第十章药品质量与药品标准.docx
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第十章药品质量与药品标准
第十章 药品质量与药品标准
第一节 药品标准与药典
一、国家药品标准 国家药品标准具有法律的效力★，它是国家为保证药品质量所制定的关于药品的规格、检验方法以及生产工艺的技术要求，也是药品的生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。
（★涉及药品全过程）
★包括（3种）：
《中华人民共和国药典》、《药品标准》（“部颁标准”或“局颁标准”）和药品注册标准
★国家药品标准制定原则：
（1）针对性：
检测项目的制订要有针对性 ——项目制定的针对性
（2）科学性：
检验方法的选择要有科学性 ——方法的科学性
（3）合理性：
标准限度的规定要有合理性 ——限度的合理性
二、国际药品标准
《美国药典》（USP或USP-NF）——《美国国家处方集》（NF）
《英国药典》（BP）
《欧洲药典》（EP或Ph.Eur.）
《日本药局方》（JP）
★《中华人民共和国药典》（ChP）——简称《中国药典》
★记缩写
（1）《美国药典》（USP或USP-NF）
美国药典-国家处方集（USP-NF）——；最新版本为USP（37）-NF（32），于2014年5月1日生效。
★USP-NF的基本内容包括：
凡例、通则和标准正文。
中国药典也是
USP收载原料药和制剂标准，食品补充剂标准；NF收载药用辅料标准。
USP（37）-NF（32）分为4卷★：
每卷均有——总索引、USP凡例和总则指南。
USP-NF标准正文按首字母排列，同一品种原料药标准在前，制剂标准在后。
★原料药标准包括：
法定名称（英文名称）、结构式、分子式、分子量、化学名、CA登记号、成分和含量限度、鉴别、含量测定、检查，以及包装与贮藏、USP参考标准物质等辅助信息。
药物制剂标准包括：
法定名称、含量限度、鉴别、含量测定、检查，以及包装与贮藏、标签说明、USP参考标准物质等辅助信息。
（2）《英国药典》（BP）
最新版本为：
BP（2014），于2014年1月1日生效。
BP（2014）收载有欧洲药典7.0版及7.1～7.8增补本的所有正文品种。
★BP（2014）分为6卷：
前5总索引位于第5卷末。
第6卷为兽药典。
★BP的凡例分为三部分：
①BP收录欧洲药典品种的标识；②BP的凡例内容；③欧洲药典的凡例内容。
（凡例在各卷正文品种前）
BP正文品种标准与USP-NF基本一致。
若正文某一品种也被欧洲药典收载，则自★“化学名称”项下起的内容直接采用欧洲药典内容。
（3）《欧洲药典》（Ph.Eur.或EP）
★由欧洲药品质量理事会（EDQM）编辑出版，有英文和法文两种法定版本。
Ph.Eur.出版周期为3年，每年发行3个增补本★；最新版为2014年1月1日生效的第8版（缩写为Ph.Eur.8.0或EP8.0）。
1
Ph.Eur.分为2卷。
第一卷收载有：
凡例、附录方法、制剂通则（★EP不收载制剂）、指导原则等。
第二卷为药品标准，收载有原料药的标准。
（四）《日本药局方》（JP）
由日本药局方编辑委员会编制，目前的最新版是2012年出版的第16版，记为JP（16）。
JP收载内容包括：
凡例、原料药通则、制剂通则、通用试验方法、正文、红外光谱集、紫外-可见光谱集、一般信息、附录（原子量表）。
第02讲 药品标准与药典
（二）
（二）通则
★包含：
制剂通则、通用方法/检测方法和指导原则。
★编码以“XXYY”4位阿拉伯数字表示：
其中XX为类别、YY为亚类及条目。
1.制剂通则——按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求。
收载41种剂型。
举例：
