第六章实验流行病学教案.docx

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第六章实验流行病学教案

第六章实验流行病学研究

Epidemiologicexperimentstudy

Epidemiologicstudiesaredividedintothetwomajorareas:

observationalandexperimental. Observationalstudiesareusuallycalledeitherdescriptiveoranalytical.Ifoneplanstoconductanobservationalstudy,onedoesnothavecontroloverthestudysubjects.Theresearchersimplyobservestheoutcomeandfactorsassociatedwiththedisease.Ontheotherhand,anexperimentalstudyhasfullcontroloverthestudysubjects.Thistypeofstudyisusuallyconductedinaclinical,communityintervention,andfieldtrialsetting.Iwillbediscussingaboutexperimentalstudyinthelatterpartofmylecture. 

【案例】

1954 年美国Salk 灭活脊髓灰质炎疫苗现场试验

――JonasEdwardSalk 与ThomasFrancis,Jr

一个埃及石柱上刻有一个人一条腿有萎缩衰弱的迹象，提示早在公元前1580～1350 年间，就已经有脊髓灰质炎的发生。

1789 年，英国医生MichaelUnderwood 首先对脊髓灰质炎进行了临床描述。

1843年，美国首次爆发脊髓灰质炎。

1930 年～1955 年间，脊髓灰质炎在美国流行，尤以1952 年疫情最为严重，发生了57,628 例脊髓灰质炎。

脊髓灰质炎成为美国20 世纪初期最令人恐惧的儿童疾病之一。

20 世纪50 年代初，因为怕自己孩子染上该病，一到流行季节，父母甚至不让孩子们去电影院或游泳。

美国总统罗斯福（FranklinDelanoRoosevelt）39 岁时因为感染了脊髓灰质炎而导致下肢瘫痪。

科学家们经过不懈的努力，研制和推广使用脊髓灰质炎疫苗，为人类最终实现消灭脊髓灰质炎的目标奠定了基础。

在这个过程中，JonasEdwardSalk 和ThomasFrancis,Jr两位科学家做出了巨大的贡献。

Salk率先研制成功脊髓灰质炎灭活疫苗，并于1953 年1 月23 日把他的研究结果报告给全国小儿麻痹基金会（NationalFoundationforInfantileParalysis，NFIP）科学顾问委员会中的免疫专家委员会。

结果得到基金会科学顾问委员会主任ThomasRiver 的青睐，开始计划着要开展一个大规模的疫苗现场试验。

   ThomasRiver的决定受到许多病毒学家的反对意见，特别是诺贝尔奖得主JohnEnders 和AlbertSabin，但是ThomasRiver顶住压力坚持开展现场试验。

