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6通过免疫系统受体的信号传导
6-通过免疫系统受体的信号传导
第三部分成熟淋巴细胞受体库的发育
第六章免疫系统受体介导的信号转导
跨膜信号转导的基本原理
抗原受体的结构和信号转导通路
参与淋巴细胞作用的其他信号通路
第七章淋巴细胞的发育和生存
骨髓和胸腺中淋巴细胞的产生
抗原受体基因片段的重排调控淋巴细胞的发育
与自身抗原的作用可选择一些淋巴细胞存活并清除其余的细胞
周围淋巴组织中淋巴细胞的生存和成熟
第六章免疫系统受体介导的信号转导
细胞通过多种细胞表面受体与周围环境进行交流，这些细胞表面受体可识别并与胞外环境中存在的分子结合。
T淋巴细胞和B淋巴细胞的主要功能是对抗原产生应答，所以抗原受体就显得尤为重要，研究得也最为透彻。
抗原与这些受体结合后会产生胞内信号，改变细胞的行为，其机制将是本章讨论的主要内容。
由于在正常淋巴细胞类群中抗原受体存在着多样性，因此我们了解的有关淋巴细胞胞内信号转导的大多数信息来源于肿瘤性的淋巴样细胞系，用相应的受体抗体刺激这些细胞的抗原受体时，细胞可以活化。
然而，越来越多的信息来源于对转基因动物正常细胞的研究，这些转基因动物的B细胞或T细胞上只表达单一类型的抗原受体。
当成熟的初始淋巴细胞与其特异性抗原结合后，就可以活化并进行克隆扩增，进而分化为功能性效应细胞，由此我们可以推测其中的信号转导通路。
此外，我们也会根据细胞发育的阶段以及配体的性质，来探究抗原受体和其他淋巴细胞受体所转导的信号是如何导致其他应答的，如细胞失活或死亡。
B淋巴细胞和T淋巴细胞的抗原受体是以多蛋白复合物的形式存在于细胞表面。
它们由克隆分布的可变抗原结合链与具有信号转导功能的恒定附属链共同构成。
B细胞抗原受体和T细胞抗原受体由不同的蛋白组成并具有不同的识别特性，这些已在第三章和第四章介绍过了。
然而，当B细胞受体和T细胞受体与其相应配体结合后，由受体介导的胞内信号转导通路却非常相似。
并且这些胞内信号都可传至细胞核、改变基因的表达，由此引发淋巴细胞的应答。
本章我们将首先讨论一些细胞信号转导的基本原理，并介绍涉及胞内信号转导通路的共同机制，重点介绍抗原受体的信号转导通路。
本章的第二部分，我们将概述从抗原受体到细胞核的信号转导通路，并讨论当这些受体同时接受来自其他受体的信号时，这些信号转导通路是如何被增强或抑制的。
本章的第三部分和最后一部分将讨论在不同时间由不同受体介导的其他信号是如何影响淋巴细胞和其他免疫系统细胞的发育、生存和应答的。
跨膜信号转导的基本原理
所有对外界刺激可以产生应答的细胞都会面临这样的挑战：
就是如何使细胞外表面受体所识别的刺激信号能够在细胞内引起变化。
受体蛋白作为工具可以将胞外配体结合的信号转换成胞内的生化事件，从而将胞外信号转导跨过质膜。
将信号从一种形式转换成另外一种形式即称为信号转导（signaltransduction），在本章的这部分我们将讨论细胞信号转导的几种不同的机制。
细胞表面受体可激活胞内信号转导通路，由此将胞外信号转换成胞内信号并继续向内传递。
此信号可被转换成不同的生化形式，分布于细胞内的不同部位，信号抵达不同部位时可以维持不变并被放大。
胞内信号转导的一种结果是引起细胞骨架和具分泌功能的细胞器发生改变。
这可见于效应T细胞的活化过程中，效应T细胞在其抗原受体与靶细胞抗原的结合位点处可直接释放分泌囊泡。
胞内信号转导的终点通常为细胞核，在核内激活转录因子，启动新基因的表达，并可诱导细胞分裂。