“0101片剂”为制剂通则（0100）类片剂条目，规定了片剂的定义、分类、“重量差异”、“崩解时限”……
2.通用方法/检测方法——正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等。
举例：
①“0512高效液相色谱法”为色谱法类（0500）柱色谱法亚类（051）检测方法的第2条（0512）；②“0703氧瓶燃烧法”为其他测定法（0700）类。
3.指导原则——系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定，不作为强制的法定标准★。
包括：
各类指导原则（“XXXX指导原则”）……等。
举例：
“9101药品质量标准分析方法验证指导原则”规定了需要验证的分析项目、验证的内容及其方法与数据要求，包括——准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围及耐用性。
（三）正文——药品标准的主体★按顺序可分别列有：
品名（中文名、汉语拼音与英文名）、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源（中药）或化学名称含量或效价的规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂及杂质信息。
阿司匹林
Asipilin
Aspirin
本品为2-（乙酰氧基）苯甲酸，按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5%。
【性状】 【鉴别】FeCl3……【检查】游离水杨酸……【含量测定】酸碱滴定…… 【类别】解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药 【贮藏】 【制剂】片剂、肠溶制剂、栓剂
提醒：
正文规定的内容我们也只记重要考点。
考点1：
名称★
《中国药典》收载的名称：
中文名称（法定）、汉语拼音和英文名称。
“阿司匹林”：
中文名——《中国药品通用名称》（CADN）2
“Aspirin”：
英文名——“国际非专利药名”（INN）
考点2：
分子式和分子量
★“阿司匹林”分子式（C9H8O4）：
C首位，H第二，其余元素按英文字母顺序排列，原子个数右下标。
★“阿司匹林”分子量（180.16）：
数字写到小数点后第二位。
考点3：
含量或效价的规定（含量限度）
原料药：
用有效物质所占的百分数（%）表示，一般指重量百分数★
抗生素或生化药品：
含量限度用效价单位★（国际单位IU）表示
制剂：
用含量占标示量的百分率来表示
阿司匹林按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5%。
考点4：
性状——外观、嗅味、溶解度、物理常数
（1）溶解度——“极易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”—7种
“极易溶解”，是指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解
“几乎不溶或不溶”是指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解
（2）物理常数★——主要有：
相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值。
熔点：
①可以辅助鉴别药品真伪；②反映药物纯度。
考点5：
鉴别
定义：
指用规定的试验方法来辨别药品的真伪。
阿司匹林的鉴别——①加热水解后与FeCl3反应生成紫堇色化合物；②碱水解后再酸化析出水杨酸沉淀及醋酸臭味；③红外光谱法鉴别（IR）。
考点6：
检查
★包含：