1953 年11 月9 日，O’Connor（BasilO’Connor 于1938 年创建NFIP）宣布疫苗现场试验将在下一年春季开始。

试验现场设在美国272 个脊髓灰质炎疫情最重的县。

研究对象为脊髓灰质炎发病率最高的1～3 年级学生。

    本实验采用观察对照设计，即二年级学生接种疫苗，一、三年级学生不接种疫苗，作观察对照，然后比较两组儿童脊髓灰质炎的发病情况。

很快，38 个州的卫生部门都做出回应，多数对疫苗的前景持乐观态度，准备好实施观察对照计划。

但是，1954 年2 月15 日，O’Connor 宣布本次现场试验将采用2 种类型的对照，即在33 个州采用观察对照设计，11 个州采用安慰剂对照设计。

而否定了原本单一的观察对照计划。

对于观察对照设计来说，由于预知疫苗注射情况，很容易在疾病诊断和报告过程中引入偏性。

为此，ThomasFrancis 和很多统计学家坚持使用安慰剂对照设计。

    最后，Salk 疫苗的现场试验是在美国48 个州中的44 个州、以及加拿大和芬兰的部分地区进行。

在美国，选择了近几年有脊髓灰质炎流行的217 个地区。

33个州的127 个地区（总共1,080,680 名1～3 年级儿童）采用观察对照设计。

其中，只有2 年级学生接种疫苗（愿意且按规定完成3 次接种的共221,998 人），1 和3年级学生不作任何注射，仅对其进行观察（共725,173 人）。

11 个州的84 个地区（总共749,236 名1～3 年级儿童）采用安慰剂对照设计。

其中同意参加的共455,474 人，将其随机分为2 组，一组接种Salk 疫苗，另一组接种没有任何作用的安慰剂。

当地的医生和被接种者都不知道具体的分组情况，只有疫苗评价中心（VaccineEvaluationCenter）的工作人员了解。

最后，完成3 次规定注射的（0、1 和5 周，肌肉注射），疫苗组200,745 人，安慰剂组201,229 人。

除此之外，对接种组和对照组中40,000 多儿童采集了血清，采集时点为接种前、接种结束2周后和5 个月后，以观察个体抗体水平的变化和持续时间。

   1954 年4 月26 日，疫苗接种工作正式开始，RandyKerr 成为第一个接种Salk 疫苗的儿童。

这项工作一直持续到6 月中旬。

自第三次接种后2 周起至1954 年12 月31 日为观察期，由地方卫生官员和疫苗评价中心的工作人员对研究对象进行监测。

    观察期间，共发生863 例脊髓灰质炎，没有发生因疫苗引起的脊髓灰质炎病例或死亡。

Salk 疫苗及其现场试验取得了巨大的成功（如图1），但是，该实验仍旧受到很多人的质疑，

如疫苗安全性、欠缺伦理学方面的考虑等。

图6-1 美国1940～1995年脊髓灰质炎病例分布

【问题的提出】

一、 本次研究设计的方法是什么？

目的是什么？

如何做到明确研究目的？

本次研究属于实验流行病学研究中的现场试验。

实验流行病学研究基本特征为:

 是前瞻性研究；有明确的由研究者所控制的一种或多种干预措施；每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对照组中；有较严格的平行的对照组，与各实验组均衡可比。

本研究主要是对灭活脊髓灰质炎疫苗的预防接种效果进行评价。

为研制和推广使用脊髓灰质炎疫苗，为人类最终实现消灭脊髓灰质炎的目标奠定了基础。

    进行任何一项流行病学研究都必须预先制定一个科学、可行的设计方案，在设计中应首先明确研究的目的，要解决什么问题？

是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？

社区实验设计的研究目的，一般是评价药物或疫苗的预防效果，评估健康教育和行为改变对健康或疾病的影响，探讨生物、社会环境改变对人群健康或疾病的影响。

临床实验研究的主要目的包括：

治疗研究、诊断研究、筛检研究、预后研究和病因研究等。

通常一次临床试验只解决一个问题，问题太多会影响整个实验研究的结果和结论。

二、本次实验现场为什选择脊髓灰质炎疫情最重的县和脊髓灰质炎发病率最高的1～3 年级学生？

选择实验现场应考虑那几个方面？

选择脊髓灰质炎疫情最重的县和脊髓灰质炎发病率最高的1～3 年级学生，是因为该人群预期发病率较高，在实验结束时，能够获取较明显的实验效果。

确定实验现场的原则：

人口稳定，数量多； 发病率高；医疗卫生条件好；领导、群众配合；近期内未发生该病流行（免疫学效果）。

                  思考题

怎样区分目标人群、研究人群和研究对象？

目标人群（targetpopulation）：

某项研究所规定的总体人群，或打算推论的人群，或所抽样的总体人群。

研究人群（studypopulation）：

某项研究所选定的人群，即根据设计所抽取的样本（sample）。

每一项研究一般不可能/也没有必要以全部目标人群为研究对象。

研究对象（researchobjects）：

样本或被研究人群中的每一个体（individual），都称为研究对象。

三、如何看待研究对象的确定和选择？

本案例在对象的选择上存在什么问题？

开展实验之前，首先应选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。

对研究对象的定义必须清晰严谨，能让他人准确地重复。

选择研究对象时应制订选入和排除标准。

但是标准的宽严需适度，过严就不容易选到足够的样本，而且影响研究结果的外推（extrapolation或generalizability）；过宽也容易使研究样本中混入一些不容易参加研究的人或实际不符合对象标准的人，影响研究的结果。