6-1淋巴细胞与抗原结合可导致其抗原受体聚集
所有具有信号转导功能的细胞表面受体，有些自身就是跨膜蛋白，有些也可与细胞内外的蛋白相连成为复合物中的一部分。
许多受体在与配体结合时可改变其蛋白构象。
对某些类型的受体来说，这种构象的改变可开启进入胞内的离子通道，引起那些作为胞内信号的重要离子浓度发生改变，继而这些信号可引起胞内反应。
对于另一些受体来说，构象的改变可影响受体的胞浆部分，使胞浆部分与胞内信号蛋白和酶发生连接并使之活化。
当淋巴细胞上的抗原受体与配体结合时，就引发抗原受体在细胞表面聚集并传递信号。
受体聚集的条件首先是在模拟系统的实验中证实的，在实验中用抗受体胞外部分的抗体来模拟抗原的结合。
抗B细胞受体或抗T细胞受体的特异性抗体可通过诱导受体复合物所聚集，从而激活信号转导通路。
这一系统对于分析信号激活后的早期事件是非常方便的，因为样品中的所有细胞可同时受到刺激，从而使得反应的进程更容易被追踪。
当抗原受体相互交联时即可聚集。
这种受体交联的重要性可以从下列比较中看出：
用抗体的F（ab’）2片段（具有两个抗原结合位点）以及用抗体的Fab片段（具有一个抗原结合位点）（见图3.3）去刺激抗原受体，并比较两者所产生的应答强度。
用Fab片段处理淋巴细胞时，抗原受体不出现聚集，细胞也不产生应答；然而当淋巴细胞用F（ab’）2片段处理时，其抗原受体可形成二聚体，细胞产生应答，虽然这种应答很微弱。
而当这种F（ab’）2交联二聚体形成后，进一步再采用直接针对F（ab’）2片段的抗免疫球蛋白抗血清时，二聚体进一步聚集，此时细胞应答则最为强烈。
抗原受体的广泛交联可向胞内传递非常强烈的信号（图6.1）。
抗体Fab片段与BCR结合，但不产生信号
F（ab
）2片段使BCR交联，
能够产生信号
抗F（ab
）2抗体能够产生广泛的交联，并产生强烈的信号
Fab
BCR
F（ab
）2
兔抗F（ab
）2抗体
B细胞
图6.1抗原受体的交联是淋巴细胞活化的第一步
如图所示，用抗免疫球蛋白抗体激活B细胞受体（BCR）的例子说明了受体交联是必需的条件。
左图表示抗免疫球蛋白抗体的Fab片段可与受体结合，但不能使受体交联，也不能激活B细胞。
而用同一个抗免疫球蛋白抗体的F（ab’）2片段，因它具有两个结合位点，故能使两个受体桥联（中图），并产生较弱的信号进入B细胞。
最有效的活化作用见右图，先加F（ab
）2片段使受体交联，然后再加兔抗体使结合受体的F（ab
）2片段发生交联，从而出现广泛交联的现象。
利用抗体通常可刺激受体活化，见附录I，A-19。
目前还不完全清楚当B细胞和T细胞在体内遇到其特异性抗原后，抗原受体是如何聚集的。
现在认为当T细胞受体与其他细胞表面接触，并识别了细胞上多拷贝的特异性MHC：
肽复合物，就会出现聚集。
我们在第八章将会看到，T细胞受体可与其他细胞表面的信号转导分子有序聚集，但有关聚集的细节目前还知之甚少。
病原体如完整的细菌和病毒其表面具有的重复表位可以使B细胞受体发生交联。
有些复合物分子具有规律性重复的相同表位，也会产生同样的效应。
但至今还不清楚可溶性的单价抗原是如何使B细胞受体聚集的，例如免疫学家用以研究免疫应答的绝大多数实验性抗原。
可溶性单价抗原不能诱导或者很难诱导B细胞抗原受体聚集，这或许可用来解释为什么初始B细胞产生对这些抗原的应答时，其活化有赖于接受来自抗原特异性T细胞的活化信号。
我们在第九章将会看到，可溶性单价抗原与B细胞抗原受体的结合可触发受体介导的细胞内吞，但这种结合本身不足于刺激细胞分裂和分化。
