中药临床再评价.docx

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中药临床再评价

中药临床再评价与学术营销

第一章中药临床再评价概述

中药上市后临床再评价是指根据国家相关法规，对已批准上市的中药开展临床实际应用情况下的广泛人群的安全性、有效性、药物经济学的评价，促进临床合理用药，为中药的风险收益评估提供临床证据。

2001年新修订的《药品管理法》第三十三条将新药审评和药品再评价并列为国家药品监督管理部门的两项重要职能工作。

第一节中药临床再评价的必要性及存在问题

一、中药上市后临床再评价的必要性

1、由于药品上市前的研究存在着局限性，例如药理学和毒理学试验存在人和动物属性差异；

2、上市前的临床试验对象范围较窄，未能反映老人、儿童、妊娠妇女及兼有其他疾病的特殊人群；

3、上市前临床试验观察病例数相对少，难以发现发生率为0.1%的不良反应；

4、试验周期短，难以发现迟发性或长程滞后的不良反应等。

因此，药品上市后临床再评价成为上市前评价的补充和完善。

二、中药上市后临床再评价存在的问题

1、缺乏充分的论证

（1）概念不清晰

企业对“循证医学”、“学术推广”、“安全性再评价”、“主动监测”、“药物经济学”等概念认识不清晰，以致错误理解。

（2）目标不明确

企业发起、自助和开展上市后再评价项目，总的目标是拉动销售，巩固或提升市场地位。

然而针对某一特定产品时，企业的具体目标常不明确，即企业不清楚通过临床再评价要获得什么样的结果，以及再评价结果能够对市场和销售起到哪些方面的帮助。

（3）临床定位不准确

企业未对产品的特点与优势进行充分挖掘，再评价研究没有针对产品的特点和优势进行，并且未对产品临床需求进行充分的市场调研、分析和论证，从而导致临床定位不准确。

（4）项目论证不充分

企业对临床需求分析不充分，目标不符合临床需求或缺乏针对产品适应证范围的全面分析，对产品适应证领域的各种学术观点缺乏全面的掌握，对适应证相同的其他产品的地位缺乏了解。

2、缺乏系统思考与整体计划

（1）研究目标过大、过高、过泛

确定目标要准确、集中、切合实际。

目标定得高并不可怕，但需要对一个大的目标进行分解细化，逐步实现。

阶段性目标可以按时间分解或者按内容分解。

（2）实现目标的方法不正确

方法必须与目标想匹配，才能实现目标利益最大化。

药品上市后再评价的研究方法主要有描述性研究、分析性研究、试验性研究、文献评价等。

根据不同的目标选择合适的研究方法十分重要。

例如，什么样的项目选择做随机对照试验（RCT），什么样的项目要选择真实世界研究；是选择同时开展几个试验，还是只做其中的某项研究。

并不是所有的临床再评价都需要做大样本的RCT。

（3）目标与企业资源不匹配

目标与市场营销模式不匹配；目标与现有医院资源不匹配；目标与经费投入不匹配；目标与企业发展战略不匹配。

（4）实现目标的步骤不正确

临床定位未明确就开始临床再评价研究，导致临床评价的结果无法体现产品的优势；临床评价与非临床评价的次序不正确；临床评价同时开展的几个试验（如队列研究、随机对照试验）事先未经过系统思考与整体规划，导致试验因先后次序不恰当而未达到预期的目标；基础机制研究与临床研究实施步骤不正确，未针对药物特点充分分析研究的切入点，导致盲目的选择机制研究的方向。

（5）实施策略错误

选择的医院与实现的目标不匹配，由于企业选择了错误的实施单位和实施者，导致临床再评价研究计划的失败。

（6）无整体实施计划

由于缺乏系统思考和整体计划，导致企业对整个再评价项目缺乏主导思想，对研究方法的选择、临床研究机构与研究者的选择与实现目标不匹配；缺乏风险管理意识、计划和措施；没有掌握将这些临床试验与学术推广、市场营销进行整合的方法。

