02抗原.docx

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02抗原

第二章抗原

抗原（antigen）指可被T、B淋巴细胞识别，并启动特异性免疫应答的物质。

具体而言，抗原可作用于T、B淋巴细胞的抗原识别受体,促使其增殖、分化，产生免疫效应物质（抗体或致敏淋巴细胞）并与之结合，从而发挥免疫效应。

因此，抗原具有两个重要特性：

①免疫原性（immunogenicity），即抗原能够刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞的能力；②抗原性（antigenicity）或免疫反应性（immunoreactivity），即抗原能够与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。

具备上述两种特性的物质为完全抗原；仅具备免疫反应性（即抗原性）的物质被称为半抗原（hapten）。

一般而言，具有免疫原性的物质均具免疫反应性，即均属完全抗原。

半抗原若与蛋白质载体（carrier）交联或结合也可成为完全抗原，例如：

许多小分子化合物及药物属半抗原，其与血清蛋白结合可成为完全抗原,并介导超敏反应（如青霉素过敏）。

此外，半抗原可作为抗原决定基研究其特异性。

第一节决定免疫原性的条件

免疫原性是判断一种物质是否为抗原的关键。

免疫原性主要取决于物质本身的性质及其与机体的相互作用。

一、抗原的理化性质

（一）抗原的种类

天然抗原多为大分子有机物，多数蛋白质为良好的抗原，多糖及多肽也具一定的免疫原性，此与其化学性质有关。

（二）分子大小

抗原的分子量一般≥10kD，且分子量越大，免疫原性越强，其机制为：

①表面分布较多抗原决定基（见后述）；②化学性质相对稳定；③降解及排除速率较慢,有利于持续刺激机体免疫系统。

（三）化学组成

分子量并非决定免疫原性的惟一和绝对因素，免疫原性物质还须具备复杂的化学组成与特殊的化学基团。

例如：

简单重复的有机大分子不具免疫原性（如磺化聚苯乙烯）；明胶的分子量逾100kD，但其仅由直链氨基酸组成，故免疫原性很弱；胰岛素分子量仅5.7kD，但其序列中含芳香族氨基酸，故具免疫原性。

（四）抗原决定基的易接近性（accessibility）

易近性乃指抗原决定基是否易被淋巴细胞的抗原受体所接近。

如图2-1所示,抗原分子中氨基酸残基所处侧链位置的不同可影响淋巴细胞抗原受体与决定基接近,从而影响抗原的免疫原性。

图2-1抗原的氨基酸残基位置和间距与免疫原性的关系

（五）物理性状

化学性质相同的抗原物质可因其物理性状不同而影响免疫原性。

例如：

颗粒抗原的免疫原性强于可溶性抗原；多聚体的免疫原性强于单体。

另外，佐剂可有效增强抗原物质的免疫原性（见后述）。

二、抗原与机体的相互作用

（一）异物性

正常情况下，自身组织或细胞成分不能刺激自身免疫系统产生病理性应答。

异物性的传统概念乃指“非机体自身物质的属性”，随着自身耐受机制不断被揭示（见第十三章），“异物”的概念被重新定义为“在胚胎期未与淋巴细胞充分接触过的物质”。

这一新的定义有助于解释自身物质何以成为刺激免疫系统的抗原。

异物性的程度取决于其与机体的亲缘关系：

亲缘关系（即种属关系）越远，则异物性越强，即免疫原性越强。

例如：

鸡卵蛋白对鸭是弱抗原，对哺乳动物则是强抗原；灵长类（猴或猩猩）组织成分对人是弱抗原，而病原微生物对人则多为强抗原；临床上选择同种器官移植物时，供者与受者的亲缘关系越近（例如有血缘关系）,则排斥反应的程度越轻。

（二）进入机体的途径

同一物质经不同途径进入机体，其刺激免疫系统产生应答的强度各异，依次为皮内>皮下>肌肉>腹腔（仅限于动物）>静脉。

一般而言，抗原物质从非经口途径进入机体可显示较强的免疫原性。

经口服给予的蛋白质类抗原物质（如鸡蛋、牛奶等），可在消化道内被降解为氨基酸，从而丧失其免疫原性。

（三）机体遗传因素

个体对抗原刺激产生应答的能力受遗传因素控制。

同种但不同品系的动物，其对同一抗原产生应答的强度或性质各异。

作为远交系的人类，群体对特定抗原产生应答所显示的个体差异也与遗传因素有关。

第二节抗原特异性

抗原特异性指抗原诱导机体产生应答及与应答产物发生反应所显示的专一性。

特定抗原只能刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，且仅能与该特异性抗体或淋巴细胞结合并相互作用。

