下几类:
①影响氨基酸供应的药物如左旋门冬酰胺酶。
②影响核糖体功能的药物如三尖杉生物碱类药。
③干扰微管装配的药物如长春碱及紫杉醇类等。
(五)其他
除了以上几种作用机制外,尚有其他途径,如DNA解旋酶拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂喜树碱类;拓扑酶Ⅱ抑制剂鬼臼毒素类等。
第三节常用化疗药物的分类
化疗药物不断更新换代,促进了肿瘤内科治疗的迅猛进展。
目前已诞生了200多种化疗药物,其中临床中常用的有100多种。
了解化疗药物的分类及其机制、毒副反应才能更好的为肿瘤患者选择合适的化疗方案。
目前临床常用基于药物化学结构和来源的传统分类
(一)烷化剂
烷化剂是最早的抗肿瘤药物。
自1942年氮芥(HN2)用于临床治疗淋巴瘤取得疗效后,烷化剂的基础研究及临床应用得到迅猛发展。
此类药物具有化学性质高度活泼的烷化基团,与核酸、蛋白质和小分子中亲核基团(氨基、羧基、羟基、磷酸基)起烷化反应,常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA链断裂或复制时碱基配对错码,最终引起DNA结构和功能损害,导致细胞死亡。
烷化剂作用于已经形成的核酸,对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性,属于细胞周期非特异性药物,量效曲线陡峻,适宜大剂量加骨髓解救方案。
除了细胞毒作用外,烷化剂还具有致畸、致癌作用。
烷化剂在肿瘤化疗中起重要作用。
由于各种烷化剂的非烷化部分的不同,导致了它们在药代动力学、毒副作用及适应症方面存在很大的差异。
但各种烷化剂的主要毒副作用为骨髓抑制。
临床常用的烷化剂包括:
氮芥类(氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺)、乙烯亚氨类(噻替派)、亚硝脲类(卡氮芥、司莫司汀)、甲烷磺酸酯类(白消安)及未分类抗肿瘤烷化剂(氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基苄肼)等。
(二)抗代谢类抗肿瘤药
抗代谢类抗肿瘤药抗肿瘤机制是干扰核酸生物合成,它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似,可以竞争性抑制酶促反应的重要阶段,特异性干扰核酸代谢(主要干扰DNA合成,也能抑制RNA合成),阻止肿瘤细胞的分裂繁殖,特别是对增生迅速的组织影响大。
根据抗代谢药干扰细胞代谢的作用靶酶不同可分为:
二氢叶酸还原酶抑制剂,如氨甲喋呤;脱氧胸苷酸合成酶抑制剂,如氟尿嘧啶;嘌呤核苷酸合成酶抑制剂,如硫嘌呤;脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制剂,如阿糖胞苷,吉西他滨;核苷酸还原酶抑制剂,如羟基脲;此类药物为细胞周期特异性药物,大多主要作用于S期。
抗代谢类抗肿瘤药各药物之间一般无交叉耐药。
属周期特异性药物,对S期最敏感,对G1、G2期亦有作用,对非增殖细胞作用很小,对干细胞无作用。
本类药物组织选择性不高,多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。
但骨髓抑制短而轻,致癌作用轻。
肿瘤细胞可通过改变代谢途径,对药物产生耐药性。
(三)抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素从微生物培养液中提取,具有抗肿瘤活性的化学物质。
抗肿瘤抗生素的化学结构多种多样,其机制亦各异,但主要的药理作用是通过直接破坏DNA或直接嵌入DNA分子,改变DNA模板性质,阻止转录过程,抑制DNA及RNA合成;或抑制蛋白质的合成而抑制肿瘤。
属周期非特异性药物,但对S期细胞有更强的杀灭作用。
包括:
蒽环类抗生素(盐酸多柔比星、表阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌等)及放线菌素D、博莱霉素、丝裂霉素等。
(四)植物类抗肿瘤药物
植物类抗肿瘤药是指从天然植物中提取的抗癌成分。
目前临床常用的植物类抗癌药根据化学可分为长春碱类、紫杉醇类、喜树碱类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物。