入选标准常常根据研究目的并考虑研究的实际操作问题而设定，从地域、时间和研究对象的特征等方面来定义研究对象。

本案例现场试验中疫苗接种组儿童与对照组儿童不是同一年龄组，对象的选择标准不够严格，因此会引起许多专家的质疑，成为本实验的主要不足之处。

排除标准则在入选标准的基础上，从中剔除不适合参加研究的人，而本案例的研究对象并没有排除处在脊髓灰质炎潜伏期的儿童，因此会造成结果的偏倚。

四、设立对照组的意义是什么？

实验设计的一个重要原则就是必须要有对照，在实验研究中，要正确评价干预措施的效应，必须比较实验组和对照组是否有差异和差异是否有显著性。

例：

老年性慢性支气管炎由气候转暖自然缓解和药物治疗两种效应共同作用的结果，因此要想观察药物治疗的单独效应，必须设立一个对照组用以抵消气候转暖自然缓解的效应。

五、本案例提到的安慰剂对照有什么缺点？

    使用安慰剂对照往往会产生安慰剂效应，即某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，其效应中可能有安慰剂效应的存在。

    除了安慰剂效应以为，在实验流行病学研究中还会出现一些因素影响着随机对照试验的效应，如不能预知的结局（unpredicableoutcome）、霍桑效应（Hawthorneeffect）、潜在的未知因素的影响等。

      阅读

“霍桑效应”的由来

1927～1932年，哈佛大学商学院的Mayo教授在芝加哥郊区的Hawthorne西区电力工厂开展了一项研究 。

最初，研究者只是希望了解工作环境对生产力带来的影响。

他采用了一系列手段改善女工的工作环境，包括改善灯光、休息时间、工作时间、送餐服务等。

结果发现无论如何改变，女工的工作效率均显著提高。

在将这些改善措施全部撤销、恢复到试验之前的状态后，工作效率更是达到了最高的状态。

结果表明，受试者的感受和行为与干预措施的特异性无关，而是由于其成为研究中受关注的目标而改变其行为、心理感受的一种趋向。

六、什么叫做观察对照？

有何特点和不足？

      观察对照即为空白对照（blankcontrol），指对照组不加任何处理因素。

例如：

实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。

观察对照的特点主要为：

简单易行。

但是观察对照容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定，同时使用观察对照也可能存在较明显的伦理学问题等。

七、除观察对照和安慰剂对照外，还有哪些对照方式？

设立对照的方式主要包括：

空白对照、实验对照、标准对照、安慰剂对照、自身对照、相互对照、历史对照。

1. 实验对照（experimentalcontrol）：

施加基础实验条件（非处理因素）。

如表6-1，实验组为含赖氨酸的面包与非处理因素，而对照组为面包与非处理因素，通过对比后最终的结果为赖氨酸所产生的效应。

表6-1  实验对照示意图

处理组

含赖氨酸面包+

非处理因素

赖氨酸效应+

 面包效应+

非处理效应

对照组

面包+

非处理因素

面包效应+

非处理效应

非处理因素

非处理效应

结果

赖氨酸

赖氨酸效应

2．标准疗法对照（有效对照） 是临床试验中最常用的一种对照方式，标准疗法对照是以常规或现行的最好疗法（药物或手术）作对照。

适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。

3. 安慰剂对照  安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。

在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。

4. 自身对照  实验在同一受试对象上进行的一种简单设计的对照方法。

特点：

简单易行，使用广泛。

但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果。

5. 交叉对照  即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换实验，这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成员。

6. 相互对照  几个实验组互相对照。

例如：

比较几种药物治疗同一疾病的疗效

7. 历史对照  以过去的研究结果作对照。

与本人或他人过去的研究结果作比较

8. 条件对照 指虽给对象施以某种实验处理，但这种处理是作为对照意义的，或者说这种处理不是实验假设所给定的实验变量意义的。

例如，“动物激素饲喂小动物”实验，采用等组实验法，其实验设计方案是：

甲组：

饲喂甲状腺激素（实验组）；乙组：

饲喂甲状腺抑制剂（条件对照组）；丙组：

不饲喂药剂（空白对照组）。

显然，乙组为条件对照，该实验既设置了条件对照，又设置了空白对照，通过比较、对照，更能充分说明实验变量——甲状腺激素能促进蚯蚓的生长发育。

八、本案例采用了哪一种盲法设计？

    为了避免试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响，使其不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法（blinding）。