安全性、有效性、均一性、纯度检查
1.安全性检查★：
异常毒性、无菌、热原、细菌内毒素、升/降压物质、过敏反应等。
2.有效性检查：
和药物的疗效有关、但不能通过其他分析有效控制的项目。
★比如：
抗酸药检查“制酸力”；含氟或乙炔基的要检查“含氟量”和“乙炔基”；难溶性药物微粉化后检查“粒度”；片剂检查“崩解时限”或“溶出度”。
3.均一性检查：
主要检查制剂均匀程度——“重量差异”、“含量均匀度”。
4.纯度检查：
药物中杂质检查，一般为杂质限量检查，比如：
“游离水杨酸”不得超过0.1%。
①一般杂质（共性）：
氯化物、砷盐、易炭化物、干燥失重、炽灼残渣、重金属
②特殊杂质（特性）：
药品特有杂质，如阿司匹林检查“游离水杨酸”
考点7：
含量和效价测定3
化学分析法★
精密度高，准确性好
原料药
酸碱滴定、氧化还原滴定
仪器分析法★
灵敏度高、专属性强
药物制剂
紫外/荧光/原子吸收分光光度法；高效液相/气相色谱法
生物活性测定法
根据药品对微生物作用强度测定效价
抗生素
生物/微生物检定法
【最佳选择题】 《中国药典》的现行版本为 A.2000年版 B.2003年版 C.2005年版 D.2010年版 E.2015年版
《中国药典》中，收载阿司匹林“含量测定”的部分是
A.一部凡例 B.一部正文 C.二部凡例 D.二部正文 E.三部正文
【配伍选择题】 A.INN B.ChP C.CADN D.Ph.Eur. E.USP
1.美国药典的英文缩写是 2.中国药典的英文缩写是 3.欧洲药典的英文缩写是
4.《中国药品通用名称》的英文缩写是
【综合分析选择题】
药典中具有如此结构的药物：
1.该药物的法定名称为 A.扑热息痛 B.布洛芬 C.阿司匹林 D.乙酰水杨酸 E.阿莫西林
药典中具有如此结构的药物：
2.该药物检查项下的特殊杂质为 A.重金 B.游离水杨酸 C.酮体 D.莨菪碱 E.乙炔基
药典中具有如此结构的药物：
3.该药物原料药含量测定方法为 A.红外光谱法 B.生物活性测定法 C.高效液相色谱法
D.酸碱滴定法 E.氧化还原滴定法
第04讲 药品质量检验与体内药物检测
（一）
一、药品检验的程序与项目4
（1）取样
取样原则：
①样品应真实且有代表性，方法具科学性；②一般为多部位等量取样★，混合后作为样品进行检验；③一次取得的样品至少可供3次检验用。
★①样品总件数n≤3时，每件取样
②样品总件数3＜n≤300时，按
的取样量进行随机取样
③样品总件数n＞300时
，按取样量随机取样
（2）性状——检验工作第一步
药物性状：
①外观——形态、色泽、嗅味等；②物理常数——熔点、旋光度等。
1.外观
对药品质量的初步感官评价，存在一定的主观性，所以在药品质量评价中仅作为参考依据★。
例如：
片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，避免磨损或破碎；
★非包衣片应符合片剂脆碎度检査法的要求。
2.物理常数测定法
（1）熔点测定法——毛细管测定法
★条件：
遇热晶型不转化，初熔点与全熔点易区分
第一法
测定易粉碎固体药品（★多数药物，未注明均为此法）
普鲁卡因、硫酸阿托品
第二法
测定不易粉碎固体药品
脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等
第三法
测定凡士林或其他类似物
乙琥胺★
（2）旋光度测定法（记几个数字）
★旋光度（α）：
左旋（-），右旋（+）
★比旋度（
）：
偏振光透过长1dm，且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下，测得的旋光度称为比旋度；
注：
除另有规定外，测定温度为20℃，测定管长度为1dm，使用钠光谱的D线（589.3nm）作光源，在此条件下测定的比旋度用
表示。
测定方法：