然而，受体介导的内吞可使抗原被处理成肽片段，与MHCII类分子结合后展示于B细胞表面。
继而，B细胞可被抗原特异性CD4效应T细胞所识别，后者传递的活化信号可以促进B细胞克隆扩增和分化。
由于抗原受体及其配体的多样性，使得我们很难了解细胞与抗原结合后是如何引起受体聚集的，以及信号是如何在淋巴细胞中传递的。
此外，我们将在6-8部分阐述抗原交联分子的协同受体也可与受体聚集并参与胞内信号的转导。
我们将在下一节具体讨论配体结合是如何导致受体聚集并产生信号的，这对于一些较为简单的受体来讲已研究得非常清楚了。
6-2抗原受体聚集引起胞内信号分子的活化
本章讨论的大部分受体是通过蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinases）的活化来启动胞内信号转导，此激酶可通过在某个酪氨酸残基上增加一磷酸基团来影响其他蛋白的活性。
此类受体最简单的一个例子是某些生长因子受体，其胞浆结构域本身就含有酪氨酸激酶活性。
这些酶结构域通常是无活性的，但当受体聚集时这些酶相互靠拢，它们即可通过转磷酸化作用彼此激活（图6.2）。
这些酪氨酸激酶一旦被激活，就可磷酸化其他胞浆信号转导分子并使之活化。
Kit（CD117）即造血生长因子受体，有一个胞外配体结合区和一个胞内激酶区
（图）
Kit，
激酶区
Kit一旦与其配体干细胞因子（SCF）
结合后就出现二聚体化
（图）
并排的激酶结构域互相磷酸化从而活化
（图）
图6.2生长因子受体Kit与配体结合可诱导受体二聚体化，
其胞质酪氨酸激酶的结构域发生转磷酸化作用
Kit（CD117）是一个跨膜蛋白，具有特异性结合干细胞因子（SCF）的胞外配体结合区，还具有一个本身有酪氨酸激酶活性的胞内区。
在非结合状态下，受体的激酶部分是无活性的（上图）。
当SCF与Kit结合后，导致受体蛋白形成二聚体；这就使两个酪氨酸激酶的结构域相互磷酸化，因此活化。
蛋白激酶通过转磷酸化作用从而活化是许多细胞表面激酶传递信号的一个重要步骤。
抗原受体的情况要复杂一些。
稍后我们会看到，抗原受体本身不具有酪氨酸激酶活性。
而是受体一些组分的胞浆部分与胞内蛋白酪氨酸激酶结合，因此该激酶被称为受体相关酪氨酸激酶（receptor-associatedtyrosinekinases）。
当受体聚集后，这些酶就结合并互相作用，同时其受体的胞浆尾部由此启动上述的信号转导过程。
在这种情况下，与抗原受体第一个接触的受体相关酪氨酸激酶是酪氨酸激酶中的Src家族成员（音为“Sark”）。
Src家族激酶是脊椎动物和其他动物中与控制细胞分裂和分化相关信号转导通路的共同成员。
最早的Src家族成员一开始是作为癌基因（oncogene）v-src的形式发现的，与Rous肉瘤病毒在鸡体内形成肿瘤的能力有关。
该病毒基因随后被证实是正常细胞基因c-src的改变形式，病毒是在过去的某个时间从宿主细胞中获得的。
其他几个与细胞生长和分裂调控有关的信号转导通路中的共同成员，也是通过突变或去除了对这些基因的正常控制后表现出来的致癌活性中首次发现的。
受体相关Src家族激酶在淋巴细胞跨膜信号转导过程中起着关键作用；它们的活化也将胞外受体遇到抗原的信息传递至胞内，但这只是多个步骤中的第一步。
当配体与激酶偶联受体结合后启动信号转导时，激酶活化启动的是胞内信号转导的级联反应，它可将信号转导给其他分子并最终抵达细胞核。
