肝癌药物治疗研究进展全文.docx

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肝癌药物治疗研究进展全文

2021肝癌药物治疗研究进展（全文）

原发性肝癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤之一，根据GLOBOCAN最新公布的新数据，2020年全球肝癌的年新发病例数达到90.6万人，居于恶性肿瘤第6位，死亡83.0万人，居于恶性肿瘤的第3位。

原发性肝癌在我国尤其高发，是第6位的常见恶性肿瘤和第3位的肿瘤致死病因。

我国人口仅占全球的18.4%，可是肝癌年新发病例达到41.0万人，死亡39.1万人，分别达到全球的45.3%和47.1%。

肝癌的预后很差，发病率与死亡率之比达到1：

0.8~0.9；在北美国家和地区5年生存率15%~19%，而在我国仅为12.1%。

原发性肝癌的病理类型主要是肝细胞癌（HCC），占70%~90%；还有少数为肝内胆管癌及混合型肝癌等，本文就2021年HCC的药物治疗相关进展进行盘点。

1、晚期HCC二线及以上治疗

1、免疫检查点抑制剂（ICIs）单药

在2021ESMOWCGI会议上，RATIONALE208研究成为口头报告之一，这是一项在全球范围内开展的全球、多中心Ⅱ期临床研究，结果显示：

替雷利珠单抗二线及以上治疗不可切除HCC患者的客观缓解率（ORR）达到13.3%，其中接受过一线全身治疗患者的ORR为13.8%；所有患者中近80%的客观缓解患者的持续病情缓解（DOR）达到1年以上，有35.6%的患者肿瘤缩小。

根据此项研究结果，2021年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准替雷利珠单抗用于晚期HCC的二线及以上的适应证。

KEYNOTE-240是一项帕博利珠单抗对比安慰剂在既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中疗效的随机、III期临床研究，既往报道结果显示，帕博利珠单抗在既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的OS和PFS有所改善，但没有达到预定的OS和PFS的统计学显著性标准。

在2021ASCOGI会议上，这项研究公布了最新数据，帕博利珠单抗与安慰剂组的中位OS分别为13.9个月、10.6个月，中位PFS分别为3.3个月、2.8个月，ORR分别为18.3%、4.4%，中位DOR分别为13.9个月、15.2个月。

这一结果与前期报道相似，并没有改变整体研究未达到研究终点的结局。

尽管如此，FDA肿瘤咨询委员会以8：

0的投票比暂时同意保持帕博利珠单抗在二线HCC的上市状态。

可喜的是，一项针对亚洲（中国为主）HCC患者二线治疗的III期KEYNOTE-394研究获得阳性结果，OS、PFS和ORR三大终点均达到统计学差异，研究结果将在2022年ASCOGI会议上公布，结果令人期待。

2、PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂

在CheckMate-040研究的双重免疫联合治疗队列4中，入组患者为索拉非尼治疗不耐受或进展的晚期HCC，按1：

1：

1分为三组：

A组为纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg，Q3W（4次）；B组为纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg，Q3W（4次）；C组为纳武利尤单抗3mg/kg，Q2W+伊匹木单抗1mg/kg，Q6W；A、B两组随后进入纳武利尤单抗240mg，IV，Q2W固定剂量。

基于前期研究结果，纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg（4周期）后续使用纳武利尤单抗240mgQ2W维持治疗的方案被FDA批准用于索拉非尼经治的晚期HCC患者。

在2021ASCOGI会议上，这项研究公布最新结果，三组患者的3年OS率分别为42%、26%和30%，在A组中，肿瘤缓解与病毒感染、PD-L1表达水平、AFP水平没有关联性，未出现新的不良反应事件，进一步巩固双免疫联合方案在晚期HCC二线治疗的地位。

专家点评

总结与展望

目前，晚期HCC的二线治疗有较多选择，包括分子靶向药物瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼，免疫检查点抑制剂（ICIs）纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，而替雷利珠单抗的上市，为患者增添新的药物选择。

另外，一些新型免疫药物在HCC方面也进行了一系列研究，例如GPC3CAR-T细胞治疗在小样本研究中看到一些曙光，仍需要扩大样本验证疗效，而针对新靶点LAG-3或PD-1/LAG-3新型ICIs在HCC的研究尚处于早期阶段，让我们拭目以待。