旋光计读数至0.01，测3次读平均数5
★具有旋光性的药物，在“性状”项下收载有“比旋度”——肾上腺素、硫酸奎宁、葡萄糖、阿莫西林、氢化可的松等
★【顺口】葡萄不亏一身轻啊
（3）鉴别
1.化学鉴别法——颜色、沉淀、气体、焰色
（1）颜色反应（7种）——记例子★
三氯化铁反应：
酚羟基+FeCl3→显色
①对乙酰氨基酚、阿司匹林（先水解）→紫堇色
②去氧肾上腺素（1个酚羟基）→紫色
③肾上腺素（邻2酚羟基）→翠绿色
重氮化反应：
芳伯氨基+亚硝酸钠→重氮盐＋碱性β萘酚→橙黄色/猩红色偶氮化合物
磺胺甲噁唑
双缩脲反应：
氨基醇＋硫酸铜（碱性）→蓝色
盐酸麻黄碱★
Vitali反应：
莨菪酸（硝酸共热）＋醇制氢氧化钾→深紫色
硫酸阿托品★
Marquis反应：
异喹啉类生物碱＋甲醛-硫酸→紫堇色
吗啡★
硫色素反应（碱性下）：
Vb1＋铁氰化钾→蓝色荧光的硫色素
维生素B1
氧化还原褪色：
①司可巴比妥钠使碘褪色；②维生素C使二氯靛酚钠试液褪色
司可巴比妥钠、维生素C
（2）沉淀反应（2个例子★）6
丙二酰脲的银盐反应：
巴比妥类＋碳酸钠＋硝酸银→白色沉淀（一银盐和二银盐）
巴比妥类（含丙二酰脲结构）
斐林试剂反应：
葡萄糖＋碱性酒石酸铜→红色沉淀（氧化亚铜）
葡萄糖、果糖、麦芽糖（还原性糖）
（3）气体生成反应
尼可刹米与氢氧化钠共热→二乙胺臭气，使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
（4）焰色反应
本法适用于含钠（Na）、钾（K）、钙（Ca）、钡（Ba）、锂（Li）等金属离子的盐类药物的鉴别。
★钾紫、钠黄、钙红、钡黄绿（通过绿玻璃显蓝色）
第05讲 药品质量检验与 体内药物检测
（二）
2.光谱鉴别法
——采用分光光度法，测定药物的最大（或最小）吸收波长，或在最大（或最小）吸收波长处的吸光度（或透光率），对该药物进行鉴别。
（与标准图谱对比，比如《红外光谱集》）
紫外光区：
200nm～400nm
可见光区：
400nm～760nm
紫外-可见分光光度法（200-760nm）7
近红外光区：
760nm～2500nm
中红外光区：
2.5μm～25μm（4000cm-1～400cm-1）——红外分光光度法
（1）紫外-可见分光光度法
波长范围：
200nm-760nm
★用于鉴别的通常为紫外吸收光谱：
200nm～400nm
纵坐标：
吸光度
横坐标：
波长
布洛芬
在265nm与273nm的波长处有最大吸收在245nm与271nm的波长处有最小吸收
（2）红外分光光度法
波长范围：
2.5μm～25μm（4000cm-1～400cm-1）
特点：
IR光谱有类似人指纹一样的专属特征，常用于鉴别★
纵坐标：
透光率（T%）
横坐标：
波长/波数（cm-1）8
★典型化学基团的红外吸收特征峰
峰位（cm-1）
峰强
振动形式
归属基团或化学键
3750～3000
强
vOH、vNH
O-H、N-H
3300～3000
弱～中等
v≡CH、v=CH、vArH
≡C-H、=C-H、Ar-H
3000～2700
弱～强
v-CH
C-H（烷基）、-CHO
2400～2100
弱～中等
vC≡C、vC≡N
C≡C、C≡N
1900～1650
强
vC=O
C=O（醛、酮、羧酸及其衍生物）
1670～1500
中等～强
vC=C、vC=H、δN-H
C=C、C=N、N-H
1300～1000
强
vC-O
C-O（醚、酯、羧酸）
1000～650
中等～强
δ=C-H、δAr-H
不同取代形式双键、苯环
3.色谱鉴别法
★色谱法特点：
高灵敏度、高选择性、高效能、应用范围广等优点，是分析混合物的最有效手段
色谱图：
色谱响应信号随时间的变化曲线称为流出曲线或色谱图。
9
（1）常用术语
①保留时间（tR）：
从进样开始到某个组分色谱峰顶点的时间间隔。