6-3酪氨酸激酶对受体胞浆尾部的磷酸化可使胞内信号转导分子富集于受体周围
蛋白激酶对酶和其他蛋白的磷酸化是细胞调节其生化活性的共同机制，这种调控机制有许多优点。
这种调控非常快速，不需要新蛋白的合成或蛋白降解就能改变细胞的生化活性。
同时，它也可经蛋白磷酸酶（proteinphosphatases）作用去掉磷酸基团而发生可逆反应。
许多酶在磷酸化后被激活，而在去磷酸化后失活，反之亦然；涉及信号转导的许多蛋白激酶其活性都是以此方式调节的。
另一与蛋白磷酸化同等重要的效应是产生其他蛋白的结合位点。
这并不改变磷酸化分子的本身活性。
在这种情况下，磷酸化被用来作为一个标记，募集其他与磷酸化位点结合的蛋白。
例如，许多涉及信号转导的激酶是与细胞膜的内表面相连的，当这些激酶在胞质中游离时并不能有效的作用于靶蛋白。
但受体一旦活化，以及膜相关蛋白一旦磷酸化都可产生此类靶蛋白的结合位点。
胞浆蛋白与膜上的磷酸化位点结合后，可在激酶附近富集，继而依次被磷酸化和活化（图6.3）。
在某种情况下，胞浆蛋白也可简单地通过与磷酸酪氨酸结合而被活化。
这是变构活化的一个例子，因为胞浆蛋白与磷酸酪氨酸的结合可导致其分子构象发生改变。
膜相关蛋白激酶不能
有效地激活其胞浆靶分子
受体活化导致另一个
膜相关的转接蛋白磷酸化
胞浆蛋白与磷酸化的
转接蛋白结合，然后
被激酶磷酸化并激活
（图）
蛋白激酶
（图）
转接蛋白
（图）
图6.3受体的活化招募胞质蛋白参与信号通路
受体相关蛋白激酶位于细胞膜内表面，不能有效地激活相应的胞质中靶分子，除非这些靶分子被带到膜上。
而另一种膜相关蛋白的功能是作为转接蛋白，当活化的激酶将其磷酸化后就会产生胞浆靶分子的结合位点，将靶分子带到膜上，然后这些蛋白就能被膜相关激酶磷酸化从而活化。
蛋白质可在三类氨基酸――酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸，以及组氨酸上进行磷酸化。
这些氨基酸中的每一种氨基酸都分别需要一种类型的激酶用以加上磷酸基团；目前已知仅有前两种氨基酸是免疫系统中与信号转导有关的。
正如我们已知的，与抗原受体聚集相关的信号转导的早期事件，主要涉及蛋白酪氨酸激酶；而晚期事件也有蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶的参与。
在抗原受体的信号转导过程中，由酪氨酸激酶反应产生的磷酸酪氨酸形成一个蛋白质结构域的结合位点，即SH2结构域（SH2domain）（Src同源结构域2）。
这种结合位点在许多胞内信号转导蛋白中发现，包括Src家族激酶，其中SH2结构域是最先发现的。
SH2结构域与磷酸酪氨酸的结合对于招募胞内信号转导分子至活化的受体附近是一关键机制。
除了SH2结构域，Src家族激酶还有另一个结合结构域即SH3或Src同源结构域3。
这个结构域也在其他蛋白中存在，可与各类蛋白中的脯氨酸富集区相结合，因此可招募这些蛋白至信号转导通路，这一点我们将在后面讨论。
Src家族激酶通常借助于脂类部分将其氨基端区域锚定于细胞膜上。
这些激酶分布在细胞膜的整个内表面；在细胞活化时它们通过SH2结构域与磷酸酪氨酸结合成为受体信号转导的位点。
磷酸化作用作为一种信号转导机制还具有下列优势，即它可通过蛋白磷酸酶特异性去除由蛋白激酶加上的磷酸基团而发生可逆反应，并且该反应简易、快速。
这是至关重要的，信号转导通路中的成员能很容易恢复到刺激前的状态，这不仅使得信号转导通路能很快接受其他信号，而且它能限定信号处于有效状态的时间，以防细胞应答失控。