各种植物类抗癌药其作用及机制各异。
长春碱类是天然的或半合成的化合物。
在结构上较为相似,均有两个多环结构并通过C-C键相连。
其细胞毒作用主要在于对微管蛋白的作用。
长春碱类能迅速、有效、可逆地与微管蛋白结合位点相结合,而抑制微管的聚合损害纺锤体,最终使有丝分裂阻止在分裂中期与后期之间。
长春碱类药物除了对肿瘤细胞的直接细胞毒作用,还具有临床抗肿瘤活性的相关抑制血管生成作用,但其机制目前不太清楚。
长春碱类药物均为周期特异性药物。
常见的长春碱类抗肿瘤药物包括:
长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨等。
紫杉类药物通过降低关键微管蛋白的浓度打断微管的动力学,其实质是稳定了微管蛋白,阻止了解聚合作用,增强了聚合作用,阻断细胞周期的G2和M期,是细胞周期特异性药物。
20世纪60年代发现紫杉树的树皮提取物具有抗肿瘤活性,之后鉴定出紫杉醇是其活性成分。
开始这种药物只能从紫杉树皮中提取,造成了很大的生态学影响而限制其在临床上的使用。
现在可以通过一个迅速有效的前体—10-去乙酰基巴卡亭-
半合成的方式生产紫杉醇。
另外一种紫杉碱多西紫杉醇也是来自10-去乙酰基巴卡亭-
的半合成,已经用于临床。
其抗瘤谱广,对大多数实体瘤均有一定疗效,对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌疗效显著。
对头颈部肿瘤、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、子宫内膜癌、膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌等有一定疗效。
喜树碱类为DNA解旋酶拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。
喜树碱是第一个发现的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,从我国植物喜树的树干、树皮中分离得到。
但早期临床试验中发现喜树碱毒性大而限制了其使用。
之后发现了毒性低疗效更高的喜树碱类似物,伊立替康和拓扑替康,已在临床上广泛使用。
鬼臼毒素类为拓扑酶Ⅱ抑制剂。
两种临床上应用的表鬼臼毒素类药物:
鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙是鬼臼毒素的半合成糖苷衍生物。
与其母体药物鬼臼毒素相反,鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙通过抑制DNA拓扑酶Ⅱ,干扰DNA拓扑酶Ⅱ使DNA断裂重新连接的反应,属于非插入剂,抑制有丝分裂,是细胞分裂停止于晚S期或早G2期,属于周期特异性药物。
三尖杉脂碱是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱,抑制蛋白质合成的起始阶段,抑制DNA聚合酶α活性,导致DNA合成下降,对蛋白质合成的严重抑制。
为细胞周期非特异性药物,但对S期作用较明显,对G1期细胞增加,S期和G2+、M期细胞减少。
(五)铂类
20世纪60年代,Rosenberg等在研究电流对细菌生长影响过程中发现了铂类药物的可抑制细菌生长,进一步研究发现铂类对培养的肿瘤细胞有细胞毒作用。
此后临床试验也证明了顺铂的抗肿瘤活性,铂类的出现为许多实体瘤的治疗带来了突破性的进展。
因为顺铂的胃肠道反应、肾脏毒性、耳毒性,促使人们去开发新的铂类药物。
目前顺铂及其类似物卡铂、奥沙利铂已在临床上广泛应用。
顺铂及其他铂类药物通过与DNA双链的嘌呤共价结合,产生DNA双链局部变性而发挥细胞杀伤作用。
卡铂和顺铂在很大程度上是类似的。
不同之处在于卡铂需要酯酶消化掉羧基末端从而使它的活性支链能顺利地和目标结合部位相互作用,顺铂与DNA的结合比卡铂更快。
奥沙利铂与无活性部分相关的载体配基效应是和顺铂、卡铂的不同之处。
与顺铂相比,其造成的DNA损伤与修复率是不同的。
铂类抗瘤谱广,顺铂对卵巢增殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌、睾丸癌及小细胞肺癌效果显著,也可有效地治疗头颈部癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、子宫颈癌、软组织肉瘤等。