例如：

接种破伤风类毒素仅能诱导机体产生针对该毒素的抗体，且这种抗体仅与破伤风毒素结合，而不与白喉毒素结合；接种乙肝疫苗仅能预防乙肝，而不能预防痢疾。

一、决定抗原特异性的分子结构基础

决定抗原特异性的基本结构或化学基团称为表位（epitope），亦称为抗原决定基（antigenicdeterminant）。

通常5~15个氨基酸残基、5~7个多糖残基或核苷酸即可构成一个表位。

抗原分子表面能够与抗体结合的表位数量称为抗原的价，完全抗原一般均为多价。

表位结构的性质与位置可影响抗原的特异性。

图2-2说明抗原决定基性质对抗原特异性的影响：

对苯胺、对氨苯甲酸、对氨苯磺酸和对氨苯砷酸4种半抗原分子间仅存在一个有机酸基团的差异，分别与载体结合后（成为完全抗原）可诱导机体产生相应抗体，后者仅能与对应的半抗原结合。

图2-3则证明，对氨苯璜酸中有机酸基团位置的改变可也可影响抗原特异性。

图2-2化学基团的性质决定抗原的特异性

图2-3化学基团的位置对抗原特异性的影响

此外，多糖残基乃至单糖的微细差别也可导致抗原性的不同。

例如：

A型血和B型血红细胞表面抗原的区别仅在于前者是N-乙酰氨基半乳糖，而后者为L-岩藻糖。

依表位的结构特点可将其分为两类（图2-3）：

①线性表位（即连续性表位），主要由线性排列的短肽构成；②构象性表位（即非连续性表位），短肽、多糖残基或核苷酸并非简单的线性排列,而是形成特定的空间构象。

T细胞仅识别由抗原递呈细胞加工递呈的线性表位，而B细胞可识别线性或构象性表位。

图2-4BCR识别连续性与非连续性抗原表位

TD抗原（见后述）为激发免疫应答的主要抗原类型，其含有T细胞识别表位和B细胞识别表位。

B细胞表位多位于抗原表面，可直接刺激B细胞；T细胞表位可存在于抗原物质的任何部位，其被T细胞识别的前提是须经抗原递呈细胞加工与递呈。

二、交叉抗原及其意义

免疫系统可识别不同表位间的细微区别，从而显示免疫应答的特异性。

但在实践中已发现，某些特定抗原不仅可与其诱导产生的抗体/致敏淋巴细胞结合或相互作用，还可与其他抗原诱生的抗体/致敏淋巴细胞发生反应。

这种抗原被称为交叉抗原（crossantigen），它与其他抗原所诱生抗体/致敏淋巴细胞结合或相互作用被称为交叉反应（crossreaction）。

交叉抗原的存在和交叉反应现象的发生并非否定抗原的特异性，而是由于抗原的异质性和共同决定基所致的特殊现象.

（一）抗原异质性与共同决定基（图2-5）

抗原异质性（heterogeneity）即抗原物质的非均一性，其原因在于多数抗原性物质（如细菌及细胞等）乃由不同分子组成，而同一分子表面还可存在不同决定基。

因此，不同抗原物质表面可能含有相同或相似的抗原决定基，其中任一抗原刺激机体产生的抗体可与含相同或相似决定基的其他抗原发生反应。

简言之，共同决定基的存在乃交叉反应的物质基础。

图2-5共同决定基及交叉反应

（二）交叉抗原的生物学意义

不同种属（如人、动物和微生物）间可存在共同抗原，其生物学意义在于：

①某些情况下，针对病原微生物的免疫应答可导致对人体的免疫损伤（参见异嗜性抗原）；②在进行特异性诊断或鉴定时，须排除交叉抗原可能产生的干扰；③应用交叉抗原可能诱导出针对难于制备的抗原的免疫应答，例如近年报道，斑疹伤寒立克次氏体可诱导机体产生针对HIV的免疫应答。

第三节抗原的种类及其医学意义

抗原性物质的种类繁多，可依据不同标准对其进行分类。

（一）依据抗原诱生抗体时对T细胞的依赖性

1.胸腺依赖性抗原（thymusdependentantigen,TDantigen）TD抗原亦称T细胞依赖抗原，其刺激机体产生抗体依赖于T细胞辅助，绝大多数蛋白质抗原及细胞抗原属TD抗原。

先天性胸腺缺陷和后天性T细胞功能缺陷的个体，TD抗原诱导其产生抗体的能力明显低下。

2.非胸腺依赖抗原（thymusindependentantigen,TIantigen）TI抗原亦称T细胞非依赖性抗原，其刺激机体产生抗体无需T细胞辅助。

TI抗原可分为两类：

①TI-1抗原具多克隆B细胞激活作用，如细菌脂多糖（LPS）即为典型的TI-1抗原，成熟或未成熟B细胞均可对其产生应答；②TI-2抗原表面含多个重复表位，如肺炎荚膜多糖、聚合鞭毛素等，它们只能刺激成熟B细胞。