第二节中药上市后临床再评价的整体规划

一、中药上市后临床再评价的目的和原则

（一）中药再评价的目的

1、通过中药上市后再评价工作，为医药行政管理部门的政策制定提供科学的依据，以促进我国药品监督管理水平的不断提高。

2、通过中药上市后临床在评价工作，了解中药在社会人群中的供给、销售状况、处方类型及社会对其的需求及质量要求，从而指导制药企业研制、开发和销售既有市场前景又能满足社会需求的“适应性药物”，为新药研究开发提供选题依据。

3、通过中药上市后再评价的工作，为最佳药物疗法提供咨询，指导和促进临床合理用药。

合理用药设计广大群众的切身利益，而社会发展、科学技术与管理水平决定着合理用药的水平。

应用新的科学技术，通过再评价方式，对中药的实际应用情况急性调研与分析评估，可使中药在临床得以更准确地应用，保障人民利益。

4、通过中药上市后再评价工作，收集中药在社会人群的用药、疗效、不良反应相关信息，并通过分析评价，对疗效不确切，不良反应较多的产品给予淘汰。

5、通过中药上市后再评价工作，使药品生产、经营单位可以根据再评价信息，合理安排各种药品的生产、供应，提供既能满足临床需要，也能尽量避免积压浪费的药品，提高社会效益和经济效益，并未管理部门加强药品市场管理提供依据。

（二）中药上市后临床再评价的基本原则

1、主动性和被动性相结合

主动监测和被动监测是从不同角度对药品安全性进行的监测，但监测的结果应该结合起来评价。

2、体现中医药特色

中药上市后临床再评价工作要从中医药理论出发，紧密结合中医药临床实际，充分体现中药的特色和优势。

3、科学性与可行性相结合

既要考虑到再评价技术和方法的科学性，又要注重其在实际操作中的可行性。

4、注重研究的代表性和真实性

中药上市后临床再评价应该考虑到不同地区、性别、年龄等因素对药品有效性和安全性的影响。

研究人员要以科学事实为依据，客观、全面地评价中药在上市后临床应用中的有效性和安全性。

5、重点突出，避免重复评价

根据中药的特点、药物剂型、上市的年限、临床剂量和不良反应报告数量，确定进行再评价的重点中药品种。

药厂、医疗机构和科研机构之间要加强交流与合作，促进信息共享，避免对同一药品的重复性评价，以节约科研资源和经费。

6、要遵循医学伦理学原则

再评价相关研究应在遵循赫尔辛基宣言（2008年版）和我国的相关的法规。

二、中药上市后临床再评价的范围和方法

（一）中成药安全性再评价

中成药安全性再评价主要是指在中药临床应用过程中考察经长时期应用药品发生的药物不良反应特征，以及停药后发生的药物不良反应特征，同时研究因中药的临床应用所导致的药物不良反应发生的因素（机体、药品、给药方法、药物相互作用等，尤其严重不良反应发生的特征和不良反应发生率）。

中成药安全性再评价可采取回顾性和前瞻性方法对中成药的不良反应病例进行研究和分析，必要时采用药物流行病学方法进行研究，以便得出准确的评价结论，然后根据评价结果采取必要措施。

采取的管理措施应包括：

①停止药品的生产、流通和使用；

②对已批准的适应证、剂量和疗程等内容进行修改；

③修改完善说明书中不良反应、注意事项等内容。

（二）中成药有效性再评价

中成药有效性再评价研究药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应和新的适应证以及临床上存在的可影响药品疗效的各种因素（治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药、食物等）。

鉴于上市前研究的局限性，中药上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应和发现新的适应证以及影响药品疗效的各种因素（治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药、食物等）的研究，是上市后再评价的重要内容。

其再评价的内容应包括对现有临床适应证疗效特征的再评价、服用剂量验证和疗效的再评价，并根据具体情况采取相应的措施。

（三）中药经济学评价

中药经济学评价的目的是如何合理地选择和利用药物，以高效、安全又经济节省地提供医疗保健服务，使患者在就医时得到最佳的治疗效果和最小的经济负担，从而合理地分配有限的医疗资源，为国家基本药物目录遴选提供依据。