本案例中交代，当地的医生和被接种者都不知道具体的分组情况，只有疫苗评价中心（VaccineEvaluationCenter）的工作人员了解。

此设计属于双盲法。

根据盲法的程度还可分为单盲、三盲和开放性试验（opentrial）。

1．单盲（singleblind）

受试者不知道其分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。

主要避免来自研究对象的主观偏倚。

2．双盲（doubleblind）

执行措施的观察人员和受试者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。

主要避免来自两方面的观察偏倚。

3．三盲（tripleblind）

受试者、观察者和资料分析者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。

研究的设计者（主持者）负责制定一套完善的掩盖真相的代号制度和保密制度，并监督整个试验过程，以保证其安全性和有效性。

4．开放性实验（opentrial）

研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。

这多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。

九、简述实验效果的主要评价指标？

1. 评价指标选择的基本原则：

可以使用用定性指标，但尽可能用定量指标；测量方法有较高的真实性（信度）和可靠性（效度）；易于观察和测量，并易为受试者所接受。

2. 评价治疗措施效果的主要指标：

3. 评价预防措施效果的主要指标

治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价；考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价；慢性非传染性疾病评价指标：

常用以下中间结局变量：

（1）人群知识、态度、行为的改变；

（2）行为危险因素的变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等；（3）生存质量的变化，包括生理（身体）机能、心理机能、社会机能、疾病的症状体征、对健康总的感受和满意程度等主要方面；（4）干预投入、产出效果评价等。

                          十、怎样合理确定试验的观察期限？

     在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。

根据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。

合理确定研究期限，过短得不出应有的结果，过长浪费人力、物力，有时实施也很困难。

如传染病的免疫预防措施，至少研究一个流行季节。

开始时间非常重要。

还以传染病为例，现场研究的开始时间必须考虑某种传染病的发病季节和预防免疫抗体产生的时间。

过早影响效果，过晚则达不到目的。

    小结：

实验流行病学研究，是通过比较给予干预措施后的实验组人群与对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。

又称干预研究、流行病学研究等。

近年来，实验流行病学越来越广泛地被应用于脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病、糖尿病、先天畸形、意外伤害等非传染病危险因素及其防治的研究。

此外，实验流行病学还可用于评价卫生管理和保健工作等。

【扩展的知识】

一、试验流行病学发展史

（一）起始阶段（18世纪～19世纪）　 

早在公元前605 年就有对照试验的记载。

1537年，外科医生AmbroisePare使用玫瑰、松油和蛋黄替代原有的疗法治疗外伤，并发现新的药膏有更好的疗效。

1747年英国医生JamesLind尝试用临床试验的方法来探讨坏血病（维生素c缺乏症）的病因及其治疗方法。

安慰剂效应的发现始于1784年，到了1799年Haygarth的研究更加证实了安慰剂效应的存在。

19世纪60年代，Lister使用消毒方法发明之前的医院记录，比较了消毒法使用与否对截肢患者死亡率的影响。

1863年Gull首次证实安慰剂效应。

（二）迅速发展阶段（20世纪）　　

1.随机化概念的提出  早在19世纪初，Louis就提出了随机化的思想。

1923年Fisher最早把随机化概念引入农业实验研究，并发展了基于随机化的方差分析方法。

2.多中心临床试验的应用  国际间多中心协作研究是临床试验发展的另一个重要里程碑。

第一篇多中心临床试验的报告发表于1944年。

ISIS（InternationalStudyofInfarctSurviva1）协作组于20世纪80年代中期开展的急性心肌梗死临床试验，目前其协作范围已扩大到三十几个国家上千家医院。