从现有的研究结果来看，免疫药物已成为晚期HCC二线治疗的重要选择，单药ICIs治疗HCC的有效率在13.3%~20%之间，中位生存期在13.2~15.4个月，疗效持续时间（DOR）较长，但想在PFS、OS方面明显优于传统分子靶向药物较为困难，且目前尚未找到可靠的疗效预测因子，这导致我们在实际临床过程中，ICIs单药治疗常常出现“时灵时不灵”的尴尬局面。

另外，尽管3-4级免疫药物相关不良反应（irAEs）发生率和对生活质量的不良影响均明显低于传统的化疗和分子靶向药物，但一些潜在致死性毒性如肺炎、肝炎、肠炎、心肌炎等仍偶有发生，需要临床医生保持警惕，并加强对患者及家属的健康宣教。

2、晚期HCC一线治疗

1、PD-L1抑制剂联合VEGF单抗

基于IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案分别于2020年5月和同年10月获得美国FDA和中国NMPA的上市批准，用于晚期HCC的一线治疗，这是免疫疗法在晚期HCC一线领域的首次重大突破。

2021ASCOGI会议上，IMbrave150研究的最新数据显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）可在统计学和临床意义上显著改善OS（19.2个月vs13.4个月，P=0.0009）和PFS（6.9个月vs4.3个月，P=0.0001），提高ORR（30%vs11%，RECIST1.1；35%vs14%，mRECIST）。

在中国人群中，接受T+A治疗相比全球人群，中位OS有所延长（24.0个月vs11.4个月）。

这一结果再次巩固A+T方案一线治疗的地位。

而ORIENT-32研究是一项多中心、开放标签、随机对照、II/III期临床研究，对比中国自主研发的信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效，结果显示：

两组的OS分别为未达到、10.4个月，死亡风险显著降低43%，PFS分别为4.6个月、2.8个月，达到研究终点。

根据这项研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物于2021年6月NMPA批准用于晚期HCC的一线治疗。

这种联合方案已被NCCN指南、中国CSCO指南、ESMO指南等推荐为晚期HCC一线治疗的首选，推荐等级高于索拉非尼、仑伐替尼。

2、PD-1/PD-L1抑制剂联合分子靶向药物

KEYNOTE-524研究是一项Ⅰb期临床研究，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和治疗疗效，自2018年ASCO大会首次报道以来，不断更新病例数增长后的研究数据。

在2021年ASCO大会上，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗100例晚期HCC有良好的抗肿瘤活性，毒性可控，无新增的安全信号。

中位OS为22个月，中位PFS为9.3个月，独立影像评估的ORR分别为46%（mRECIST标准）和36%（RECIST1.1标准），89%的患者肿瘤缩小（mRECIST标准），且缩瘤效应持久。

根据这项研究的中期数据，FDA授予仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为uHCC一线治疗的突破性治疗方法。

LEAP-002是一项全球多中心III期临床研究，对比仑伐替尼联合帕博利珠单抗与仑伐替尼联合安慰剂一线治疗晚期uHCC的治疗疗效，在全球102个国家和地区已完成招募，研究结果预计在2022年7月公布。

而由中美学者共同组织牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼的全球多中心III期研究也已入组完毕，研究结果同样令人期待。

类似的联合方案还包括纳武利尤单抗+仑伐替尼、阿替利珠单抗+卡博替尼、特瑞普利单抗+仑伐替尼、特瑞普利+多纳非尼、特瑞普利单抗+安罗替尼、帕博利珠单抗+瑞戈非尼、Penpulimab+安罗替尼等，呈现出“千树万树梨花开”的景象。

3、PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂

HIMALAYA是一项国际多中心的III期临床研究，旨在评估Durvalumab（PD-L1抗体）联用Tremelimumab（CTLA-4抗体）以及单用Durvalumab，与索拉非尼作对照，一线治疗无法切除的HCC患者的疗效和安全性。

公司于2021年10月15日披露此试验已经达到总生存期的主要终点，这是双重免疫疗法首次在一线治疗肝癌患者时显著改善了总生存期，研究结果将在2022年ASCOGI会议上公布。

4、现代中药制剂

创新中药淫羊藿素软胶囊（曾用名阿可拉定，Icaritin）是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体。