中成药的经济学研究尚处于起步阶段，由于中药的临床应用影响因素多，加大了药物经济学研究的难度。

中成药经济学评价的模式还有待于进一步探索。

我国医药界已经开始重视中成药经济学研究，国内期刊已有这方面的报道。

（四）中西药联用评价

中药历来被认为是比较安全、无毒副作用，但却忽视了对其不良反应及与西药合用时所产生的拮抗作用和毒副作用的观察。

临床中西药不合理联用情况较多，直接影响疗效水平和用药安全，所以，再评价时应关注中药和西药联合用药方案的评价。

三、中药临床再评价分类

1、仅以再注册为目的的临床再评价

如Ⅳ期临床试验、中药保护临床试验、中药注射剂安全性再评价中的临床监测等。

2、以开拓市场为目的的再评价

3、再注册和市场双重目的再评价

为再注册而开展的再评价，以实现市场目标为导向。

以上3类为企业发起的临床再评价，这类项目占到临床再评价项目的90%以上。

4、非企业发起的再评价

通常是非注册目的、非市场目的的再评价，如临床医生、科研机构或学术机构发起的科研性质的再评价，药品监管部门发起的关于有因安全性的再评价，社保部门发起的药物经济学评价等。

20世纪，以市场营销和学术推广为目的的上市后再评价或上市后临床研究，主要为跨国公司组织实施，这项工作大大推动了国外医药企业新产品的营销深度和广度。

无论是取得巨大成功的产品立普妥（阿托伐他汀）及波利维（氯吡格雷），还是黯然退出市场的产品万格（罗非昔布），都少不了上市后临床再评价的推动。

不断的临床实践为拓展产品市场和证实产品有效性提供了证据。

从21世纪开始，国内少数有实力的中药生产企业也开始意识到上市后临床再评价对产品市场营销具有潜在而巨大的推动作用，并先后开展了一系列的大样本上市后临床再评价项目。

这些中药生产企业通过有效地尝试，不仅使其产品取得了市场上的成功，同时也增强了企业投入的信心。

典型的实例有北京北大维信生物科技有限公司生产的血脂康胶囊上市后再评价。

虽然已有不少成功经验，但目前国内企业更多的在上市后临床研究尚还是步履维艰。

究其原因，主要是研究前没有制订好一个有效的规划，不能协调好各个部门的配合，同时在费用上没有很好的控制。

很多企业在项目实施上急于求成，而上市后临床研究是延续产品长期生命力的中药手段，需要不断挖掘产品的潜在价值。

因此，上市后再评价将是由多个不同的小型临床研究、覆盖范围广和大样本的长期试验来完成的，需要专业的有经验的合同研究组织（CRO）机构共同参与完成，不能急于一时。

上市后临床再评价，是研发与市场多个部门配合的工作，需要企业集中资源，做好全方位的营销支持，科学准确的临床数据是核心。

企业有必要与专业的CRO机构合作进行策划，盲目单纯地由单个部门主导也是项目失败的常见因素。

四、中药上市后临床再评价的系统思考与整体规划

中药上市后临床再评价的内容众多，需要系统思考，针对药品目前已完成的所有研究工作进行分析，列出目前仍需开展的研究工作，制订整体计划，在整体框架下有序开展各项再评价工作。

（一）深入全面剖析产品特点和优势

对产品进行深入的剖析，明确药品目前已有的工作基础，进行文献研究，给药品恰当的市场再定位，是进行上市后临床再评价系统思考和整体计划的第一步。

1、工作基础

在开展上市后再评价之前，要考虑是否已经具备该药品药理、毒理等临床研究方面的基础数据，这些数据应足以支持进行上市后临床再评价。

2、文献发表

对该药品已发表的文献进行全面搜索，将相关临床研究数据整合到一起。

3、市场再定位

药品上市后其使用人群和治疗领域在一定时期内是固定的。

但随着时间推移，药品的使用人群可能会发生改变，治疗的适应证可能是在药品说明书之外的。

药品的上市后临床再评价不建议针对单一药品开展，它应是以企业产品组合策略为导向进行的，即应以企业产品线和产品组合为思考出发点，以企业自身特点和既定战略目标为导向。

（二）系统思考

1、临床再评价与非临床再评价的有机结合

上市后再评价包括临床再评价和非临床再评价（如生产工艺、质量控制、药理毒理等研究内容），如何将临床再评价和非临床再评价有机结合在一起是上市后再评价系统思考的首要任务。