单位通常为分钟（min）。
②半高峰宽（Wh/2）：
峰高一半处的峰宽，Wh/2=2.355σ★
（σ：
色谱峰上的拐点，即0.607倍峰高处至峰高垂线间的距离）
③峰宽（W）：
色谱峰两侧的拐点作切线，在基线上的截距称为峰宽。
W=4σ=1.699Wh/2★
④峰高（h）：
组分色谱峰顶点至时间轴的垂直距离称为峰高。
单位通常为毫伏（mV）★
⑤峰面积（A）：
组分色谱峰与基线围成的区域的面积称为峰面积，单位通常为毫伏·秒（mV·s）
★描述色谱峰的参数
①保留时间——组分的鉴别
②峰高或峰面积——组分的含量测定
③峰宽/半高峰宽——色谱柱柱效评价
（2）常用方法
①薄层色谱法（TLC）：
系将供试品溶液点样于涂布有固定相的薄层板上，经展开、检视后所得的色谱图，与药物对照品按同法操作所得的色谱图进行比较，主要用于鉴别或杂质检查。
②高效液相色谱法（HPLC）：
分离效能高、应用广泛
★反相色谱：
流动相极性＞固定相极性——应用最广泛
★正相色谱：
固定相极性＞流动相极性
★常利用色谱峰保留时间（tR）进行鉴别
第06讲 药品质量检验与体内药物检测（三）
（4）检查
主要杂质检查方法
化学分析法：
溶液澄清度、重金属、炽灼残渣等
光谱分析法：
旋光度、紫外分光光度法等10
色谱分析法：
TLC、HPLC、GC（气相色谱法）
包含：
安全性、有效性、均一性、纯度检查
杂质检查★
1.化学分析法（记住例子★）
“溶液澄清度”
阿司匹林显酸性（游离羧基），可溶于碳酸钠试液
VS而酯类杂质不溶于碳酸钠试液
“重金属”
检查
硫代乙酰胺法：
重金属杂质在pH3.5的醋酸盐缓冲液中与显色剂硫代乙酰胺反应呈黄色至褐色；
VS与标准铅溶液同法反应对照，颜色不得更深
“炽灼残渣”
将阿司匹林于700℃～800℃高温炽灼后，以残留的无机盐类的重量限制金属性杂质的量
2.光谱分析法（记住例子★）
紫外-可见分光光度法
①肾上腺素检查：
酮体
②地蒽酚检查：
二羟基蒽醌
（地蒽酚495nm最大吸收；杂质432nm最大吸收）
旋光度检查
阿托品特殊杂质：
莨菪碱
（阿托品为外消旋体，无旋光性，莨菪碱为左旋体）
3.色谱分析法
（1）薄层色谱法
【检查原理】供试品溶液色谱图中除主斑点外的其他斑点（杂质斑点）与相应的杂质对照品溶液色谱图中的主斑点比较，颜色（或荧光）不得更深
杂质对照法
供试品溶液VS杂质对照品（浓度符合限度）
自身稀释对照法
供试品溶液VS供试品的稀释液（稀释到规定限度）
（2）高效液相色谱法★【内外加不加面】
内标法
内标加入供试品中组成混合液测定
外标法
外标、供试品分别测定
加校正因子主成分自身对照法
杂质与对照液主峰比较
不加校正因子主成分自身对照法
面积归一化法
杂质峰面积占总面积的比例
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（3）气相色谱法（GC）——★主要用于检查残留溶剂
内标法
头孢地嗪钠含乙醇不超过2.0%
外标法
氨苄西林钠含二氯甲烷不超过0.2%
标准加入法
氨曲南含乙醇不超过2.0%
（五）含量与效价测定★
化学分析法
（滴定分析法）
★原料药含量测定首选
酸碱滴定法、非水溶液滴定法、氧化还原滴定
仪器分析法
★药物制剂含量测定
紫外-可见分光光度法、高效液相色谱法
生物活性测定法
抗生素效价测定
微生物检定法
1.滴定分析法——通过定量反应测定含量
（1）酸碱滴定法
适用于：
酸碱性药物及能与酸碱发生中和反应的药物；（比如：
阿司匹林）
酸碱指示剂指示终点：
酸性指示剂
甲基橙、溴酚蓝、溴甲酚绿、甲基红
碱性指示剂
溴百里酚蓝、酚红、酚酞、百里酚酞
（2）非水溶液滴定法★
非水碱量法
溶剂：
冰醋酸或冰醋酸-醋酐；滴定液：
高氯酸的冰醋酸溶液
指示终点：
结晶紫、电位法
测定对象：