在一项III期多中心、随机、双盲研究中，比较了阿可拉定与华蟾素（常用的抗肝癌中成药）作为晚期HCC患者一线治疗的疗效。

本项研究先后在2021年ASCO、CSCO大会上报道，共纳入283例aHCC患者，其中71例为生物标志物富集阳性（BM+：

AFP≥400ng/mL、TNF-α＜2.5pg/mL和IFN-γ≥7.0pg/mL满足2项即为阳性）。

所有患者随机分组，分别接受阿可拉定和华蟾素治疗。

结果显示阿可拉定显著延长总生存，两组的OS分别为13.54、6.87个月，且显著改善晚期HCC患者的生活质量，延长中位至恶化时间。

2022年1月10日，淫羊藿素软胶囊获得优先审评且附条件上市通道获得NMPA批准，用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的HCC患者，为现代化中药制剂的研发开辟了一条崭新的道路。

专家点评

总结与展望

ICIs具有疗效持久、毒性较低的特点，为联合治疗创造空间，目前ICIs联合治疗在OS、PFS、ORR等方面明显优于传统分子靶向药物，已成为晚期HCC的一线首选方案，尤以PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗、仑伐替尼为代表的抗血管生成药物最为瞩目。

理论上，抗血管生成靶向治疗可作用于肿瘤免疫循环的不同环节，使肿瘤血管系统正常化，增加肿瘤细胞中T细胞浸润；抑制免疫抑制细胞活性，使肿瘤微环境从免疫抑制状态重编程到免疫活化状态，从而为免疫治疗提供良好的肿瘤微环境，与免疫治疗联合可发挥协同增强抗肿瘤效应。

然而，在实际临床过程中仍有很多未解的难题，例如联合的用药先后次序与疗效的相关性如何？

联合用药有哪些可靠的疗效预测因子？

联合治疗存在哪些原发性或继发性耐药机制？

另外，联合用药时可能引起一些不良反应的叠加，如何精准判断其原因并且进行有效地预防和治疗？

这些都是临床上面临的重要挑战。

因此，精准地选择合适的患者或者治疗阶段、优化治疗方案、进一步提高疗效和减少毒副反应应该是下一步的努力方向。

中药是我国的民族瑰宝，在抗肿瘤方面具有独特的优势，创新中药淫羊藿素软胶囊的顺利获批适应证，为一些病晚期、体质弱、不适合系统化疗和分子靶向药物治疗的患者提供了一种有效安全的治疗选择。

同时，该药的研发、获批适应证过程，也促进我们思考：

1、特定中药如何找到自己的人群定位？

2、如何更好地采用现代医学理论和方法推进中药的发展？

3、怎样通过科学的临床研究设计来准确评估中药的疗效和不良反应，让世人既“听得明白”，又“用得放心”。

3、药物治疗与局部治疗联合

1、HCC术前新辅助治疗与转化治疗

在2021年ASCOGI会议上，一项纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗潜在可切除或局晚期HCC的研究作为口头报告，结果显示，12/15例患者达到切缘阴性，5/12例患者达到了主要病理缓解和完全病理缓解，缓解患者的肿瘤组织中可见B细胞浸润、浆细胞浸润，及包含B细胞/T细胞的三级淋巴结构，提示B细胞参与免疫系统抗击肿瘤。

研究结果显示出PD-1抑制剂与TKI联合在HCC新辅助治疗方面具有良好的前景。

2021年ASCO会议上，还公布了一项纳入49例BCLCB期和C期肝癌患者转化治疗的研究，经3～7个周期仑伐替尼和3周1次PD-1抑制剂治疗后，51%的患者（5例完全缓解、17例部分缓解、3例疾病稳定）经过影像学评估成功转化，30.6%（15例）的患者接受了手术。

该研究提示，联合应用仑伐替尼和PD-1抑制剂有益于中晚期HCC的转化治疗。

2、HCC术后辅助治疗

在2021年ASCOGI会议上，公布了一项纳武利尤单抗用于术后患者辅助治疗的多中心、前瞻性、单臂研究，纳入55例患者（33例手术切除，22例射频消融），术后接受16个周期纳武利尤单抗（前8周期，每2周1次；后8周期，每4周1次）治疗，1年RFS率和中位RFS时间分别为76.7%和26个月。

2021年ESMO会议公布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于术后辅助治疗的开放标签、单中心、前瞻性Ⅱ期研究。

入组45例根治性切除患者[中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅱ期25例，Ⅲ期20例]，术后接受1年卡瑞利珠单抗（200mg/3周）和阿帕替尼治疗，中位随访21.5个月，中位RFS时间为11.7个月，1年OS率和RFS率分别为97.8%和48.9%，2年OS率和RFS率分别为75.7%和41.0%。