临床再评价是针对药品说明书规定的疾病患者群、功能主治、用法用量、药物相互作用、注意事项等内容进行再评价，并根据前期研究发现的安全信号进行研究。

非临床再评价为临床再评价提供线索和思路，临床再评价发现药品的问题及信号需要非临床再评价予以证实和解决。

二者相互联系。

相互促进和补充。

2、再评价研究类别、规模和周期的考虑

上市后再评价根据研究的学科可分为药学研究、药理毒理研究、临床研究和药物经济学研究；根据目的可分为完善说明书信息，在现有领域深入研究和开发新的领域；根据与市场关系密切与否可分为基础研究（作用机制）、远期影响研究和近期影响研究。

3、再评价研究方法的选择

上市后再评价可依据不同评价目的，采用多种研究方法进行研究，包括药学、动物实验和临床试验等。

对某些问题可能需要多种方法并用，以求互补。

4、再评价研究合作机构的选择

再评价研究的合作机构可根据研究的类型和企业的资源进行选择。

基础研究和作用机制研究一般借助科研院所和有研究实力的大学来完成，工艺和质量研究一般由企业自行解决，而药理毒理研究根据企业的实力可选择自主研究或者委托研究院所、大学研究。

一般建议临床研究与专业机构共同完成。

临床再评价在选择合作医疗机构时，对于牵头医院、主要研究者、参加单位的选择，一定要根据再评价的总体目标，项目的整体计划，与企业为此项目配置的资源相符合。

不要过于追求知名医院。

（三）整体计划

1、制订再评价目标

上市后再评价的目的是解决产品目前的实际问题，提供风险最小化工具，其评价方向应基于产品在临床的应用实际而确定。

上市后再评价应确定是以市场营销为目标，还是以注册为目标。

目标不同，其研究思路和操作方法也各不相同，但均应围绕受益-风险平衡和获得风险最小化工具这两个最终目的开展。

2、明确主要目标和次要目标

以市场营销为主要目标的再评价，还可再分为获得高级别临床证据、探讨新的适用人群、探讨药物特色和优势、探讨药物临床应用特点、完善药物给药方法、对安全性信号进行评价、限定风险人群、制订风险控制计划、探讨作用机制以及临床科研为目标的临床研究等。

以注册为主要目标的在再评价，可分为获得上市后广泛人群中应用的安全性评价（Ⅳ期临床研究）、获得中药品种保护资格以及获得国家强制要求开展的研究数据三大目标。

以注册为主要目标的再评价，其次要目标也可以包含以市场营销为目标的相关研究内容。

3、临床定位

确定临床目标后，应明确研究的范围和方向，即再评价的定位，包括临床定位。

只有确定了临床定位，其亚久方向才不会有偏差研究的结果才有说服力。

4、制订财务计划

确定研究计划后，需要根据研究计划制订详细的财务计划，并在研究过程中根据研究计划的调整而调整。

5、制订对外合作计划

再评价是一项系统工程，需要多个学科的专业人员共同完成，如药学、药理、毒理、临床医生、统计学人员等，因此许多工作仅靠企业完成是不现实的，企业还需要根据再评价的内容制定对外合作计划，寻求合作方共同完成再评价研究。

6、制订人员计划

再评价需要多个学科的专业人员共同完成，因此各个学科人员计划需要提前制订，并在实施过程中不断调整。

7、制订风险管理计划

上市后再评价还应关注风险管理和风险控制能力，对再评价过程出现的安全性信号及时收集和分析，开展针对性研究，并制订相应的风险管理计划，控制风险并使之最小化。

8、制订信息管理系统

上市后再评价设计多个部门协作，如生产、质控、市场、研发、财务、人力资源等，各个部门间的信息共享和信息传递非常重要，对再评价结果的分析和决策也起着重要作用，因此制订信息管理系统是非常必要的。

9、制订临床再评价与其他学术推广手段的整合计划

由于上市后再评价需要系统思考和整体计划，上市后再评价的成败与否，直接关系到产品的价值及生命周期的长短，间接的关系到企业产品组合策略的制订及企业的未来，故对企业的整个上市后再评价项目需采用集成管理的方式。