卡铂在治疗卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤中与顺铂有着相同的疗效,但是卡铂对睾丸癌疗效不如顺铂。
奥沙利铂对结直肠癌有效,而顺铂和卡铂对结直肠癌治疗效果有限。
对于顺铂肾脏毒性是其最常见又严重的毒性反应,也是剂量限制性毒性;胃肠道反应常见且明显,属于高致吐药物。
神经毒性与总量有关,大剂量及反复使用时明显。
骨髓抑制主要表现为白细胞减少。
另外肝功能损害、过敏反应少见。
卡铂的骨髓抑制是其剂量限制性毒性,胃肠道反应、耳毒性、神经毒性等不良反应低于DDP,对肝肾、心脏无明显影响。
奥沙利铂的毒性以神经毒性为主,肾毒性、耳毒性和血液系统毒性很小;急性神经毒性常表现为四肢和口周感觉异常和迟钝,通常由寒冷刺激触发,严重者可出现喉痉挛;慢性神经毒性与其蓄积量有关。
(六)其他
左旋门冬酰胺酶从大肠杆菌培养液中制备,是催化左旋门冬酰胺水解的一种酶。
L-门冬酰胺是细胞蛋白质合成及细胞增殖生长所必需的氨基酸,正常细胞能及某些肿瘤自身合成门冬酰胺,而急性白血病等肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶而不能合成L-门冬酰胺,因而使用本品后,细胞外液中门冬酰胺很快水解为门冬氨酸和氨,肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺,亦不能自身合成,致门冬酰胺缺乏,使其蛋白质合成受障碍,从而抑制癌细胞生长。
是一种对肿瘤细胞有选择作用的抗肿瘤药物,但仅作用与需外源性门冬酰胺的肿瘤。
为细胞周期特异性药物,主要作用于G1期。
各论
(一)、抗代谢药
抗代谢药抗肿瘤机制是干扰核酸生物合成,它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似,可以竞争性抑制酶促反应的重要阶段,特异性干扰核酸代谢(主要干扰DNA合成,也能抑制RNA合成),阻止肿瘤细胞的分裂繁殖,特别是对增生迅速的组织影响大。
此类药物为细胞周期特异性药物,大多主要作用于S期。
对非增殖细胞作用很小,对干细胞无作用。
本类药物组织选择性不高,多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。
但骨髓抑制短而轻,致癌作用轻。
肿瘤细胞可通过改变代谢途径,对药物产生耐药性。
常用的抗代谢药包括:
1、二氢叶酸还原酶抑制药
甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)
【作用机制】化学结构与叶酸相似,竞争性地抑制二氢叶酸还原酶(DHFR),作用强大而持久,阻止叶酸转变为四氢叶酸(FH4),使5,10-亚甲四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影响DNA合成,也可阻止嘌呤核苷酸的合成,因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团所供给,故能干扰RNA和蛋白质的合成。
属细胞周期特异性药。
主要作用于S期及G1/S转换期细胞。
【临床应用】用于各型急性白血病、恶性淋巴瘤、和绒毛膜上皮癌、乳腺癌、各种软组织肉瘤、骨肉瘤等。
鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。
【常规用法】1、口服给药:
0.1mg.kg-1.d-1,或15~30mg每周一次,一疗程的安全剂量为50-100mg。
2、静脉给药:
传统剂量为15~30mg.d-1,疗程推荐剂量30~100mg.m-2,应视骨髓情况而定,通常与其他细胞毒药物联用。
中剂量为小于1000mg.m-2,,一般300~500mg.m-2,主要用于急性淋巴细胞白血病和绒毛膜上皮癌。
大剂量为大于1000mg.m-2,,一般1~5g.m-2,用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜上皮癌,骨肉瘤可用至8~12g.m-2。
使用中、大剂量MTX,一般滴注4~6小时,每日尿量应在3000ml以上,从给药前12小时开始,持续36小时。
开始用药后24小时,使用亚叶酸钙解救6~12mg肌注,每6小时一次,用4~12次)。
3、鞘内注射:
每次6mg.m-2(一般10~15mg)。