因此这条信号转导通路利用蛋白的磷酸化和去磷酸化来调控其中许多成员的活性就不足为奇了，从而将细胞表面的信号与改变基因表达联系了起来。
6-4活化受体周围招募来的胞内信号转导组分将信号从胞膜传递至胞内并放大信号
一些类别的蛋白可被募集至活化受体的周围并参与信号转导。
磷脂酶C-γ（phospholipaseC-γ，PLC-γ）含有两个SH2结构域，通过SH2结构域磷脂酶C-γ可与磷酸酪氨酸结合；继而，磷脂酶C-γ可被募集至质膜上的受体相关酪氨酸激酶活性部位。
PLC-γ在推进信号从细胞膜向前传导并放大信号的过程中发挥着至关重要的作用。
PLC-γ上酪氨酸残基的磷酸化可激活该酶，并将膜磷脂分子磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositolbisphosphate，PIP2）裂解成两部分：
为三磷酸肌醇（Inositoltrisphosphate，IP3）和甘油二酯（Diacylglycerol，DAG）（图6.4）。
由于一个PLC-γ分子能够产生许多DAG和IP3分子，这一步骤及与其类似的酶促步骤都可发挥放大和维持信号的作用。
由活化PLC-γ产生DAG和IP3是许多类型受体介导的信号转导通路中的共同步骤。
磷脂酶C-γ（PLC-）将磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）裂解成两部分：
甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）
（图）
Lumenofendoplasmicreticulum：
内质网腔
IP3打开钙通道使Ca2＋从内质网和胞外液中流入，
Ca2＋激活钙调素，并与DAG和PKC结合
（图）
Calmodulin：
钙调素
图6.4磷脂酶C-γ裂解磷脂酰肌醇产生两个重要的信号分子
磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）是质膜内叶的组分。
当磷脂酶C-γ（PLC-γ）活化后，就裂解PIP2成两个部分：
IP3（从膜扩散至胞质）和DAG（仍留在膜上）。
这两个分子都是信号通路中的重要组分。
IP3与内质网（ER）膜上的Ca2+通道结合，打开通道，允许储存在内质网的Ca2+进入胞浆。
而在内质网中的Ca2+减少后就启动打开质膜上的通道，允许Ca2+从外界流入细胞内。
DAG吸引蛋白激酶C（PKC）至细胞膜，在Ca2+水平增加的条件下，PKC活化。
活化的PKC形式就是参与细胞激活过程的丝氨酸/苏氨酸激酶。
Ca2+水平升高也激活了钙调素蛋白，即普遍存在的Ca2+结合蛋白，负责激活细胞内其他依赖Ca2+的酶。
IP3与内质网上的相应受体相互作用可引起Ca2+由胞内储存处释放入胞浆中，立即提高胞内游离的Ca2+水平达数倍。
内质网钙储存的消耗可引发质膜上钙通道的开启，以便更多的Ca2+进入细胞，使信号得以维持（图6.4）。
胞内游离Ca2+水平的上调可导致Ca2+结合蛋白钙调素的活化，它可依次结合并调控胞内其他几种蛋白和酶的活性，并沿着信号转导通路向前传递信号，最终汇聚于细胞核。
一种由钙离子通路调控的蛋白被称为活化T细胞核转录因子（NFAT），我们将在6-11部分进一步讨论该转录因子。
PIP2裂解的另一个产物为DAG，它可保持与质膜内表面相联的状态。
DAG有助于活化蛋白激酶C（ProteinkinaseC，PKC）家族的成员（见图6.4）。