只有企业从战略高度对产品的上市后再评价进行统筹规划，才能达成企业和社会利益最大化资源配置最优化。

第三节中药上市后再评价的临床定位

由于历史原因，现在有生产批号的中药制剂，很多在上市前没有经过严格、系统的临床评价，没有对药物特点、药物临床定位进行认真研究。

一、确定药物临床定位需要明确的问题

1、该药物的治疗目的是缓解症状、治疗疾病还是预防？

2、该药物治疗或预防疾病范畴是针对某类疾病（如呼吸系统感染）或某个疾病（如急性支气管炎）；或某个中医证候（如心血瘀阻证）；或针对疾病的某个亚型（临床、病理或基因亚型）；或某个疾病的某个并发症或某组并发症；或某种症状（如呕吐、头痛、发热、咳嗽、眩晕）；或某种病理状态（如高凝状态）；或某种病原菌感染（如真菌、支原体、病毒）。

3、该药物所使用的病情程度（如疼痛的轻度、中度和重度）。

4、该药物使用于疾病的发展阶段及介入时机（如急性期、亚急性期、恢复早期、恢复中后期）。

例如抗癌药物则从以下几个角度考虑：

①术后预防应用；②放疗期间应用；③化疗期间应用；④化疗耐药时应用；⑤放化疗无效时应用。

5、该药所适用的具体人群

①按照年龄区分人群（如成人、儿童、老年人）；②按照患者状况区分人群（如术后、卧床患者）；③按某种生理特点区分人群（如降糖药的使用人群可按肥胖与不肥胖区分）；④按某种病理特点区分人群（如收缩压高或舒张压高的患者，空腹血糖或餐后血糖高的患者）。

6、该药物目前适用人群的社会分布

①按照城市级别区分（如一线城市，二、三线城市）；②按照医院级别分级（如三甲医院、基层医院、非处方药市场）。

7、该药目前的临床用药状况

①治疗药物；

②辅助治疗药物；

③联合治疗方案中的一个；

④原联合治疗方案基础上的加载药物或替代药物；

⑤一线用药或二线用药（在中药确定临床定位时，不必盲目追求成为一线药物）。

8、该药目前在目标疾病临床推荐治疗方案中所占地位。

9、该药的药物组成

建议某中药与已上市后的其他同类中药从药物组方、用药特色方面进行临床定位的分析。

①组成含有有毒药材是否会影响长期用药的安全性、耐受性；

②各组分是否有新的现代药理研究结果；

③各组分之间的配比如何；

④各组分的产地和来源是哪里（如不同产地的牛黄药理药效不同）

二、中药上市后临床定位的确定

（一）临床定位对不同领域人群的影响

1、患者

明确临床定位有利于提高药物的疗效，增加安全性，减少不适宜人群的用药，避免患者使用无效的药物，避免过度治疗，防止治疗延误，减少经济损失。

2、医生

由于目前综合医院的中药使用量远远大于小医院，而综合性医院的医生均为西医背景，因此明确中药临床定位有利于规范医生合理处方。

3、企业

有助于企业获得有说服力的临床证据，为学术推广提供依据；使产品在同类产品中突出其特点和优势，甚至成为本领域具有领导地位的药物；为制定市场营销策略的依据，是为市场营销服务的手段，有助于在销量上成为“重磅炸弹”级产品；为该药物进入医保提供证据支持；有助于新产品开发战略的制定（服务于后期新产品的研发和销售）；对销售战略战术具有影响（包括定价、医保、销售政策、推广策略等）。

4、政府

明确临床定位有利于药政管理部门规范说明书，制定基本药物目录，制定和监管药物管理制度。

（二）中药上市后再评价临床定位的研究步骤和方法

1、信息收集阶段

通过文献检索、数据库、问卷调查、实验室研究等方法收集与确定药品临床定位相关的数据。

2、信息整理、筛选阶段

企业对所收集信息进行整理，筛选出备选的临床定位。

3、评估论证阶段

包括企业内部论证、专家论证、方案论证、财务论证、市场论证等几个过程。

确定备选临床定位的合理性。

4、临床探索阶段

对论证后可行的2-3个临床定位，每个定位分别进行2-3个小样本的、不同方案的灵活的探索性试验。

5、临床验证阶段

根据各个探索性试验结果，对疗效最好的方向，通过谈搜星试验结果计算样本含量，然后开展足够样本含量的确证性试验。