【不良反应】主要毒性反应为口腔及胃肠道粘膜损害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。
骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。
也可引起脱发、皮炎、过敏等。
大剂量长期用药可致肝、肾损害。
鞘内注射可引起化学性蛛网膜炎、脑白质脱髓鞘病变。
培美曲塞(Pemetrexed)
【作用机制】多靶点叶酸拮抗剂,可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸嘧啶核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖酶而破坏细胞内叶酸依赖性的代谢过程,抑制细胞复制。
属于周期特异性药物。
【临床应用】恶性胸膜间皮瘤及小细胞肺癌。
【常规用法】静脉滴注:
500mg.m-2,3周重复。
使用培美曲塞同时应用叶酸及维生素B12,以减少其血液学和胃肠道毒性。
【不良反应】骨髓抑制是其剂量限制性毒性,表现为中性粒细胞及小细胞减少。
其他非血液学毒性:
粘膜炎,腹泻,皮疹等。
2、胸苷酸合成酶抑制药
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)
【作用机制】嘧啶类拮抗剂,是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物,在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶,5F-dUMP代替dUMP与TS及10-甲酰四氢叶酸(10-CH2FH4)形成三联复合物FdUMP-TS-CH2FH4,结果使TS死活,阻止单磷酸脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),从而影响DNA的合成。
或通过另一活化代谢产物氟尿三磷,与RNA结合,阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA从而抑制RNA合成。
静脉推注主要作用于RNA。
主要抑制S期细胞,为细胞周期特异性药。
生化调节剂醛氢叶酸钙(Calciumfolinate,CF,Leucovorin,LV)可使其增效。
进入体内后,还原成CH2FH4,提供大量外源性甲酰四氢叶酸,促进FdUMP-TS-CH2FH4三联复合物的形成,加强对TS的抑制。
【临床应用】本品的抗瘤谱较广,主要用于消化道肿瘤,亦常用于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、头颈部肿瘤等。
【常规用法】静脉给药:
最初建议静脉滴注法6~8小时,300mg~500mg/m2,连用3~5天。
以后发现持续静脉输注可使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长,从而增加疗效。
结合静脉推注和滴注在胃肠道中常用LV5FU2方案:
LV200mg/m2,静滴d1,2,5-FU400mg/mm2,d1,2,静脉推注,继之以5-FU600mg/m2,持续静脉输注,d1,2。
可胸腹腔内用药,500mg~600mg/m2/次,1次/周,2~4次为一疗程。
【不良反应】剂量限制性毒性为严重的胃肠道炎,表现为口腔及胃肠道粘膜损害、腹泻。
恶心、呕吐、腹部不适常见。
常规剂量引起严重骨髓抑制、脱发、共济失调等少见。
因刺激性可致静脉炎。
偶见肝、肾功能损害。
心脏毒性(心绞痛、心梗)很少发生。
持续滴注较静脉推注除手足综合征和粘膜炎外,其他血液及非血液学毒性均下降。
卡培他滨(Capecitabine)
【作用机制】是一种口服的氟嘧啶硝酸盐先驱药物, 本身并无细胞毒性,从肠道以完整分子直接吸收,经过连续三次不同脢的作用而转换成有细胞毒性的5-FU。
首先在肝脏经羧基脂酶转化为无活性中间体5,-DFCR,接着在存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氢酶作用下产生最终中间体5,-DFUR,最后经胸苷磷酸化酶水解为5-FU而发挥作用。
人体很多组织表达胸苷磷酸化酶,多种肿瘤组织中这种酶的浓度高于周围正常组织。
【临床应用】主要用于治疗结直肠癌、乳腺癌及胃癌。
【常规用法】