它们是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，被认为可启动几条通往细胞核的信号转导通路。
一些蛋白激酶C亚型可进一步被IP3反应中释放的Ca2+活化。
因而，由PIP2裂解产生的这两种产物在激活蛋白激酶C时作用可彼此得到加强，同时又各自具有独立的效应。
当抗原与其受体结合时，淋巴细胞内许多活化步骤与许多类型细胞的活化都是相同的。
譬如，静止淋巴细胞当遇到抗原时可增殖，而其他类型的细胞用对特殊的生长因子也会出现增殖应答；其中的差别在于不同细胞类型中启动共同信号通路的受体是有差异的。
而将这些不同受体与胞内共同的信号转导组分联系起来，这就需要一种特殊的转接蛋白（adaptorproteins）。
在淋巴细胞中，与抗原受体结合的转接蛋白具有两个或更多的结构域，如SH2和SH3结构域，它们可介导蛋白与蛋白间的相互作用。
这些蛋白自身不具有激酶的活性，其功能通常是招募其他分子至活化受体处。
这一类蛋白可借助其SH2结构域与磷酸酪氨酸残基结合，并可通过其SH3结构域与富含脯氨酸基序的蛋白结合（图6.5）。
与转接蛋白的结合可使其他蛋白固定在细胞膜上或在其附近，在那里，它们可依次被受体相关的酪氨酸激酶磷酸化并活化。
有一种重要的蛋白家族被称为鸟苷酸置换因子（GEFs），其成员可与转接蛋白结合，并可在信号转导的过程中活化，鸟苷酸置换因子可将信号传递给另一个在许多信号转导通路中共同的中心组分即小G蛋白，我们将在下一部分予以讨论。
转接蛋白含有SH2和SH3结构域，通常如图所示排列
配体与聚集的受体
结合，激活酪氨酸
激酶并引起受体
胞内区的磷酸化
转接蛋白通过其
SH2结构域与
磷酸酪氨酸结合
其他信号蛋白通过富含脯氨酸的序列与转接蛋白结合，聚集在活化受体附近
（图）
（图）
（图）
（图）
图6.5信号从受体传递到转接蛋白，后者可以将其他信号蛋白聚集至受体处
转接蛋白是特殊的信号分子，其本身通常不具有酶活性。
但是，它们能使其他分子与活化的受体相连。
如第一张图所示，转接蛋白通常包括SH2结构域，其两侧为SH3结构域。
一旦受体如Kit被激活和转磷酸化（第二张图），转接蛋白就可以通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸结合（第三张图）。
此时，其他具有富含脯氨酸区域的分子可通过SH3结构域结合到转接蛋白上，并被受体相关激酶激活（第四张图）。
6-5小G蛋白激活蛋白激酶级联反应并将信号传递至细胞核
小GTP结合蛋白或称小G蛋白（smallGproteins）是另一类蛋白，传递来自酪氨酸激酶相关受体的信号。
这种单链的小GTP结合蛋白家族与异源三聚体的G蛋白截然不同，异源三聚体G蛋白是与七次跨膜受体如过敏毒素或趋化因子受体相联的（见6-16部分）。
研究最透彻的小G蛋白是Ras。
Ras与Src家族的激酶一样，是通过其对细胞生长的影响而被发现的。
在引起肿瘤的各种动物逆转录病毒中都发现有一个编码Ras突变体的基因，随后在许多不同的人肿瘤中也发现了相应的细胞Ras基因（c-Ras）存在突变。
在肿瘤中频繁地发现c-Ras突变体表明正常的Ras基因在调控细胞生长方面起着关键的作用，并开始注意Ras的生理作用。
此蛋白在进化过程中高度保守。
Ras蛋白在所有真核细胞中都有发现，并且可被许多不同的细胞活化配体所激活。
小G蛋白如Ras根据它是与GTP结合还是与GDP结合可分为两种状态。