有关TD与TI抗原诱导抗体应答的特点，详见第十三章。

（二）根据与机体的亲缘关系

1.异种抗原（xenogenicantigen）指来自不同种属的抗原。

对人类而言，病原微生物及其产物、植物蛋白、用于治疗目的的动物抗血清及异种器官移植物等均为重要的异种抗原。

2．同种异型抗原（allogenicantigen）亦称同种抗原（或人类的同种异体抗原），指同一种属不同个体所具有的特异性抗原。

重要的人类同种异型抗原包括：

①红细胞血型抗原，包括ABO、Rh等40余个抗原系统，其对安全输血极为重要；②人类主要组织相容性抗原，即人白细胞抗原（HLA），是具有高度多态性的抗原系统（详见第八章）。

另外，同一种属不同个体的同类免疫球蛋白也存在抗原性的差异，即免疫球蛋白的同种异型（allotype）（详见第四章）。

3．自身抗原（autoantigen）正常情况下，机体免疫系统不对自身正常组织或细胞产生免疫应答，即处于自身耐受状态。

在某些病理情况下（如隐蔽抗原或隔离抗原释放；自身抗原发生改变或被修饰等），自身抗原成分可诱导机体产生自身免疫应答（详见第十八章）。

4．异嗜性抗原（heterophilicantigen）乃一类与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原，又称Forssman抗原。

例如，A族溶血性链球菌表面成分与人肾小球基底膜及心肌自身组织具有共同抗原，故溶血性链球菌感染后，其刺激机体产生的抗体可能与具有共同抗原的心、肾组织发生交叉反应，导致肾小球肾炎或心肌炎。

（三）根据（TD）抗原是否由抗原递呈细胞所合成

1.外源性抗原（exogenousantigen）来源于抗原递呈细胞之外、不由其合成的抗原称为外源性抗原，如被抗原递呈细胞吞噬的细胞或细菌等。

此类抗原由抗原递呈细胞摄取、加工为抗原肽，进而与MHC-Ⅱ类分子结合为复合物，由CD4+T细胞的TCR识别。

2.内源性抗原（endogenousantigen）由抗原递呈细胞在其胞内合成的抗原称为内源性抗原（如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等）。

此类抗原被加工为抗原肽并与MHC-Ⅰ类分子结合成复合物，由CD8+T细胞的TCR识别。

（四）其他分类

根据抗原诱导免疫应答的性质与特点，可分为移植抗原、肿瘤抗原、微生物抗原、变应原或过敏原及耐受原等；根据抗原的理化性质，可分为颗粒抗原、可溶性抗原、蛋白抗原、多糖抗原及多肽抗原等；根据抗原的产生方式可分为天然抗原与人工抗原。

第四节抗原在临床实践中的应用

抗原在临床疾病的诊断、治疗、预防及发病机制研究中得到广泛应用。

1．疾病的诊断与辅助诊断应用抗已知传染因子的抗体检测相应抗原，或应用已知抗原检测体内相应抗体，已成为临床上进行诊断或辅助诊断的重要手段，其意义为：

对感染因子定性，并分析其类型及数量；了解机体对特定感染因子的免疫应答状况；确定变应原，用于预防及治疗超敏反应性疾病。

2．疾病的治疗①研制治疗性疫苗，如用于肿瘤生物治疗的肿瘤疫苗、用于治疗自身免疫病的T细胞疫苗等；②应用经处理的抗原进行减敏反应，以治疗某些I型超敏反应性疾病；③动物实验证明，口服抗原（如髓磷脂碱性蛋白）可治疗脱髓鞘疾病。

3．疾病的预防应用经灭活或减毒的病原微生物及其产物制备疫苗，接种机体后诱导特异性免疫应答，可用于预防传染性疾病。

此乃抗原制剂最经典、最重要的用途，也是免疫学对人类的最重要贡献。

为防治严重危害人类健康的烈性传染病（如HIV和埃博拉病毒感染等），有待新型疫苗的问世。

4．医学研究为阐明某些疾病的发病机制，有赖于深入分析特定蛋白质的抗原性、组织分布、所诱导免疫应答的特点等。

第五节其他非特异性免疫刺激剂

一、佐剂

某些物质预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型，此类物质被称为佐剂（adjuvant）。

本质上，佐剂可视为一种非特异性免疫增强剂，可增强体液免疫与细胞免疫应答。

（一）佐剂的种类

1．化合物包括氢氧化铝、明矾、矿物油及吐温80、弗氏不完全佐剂（羊毛脂与石蜡油的混合物），以及人工合成的多聚肌苷酸：

胞苷酸（polyI:

C）、脂质体等。

2．生物制剂包括：

①经处理或改造的细菌及其代谢产物，如卡介苗、短小棒状杆菌、百日咳杆菌，以及霍乱毒素B亚单位（CTB）、革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）和类脂A、源于分支杆菌的胞壁酰二肽等；②细胞因子及热休克蛋白等。

须强调的是：

迄今能安全用于人体的佐剂仅限于氢氧化铝、明矾、PolyI:

C、胞壁酰二肽、QS21、细胞因子及热休克蛋白等，另CTB可用于口服疫苗。

最常用于动物实验的佐剂是弗氏完全佐剂（弗氏不完全佐剂加卡介苗）和弗氏不完全佐剂。

（二）佐剂的作用机制

佐剂的作用机制主要为：

①改变抗原的物理性状，延缓抗原降解和排除，从而更有效地刺激免疫系统；②刺激单核/巨噬细胞系统，增强其处理和递呈抗原的能力；③刺激淋巴细胞增殖与分化。

（三）佐剂的应用

佐剂的主要用途是：

①增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清；②作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗。

二、超抗原

正常情况下，普通蛋白质抗原可激活机体总T细胞库中万分之一至百万分之一的T细胞。

但一类被称为超抗原（superantigen,SAg）的物质，可激活总T细胞库中多达2%～20%的T细胞，其主要特点参见表2-1。

迄今已发现的超抗原包括金黄色葡萄球菌肠毒素A~E（SEA~E）、表皮剥脱毒素（EXT）、关节炎支原体丝裂原（MAM）、小肠结肠耶氏菌膜蛋白及小鼠逆转录病毒的蛋白产物等。

表2-1超抗原与普通抗原的比较

特点

普通抗原

超抗原

物质属性

蛋白质、多糖

细菌外毒素、逆转录病毒蛋白

应答特点

由APC处理后被T细胞识别

直接刺激T细胞

反应细胞

T细胞、B细胞

CD4+T细胞

T细胞反应频率

1/106～104

1/20～1/5

与MHC分子结合部位

多态区肽结合槽

非多态区

与TCR结合部位

α链V、J区，β链V、D、J区

β链V区

MHC限制性

+

-

超抗原的作用特点为：

①无须抗原加工与递呈,可直接与MHC-Ⅱ类分子结合（见图2-6）；②形成TCRVβ-超抗原-MHC-Ⅱ类分子复合物，而非普通抗原的TCR-抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物；③尽管超抗原发挥作用有赖于与MHC分子结合，但其作用无MHC限制性；④所诱导的T细胞应答，其效应并非针对超抗原自身，而是通过分泌大量细胞因子而参与某些病理生理过程的发生与发展。

依据上述功能特点，超抗原也被视为一类多克隆激活剂。

图2-6超抗原作用于T细胞的特点

此外，近年还发现了作用于B细胞的超抗原。

超抗原的生物学意义在于：

（1）毒性作用及诱导炎症反应：

由于超抗原多为病原微生物代谢产物，可大量激活T细胞并诱导炎性细胞与促炎细胞因子产生，从而引起休克等严重反应（如食物中毒时金葡菌肠毒素所致休克等严重临床表现）；

（2）自身免疫病：

超抗原可通过激活体内残存的自身反应性T细胞而导致自身免疫病；

（3）免疫抑制：

受超抗原刺激而过度增殖的大量T细胞，可被清除或功能上出现超限抑制，从而导致微生物感染后的免疫抑制。

三、丝裂原

丝裂原（mitogen）亦称有丝分裂原，可致细胞发生有丝分裂，进而增殖。

体外实验中，特定丝裂原可使静止的淋巴细胞体积增大、胞浆增多、DNA合成增加，出现淋巴母细胞化即淋巴细胞转化（lymphocytetransformation）和有丝分裂。

如前所述，一种特定的抗原仅特异性激活表达相应抗原受体的淋巴细胞，而丝裂原可激活某一类淋巴细胞的全部克隆，故可将丝裂原视为非特异性多克隆激活剂。

T、B淋巴细胞表面表达多种丝裂原受体（见表2-2），故均可对丝裂原刺激产生增殖反应，这一性质已被用于在体外检测淋巴细胞的应答能力（如淋巴细胞转化试验），并以此评价机体的免疫功能。

表2-2作用于人和小鼠T、B淋巴细胞的重要丝裂原

对T、B淋巴细胞的促增殖作用

人T细胞人B细胞小鼠T细胞小鼠B细胞

刀豆蛋白A（ConA）

＋－＋-

植物血凝素（PHA）

+-+-

美洲商陆（PWM）

++++

脂多糖（LPS）

---+

葡萄球菌A蛋白菌体（SAC）

---+

（富宁）