而对慢性非传染性疾病的多中心试验最早开始于20世纪60年代。

3.现场试验的开始 1938年，HaroldDiehl报告了在明尼苏达大学开展的感冒疫苗研究是早期的现场试验之一。

1945～1955年美国牙医Ast在纽约州开展了为期l0年的人群试验，探索饮水中人工加入氟化钠对龋齿的预防效果。

1951年，英国医学研究委员会在其开展的一项百日咳疫苗试验中采用了隐匿的方法随机分配干预措施 。

迄今规模最大的人群实验是1955年Francis进行的疫苗现场试验，实验对象为近百万在校儿童，此项研究为脊髓灰质炎的预防奠定了坚实的基础。

（三）蓬勃发展时期（20世纪60年代后） 

　　1.新药的临床试验（FDA）  1946年，英国著名统计学家BradfordHill设计开展了一项使用链霉素治疗肺结核的临床试验。

1962年Hill编撰的《临床和预防医学中的统计方法》一书问世，可以作为临床试验研究发展的一个重要里程碑。

同年，美国立法要求新药必须经临床试验评价后由FDA批准才能上市，由此，极大促进了临床试验的开展。

2.社区试验  20世纪70年代初期，美国加里福尼亚州和芬兰北Karelia州开始出现社区试验。

以降低慢性非传染性疾病在社区内的发病率与死亡率。

1972年，北Karelia计划通过社区干预改变整个北Karelia人群心血管的危险因素状况。

之后在全国推广，并为世界各国所借鉴

3.医学伦理学的发展    1948年，联合国大会通过了《纽伦堡法典》，这是第一部国际上关于试验研究的伦理学法典，其中特别强调了知情同意原则。

1964年，世界医学联合会在芬兰赫尔辛基举行的大会上通过了新的伦理学法典——赫尔辛基宣言。

（四）应用范围的扩大

　　实验流行病学研究目前已经广泛应用于传染病；慢性非传染性疾病：

心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等非传染性疾病；意外伤害；卫生管理；健康促进

                    阅读

试验流行病学的概念及基本原则

流行病学实验（epidemiologicalexperiment）研究，也即实验流行病学（experimentalepidemiology），是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。

    基本原则：

对照的原则、随机的原则、盲法的原则

二、实验流行病学研究的分类

   实验流行病学一般分为临床试验、现场试验和社区试验。

如表2

表6-2 实验流行病学研究的分类

种类

对象

用途

临床试验

病人、个体

治疗效果考核

现场试验

非病人、社区个体成员

疫苗现场试验等

社区试验

社区成员、群体或亚人群

水中加氟、碘盐、宣教等

（一）临床实验 （clinicaltrial）

临床试验（clinicaltrial）是用来在病人身上比较不同治疗效果的一种科学的、具有说服力的试验方法。

临床随机对照试验是此类试验中应用最广的一种。

目的是研究药物、手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应；常用来评价临床治疗、预防措施的效果、病因和危险因素的研究。

1. 临床试验分期  国外分为四期，我国分三期（二、三期合并）

I期临床试验：

安全性和药理概况研究。

II期临床试验（正式临床试验），是评价药物疗效与副作用，决定最适剂量的主要阶段。

III期临床试验  也称扩大的临床试验，要求在3个或3个以上指定的医院同时进行——多中心临床试验。

IV期临床试验：

新药上市后监测，经广泛应用接受社会性考查和验证。

2. 临床试验特点  临床实验的主要特点包括：

病人为研究对象；研究多在医院进行；多为治疗性试验；研究对象应尽可能一致，可采用随机分配的方法；尽可能用盲法随机分配治疗措施，对分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因。

3.临床试验的基本类型   临床实验的基本类型为：

随机对照试验（randomizedcontrolledtrials）、非随机同期对照试验（non-randomizedconcurrentcontrolstudies）、历史性对照试验（historicalcontrolstudies）、前后对照试验（before-afterstudy）、交叉对照试验（ cross-overdesign）、序贯试验（sequentialtrials）

（1）随机对照试验（randomizedcontrolledtrials，RCT） RCT是一种实验流行病学研究方法。

是把研究对象随机地分配到实验组和对照组，实验组接受某种预防、治疗措施，对照组不接受该项措施，最后经过严密、科学地比较实验组和对照组的发病率、死亡率、治愈率或其他相关指标来评价实验结果。

RCT往往采取盲法实验。

目前认为：

RCT是流行病学研究中检验假说最有力的方法，其论证强度也大。

但是 RCT也存在一定的医学伦理问题。

（2）交叉实验（cross-overdesign，COD） 其设计方法是先将研究对象随机化分配成试验组和对照组，第一阶段就以该两组进行试验，第二阶段两组交换，即原来的试验组作为对照组，而原来的对