与GTP结合的Ras形式是有活性的，但它可以通过其本身具有的Ras-GTP酶活性，除去结合在GTP上的磷酸基团，从而转换成为无活性的GDP结合形式。
调节协同因子可以加速该反应，一般情况，小G蛋白并不是始终处于活化状态的；它们最终都自我失活。
因此，小G蛋白通常处于结合GDP的非活化状态，并且它们只有在活化配体的作用下才暂时激活。
然而，单一氨基酸残基的突变即可使其锁定在活化状态，由此诱发癌变。
小G蛋白的活化是由鸟苷酸置换因子（guanine-nucleotideexchangefactors，GEFs）介导的，GEFs可将GDP转换成GTP（图6.6）。
在淋巴细胞内，Ras和其他小G蛋白可被转接蛋白募集至受体部位并且由这些结合转接蛋白的鸟苷酸置换因子激活。
这样，G蛋白就起到分子开关的作用，只有在细胞表面受体活化时才可开启。
小G蛋白像Ras一样，当与GTP结合时有活性
小G蛋白将结合的GTP裂解成GDP，成为无活性的状态
鸟苷酸置换因子（GEFs）将GDP从小G蛋白中置换出来，使GTP结合上去
（图）
（图）
（图）
（图）
图6.6鸟苷酸置换因子是小G蛋白由无活性状态转换至活化状态的开关
Ras是一个小GTP结合蛋白，本身具有GTP酶活性。
在与GTP结合时，它是有活性的（第一图），而与GDP结合时，它是无活性的。
大部分时间，由于它内在的GTP酶活性，它一般处于无活性的状态（第二图）。
当受体信号激活了鸟甘酸置换因子（GEFs），后者就与小G蛋白如Ras结合，置换其中的GDP，使其与GTP结合（右图）。
在其本身的GTP酶活性将GTP转变成GDP之前，Ras蛋白是活化的并能传递信号。
小G蛋白一旦活化，它还可激活丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPkinase）的级联反应。
该激酶的级联反应在所有多细胞动物中都有发现，并且参与活化配体所产生的许多效应。
MAP激酶级联反应可直接导致细胞核内转录因子的磷酸化并活化。
尤其是转录因子AP-1家族，它们是Fos和Jun蛋白的异源二聚体，为癌基因fos和jun的产物，可通过MAP激酶级联反应而活化。
我们将在本章的下一部分具体讨论这些活化通路，介绍淋巴细胞抗原受体复合体的结构，并关注由抗原受体以及聚集在其周围的协同受体所产生的特殊信号。
小结
淋巴细胞抗原受体利用许多胞内信号转导通路所共有的信号转导机制来传递细胞的活化信号。
抗原受体一旦与其配体结合，就发生聚集并由此导致位于细胞膜胞质处的受体相关蛋白酪氨酸激酶活化。
通过聚集受体尾部的酪氨酸残基被磷酸化，就启动了胞内的信号转导。
磷酸化的酪氨酸可作为另外一些激酶和其他放大和传递信号的蛋白分子的结合位点。
PLC-γ就是以这种方式募集来的，并且启动两条胞内信号转导的主要通路，这也是许多其他受体共有的信号通路。
由PLC-γ裂解膜磷脂PIP2后产生扩散型的信使三磷酸肌醇（IP3）和膜结合型的甘油二酯（DAG）。
IP3可导致胞内游离Ca2+水平的激增，这些游离的Ca2+可激活不同的钙依赖性酶。
DAG与Ca2+一起可通过激活PKC家族成员而启动二级信号转导通路。
三级信号通路涉及到小G蛋白，它具有GTP酶活性，通过与GTP结合而活化，继而可水解GTP产生GDP而失活。
吸引小G蛋白进入信号转导通路中，并由鸟苷酸置换因子
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