2021ASCOGI会议上，公布了一项高复发风险肝癌患者根治性切除术后辅助治疗的多中心随机对照II期研究的初步结果，中国HCC患者分别接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或HAI治疗，每组各16例，结果显示联合阿帕替尼组的RFS尚未达到，HAI组RFS均为10.5个月；两组的平均QoL评分分别为48.8和49.2。

专家点评

总结与展望

手术或消融治疗在早中期HCC方面发挥至关重要的作用，但中国大部分HCC患者在确诊时已处于中晚期，能够接受手术的患者仅占15%~20%，且HCC手术后的5年复发率在70%左右，因此，如何提高患者的手术切除率、降低术后复发率，是提高HCC患者生存期的关键。

近年来抗肿瘤药物尤其是免疫药物的发展，给局部治疗开拓了前所未有的空间。

其它实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌等在新辅助、转化、术后辅助治疗方面已取得长足的进步，然而，由于药物疗效较差，HCC的新辅助、转化、术后辅助治疗的理念只能是水中月、镜中花。

可喜的是，近年来免疫治疗的巨大进步让这些理念在HCC方面逐渐落地生根，并展现出良好的前景。

同时，由于药物治疗的周期规律，也促使患者的检查和随访更有计划，通过对比手术前后的肿瘤和癌旁组织的特点，能够了解药物对肿瘤及其微环境的重要影响，加深我们对肿瘤进化过程及微环境动态变化的了解，从而推动一系列基础研究的进步，发现有价值的治疗靶点，而这些结果反过来又能推动抗肿瘤药物的研发，相信这一领域将有更加长足的发展。

3、TACE/HAIC与药物治疗

在2021年ASCO年会上发表了一项HAIC联合特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗36例晚期HCC的一线Ⅱ期研究，其中86.1%的患者有门静脉侵犯，27.8%的患者有肝外转移。

结果显示6个月的PFS率为80.6%，中位PFS时间为10.5个月。

中位OS未达到。

2021年ESMO年会发表了一项HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗26例巴塞罗那分期C期晚期HCC患者的前瞻性单臂Ⅱ期研究结果，ORR为61.54%（16例部分缓解，2例完全缓解），疾病控制率（DCR）为92.31%。

上述2项研究提示，HAIC、TKI、PD-1抑制剂三联疗法对晚期HCC表现出有希望的临床益处和可接受的安全性。

一项Y90微球树脂放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗不可手术切除的晚期HCC的单臂、Ⅱ期研究于2021年ESMO年会上报告。

40例患者接受Y90微球树脂放射栓塞和2周1次的纳武利尤单抗注射，36例可评估，ORR为30.6%（1例完全缓解，10例部分缓解），5例患者出现治疗相关严重不良反应。

提示Y90微球树脂放射栓塞后使用纳武利尤单抗具有一定的疗效。

TACTICS研究既往报道显示，与单纯TACE相比，TACE联合索拉非尼改善了PFS。

在2021ASCOGI会议上，公布了TACTICS研究的最新结果，在对另一个主要终点OS的最终分析中，TACE联合索拉非尼的OS在数值上比单独TACE更长，但没有统计学显著差异（36.2个月vs30.8个月，HR0.861，p=0.40，∆OS=5.4个月）。

研究者认为，由于单纯TACE组在试验结束进行治疗的比例更高（76.3%vs58.8%），这些后续的抗肿瘤治疗和积极的系统治疗可能延长了进展后生存。

因此，在多靶点药物和免疫检查点抑制剂时代，OS作为研究终点不再适用于TACE联合用药的临床研究。

专家总结

总结与展望

肝动脉化疗栓塞术（TACE）或肝动脉化疗灌注术（HAIC）治疗在中晚期肝癌中发挥重要的作用，奥沙利铂是一种具有潜在免疫原性的抗肿瘤药物，EACH研究确立了奥沙利铂在晚期HCC中的地位，也催生以奥沙利铂作为肝动脉介入用药的发展。

而免疫药物的出现，催生一系列介入联合免疫治疗的研究。

介入治疗引起肝癌内CD8+/PD-1+细胞和Treg细胞减少，同时促进了微环境内的免疫应答、炎性反应，先TACE后免疫治疗，更有利于免疫药物发挥抗肿瘤作用。

介入治疗主要是通过阻断肿瘤供血动脉造成肿瘤缺血死亡，但TACE后会引起血管生成相关分子（如VEGF）上调，继而促进肿瘤生长，理论上将介入治疗与抗血管生成药物联合使用可以发挥协同作用。