有机弱碱及其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐，以及有机酸的碱金属盐；比如：
地西泮、肾上腺素、盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、水杨酸钠、枸橼酸钾
非水酸量法
溶剂：
乙二胺、二甲基甲酰胺；滴定液：
甲醇钠
指示终点：
麝香草酚蓝
测定对象：
有机弱酸或酸性的酰亚胺类；比如乙琥胺
（3）氧化还原滴定法
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★包含：
碘量法、铈量法、溴量法、溴酸钾法、重铬酸钾法、高锰酸钾法及亚硝酸钠法等
①碘量法★
直接碘量法
I2滴定液滴定还原性药物
条件：
酸性/中性
指示剂：
淀粉
维生素C★
二巯丙醇
间接碘量法
置换碘量法
氧化性药物＋KI（过量）→I2
Na2S2O3滴定I2（置换出来的）
指示剂：
淀粉
剩余碘量法
强还原性药物＋I2（过量）→2I－
Na2S2O3滴定I2（剩余的）
指示剂：
淀粉（近终点加入）
复方对乙酰氨基酚片中的“咖啡因”
②铈量法
原理：
硫酸铈Ce（SO4）2滴定还原性药物
条件：
酸性条件下
指示剂：
邻二氮菲★
代表药物（金属低价化合物或还原性药物）：
硫酸亚铁片、葡萄糖酸亚铁及其制剂、富马酸亚铁及其制剂、硝苯地平等。
顺口【消失的亚铁】
③亚硝酸钠滴定法（重氮化反应）
原理：
Ar-NH2＋NaNO2＋2HCl→[Ar－N＋≡N]Cl-＋NaCl＋H2O
条件：
酸性条件下
★催化剂：
溴化钾
★指示终点：
电位法、永停滴定法（药典方法）、内指示剂法和外指示剂法
代表药物[★含有芳伯胺基的药物（或潜在的）]：
盐酸普鲁卡因
第07讲 药品质量检验与体内药物检测（四）
2.紫外-可见分光光度法
含量测定原理：
被测药物的吸光度与药物的浓度和液层的厚度（光路长度）成正比。
A为吸光度，I0为入射光强度，I为透射光强度，T为透光率，E为吸收系数，c为被测物质溶液的浓度，l为液层厚度。
△吸收系数E：
是物质的物理常数（同种物质具有相同的E），随浓度c单位的不同，吸收系数E有不同的意义和表示方法。
A：
当c以“mol/L”为单位时，E称为摩尔吸收系数，用ε表示。
B：
当c用“g/100ml”为单位时，E称为比吸收系数，用
表示。
★[溶液浓度为1%（1g/100ml）、液层厚度为1cm时，在一定条件（波长、溶剂、温度）下的吸光度]——更常用。
紫外-可见分光光度法如何测定含量？
A：
对照品对照法：
A对＝Ec对lA测=Ec测lA对/C对=A测/C测13
——★各国药典主要采用方法
B：
吸收系数法：
A＝Ecl C＝A/El
3.高效液相色谱法
含量测定——内标法、外标法
（1）内标法——可避免样品前处理及进样体积误差对结果的影响
代表药：
甲地高辛、布洛伪麻胶囊（加校正因子）
S：
内标物质R：
对照品X：
待测药品
①校正因子（f）=（AS/CS）/（AR/CR）
②含量（Cx）=
顺口【布加迪内标】
（2）外标法——精密称取对照品和供试品，分别测定
R：
对照品X：
待测药品
含量（CX）=
代表药：
炔诺酮
4.抗生素微生物检定法
——根据量反应平行线原理设计，通过检测抗生素对微生物的抑制作用，计算抗生素活性（效价）的方法。
★分类
培养基
原理
检定方法
管碟法
琼脂培养基
比较标准品与供试品两者对接种的试验菌产生的抑菌圈的大小
二剂量法
三剂量法
浊度法
液体培养基
通过测定培养后细菌浊度值的大小，比较标准品与供试品对试验菌生长抑制的程度
标准曲线法
浊度法
△测定结果经计算所得效价，如低于估计效价的90%或高于估计效价的110%时，应调整其估计效
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