TEL基因与白血病.docx

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TEL基因与白血病

TEL基因与白血病

【关键词】基因

TEL基因是在急、慢性白血病，骨髓异常增生综合征和恶性淋巴瘤中均受累的所谓“杂合”基因，多种染色体易位均可导致TEL基因重排，而不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生［1］。

于TEL基因的重要性，其功能和导致白血病发病的机制受到广泛的关注。

1TEL基因

TEL基因的结构特征

TEL基因定位于12p13，全长300kb，8个外显子构成，新近又在3号外显子上游发现了另一个替代的1号外显子。

该基因编码452个氨基酸，是转录因子ETS家族的成员之一［2］。

ETS家族都有一个ETS结构域，该结构域能识别核心基元GGAA/T，介导TEL基因和DNA的结合。

ETS家族的一些蛋白，如ETS1、FLI1等的异常在鼠和鸡白血病的发生中起重要的作用［3］。

ETS结构域位于TEL基因的羧基端，TEL的氨基端为一保守的HLH结构域，HLH结构域主要作为自身寡聚合域起作用，也能促进TELAML1的同二聚体及其他HLH核蛋白的异二聚体的形成，参与基因表达的调控。

TEL基因的功能

LOPEZ等［4］研究显示，TEL是一个序列特异的转录抑制因子，其抑制活性依赖于B结构域介导的寡聚化。

TEL的寡聚化结构域缺失，其抑制活性就被破坏，相反，如果用一个无关的寡聚化结构域代替TEL的寡聚化结构域则可增强TEL的抑制活性，说明TEL的抑制活性依赖于其自身寡聚化的能力。

TEL的转录是从端粒向着丝粒的方向，其蛋白拥有一个70个氨基酸与DNA结合的ETS序列，以单聚体的形式结合至DNA，调节细胞的分化和增殖。

TEL基因域对各系骨髓造血的建立是必不可少的，并对胚胎造血也有一定的影响。

剔除TEL基因的小鼠胚胎，因缺乏血管网络的发生及神经和间质细胞的死亡而死亡［3］。

TEL-/-小鼠胚胎缺乏建立骨髓三系造血的能力，并反映出TEL-/-的干细胞在迁移植入骨髓时的能力缺陷。

因此，TEL被认为是从胚肝造血到骨髓造血的开关基因。

TEL对造血的调控主要通过结合至自身或（和）FLI1上两种方式［5］。

FLI1是ETS家族成员，能反式激活巨核细胞的启动子，而TEL能抑制这一效应，但这种效应需要全长的TEL分子，包括DNA结合结构域和HLH结合结构域。

此推测一个突变或重组的TEL可能导致造血调控功能的紊乱而出现恶性表型。

TEL的表达不仅限于造血系统，在人和鼠的所有成熟组织中均可检测到TEL的表达。

TEL基因的表达产物

TEL基因的表达产物为451个氨基酸组成的蛋白多肽，属转录因子ETS癌基因家族成员，羧基端的ETSDNA结合结构域和氨基端HLH结构域组成。

ETS结构域负责与DNA结合。

HLH结构域主要作为自身寡聚合域起作用，此外也可能介导TEL与其他各种不同转录因子间的蛋白蛋白的相互作用［6］。

2TEL基因与白血病

TEL基因是许多染色体异常累及的靶基因，到目前报道的TEL基因相关的染色体易位超过30种［7~9］。

不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生。

TEL基因与急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病在儿童白血病中约占75%［10］。

TEL基因在儿童白血病发病机制中的作用是从发现TELAML1基因开始引起重视的。

TELAML1基因与ALLTELAML1t（12;21）是儿童ALL中最常见的染色体结构异常，12号染色体上的TEL基因与21号染色体上的AML1基因融合而成，在TELAML1融合基因形成的同时往往伴随另一个等位基因的缺失，易位和缺失使TEL/AML1致白血病的机制复杂化。

TEL和AML1的融合使AML1编码的CBRa失去与DNA结合能力或不能正常转录而发挥激活靶基因的作用，即AML1从转录激活因子转变成转录抑制因子［11］。

此外，12p缺失在引起TEL基因缺失的同时还累及其下游的CDKNIB基因，于该基因能编码周期素依赖激酶抑制蛋白P27，具有阻止细胞从G1期进入S期，抑制细胞增殖的作用，故其受累加速了白血病细胞的过度生长［12］。

SHURTLE等［13］于1995年发现近30%的前B急性淋巴细胞白血病儿童存在TELAML1融合基因并与预后相关。

TELAML1融合基因阳性ALL的特点：

①发病年龄。

ALL出现染色体t（12;21），即形成TELAML1融合基因约占B系ALL11%～36%，在成人中的检出率只有2%～4%。

t（12;21）的儿童ALL多发生在1～10岁，1～5岁者占%［14］。

②免疫表型特征。

所有的t（12;21）病人都表达B祖细胞免疫表型，以CD19、CD10阳性最为多见，偶见前前B表型，未见成熟B细胞及T细胞表型［15］。

约有%的t（12;21）病儿在20%以上原始细胞上共同表达至少2个髓系抗原。

CD9和CD20常为阴性或部分阳性。

TELAML1阳性的病人CD10、人类白细胞抗原的阳性率为90%。

TELAML1阳性的病例一般为前BALL，该型ALL约占总ALL的80%。

③与预后的关系。

TELAML1表达阳性组属高危ALL的占13%，而阴性组属高危ALL的占68%，说明TELAML1往往与低危ALL相关，预后较好；TELAML1阳性组地塞米松诱导实验阳性率为88%，而阴性组仅为38%，阳性组地塞米松诱导实验效果明显优于阴性组。

于地塞米松诱导实验体现了化疗的敏感性及其预后，TELAML1阳性组的预后明显优于阴性病例［16］。

④微卫星不稳定性。

KIMBLER等［17］应用基因图谱采用微卫星标志检测81例初诊和缓解期ALL儿童TEL基因位点杂合性缺失。

结果显示，15%的ALL病人显示TEL基因的LOH，而经细胞遗传学分析12p缺失者仅为5%。

TEL区域LOH常发生于儿童，且前BALLs的发生率远高于TALLs。

已存在LOH的ALL病人在明显的缺失区域包含两个候选抑癌基因，即TEL和KIP1基因，该基因编码cyclin依赖激酶抑制物P27。

TAKEUCHI等［18］检测38例复发ALL病人的LOH，至少一条染色体出现LOH的占68%，其中TEL基因位点发生LOH的占25%，经序列分析，初诊和复发病人在相同位点出现LOH的占63%，表现出相同的克隆改变。

另外37%的复发病人表现为明显的LOH位点的改变，表明复发时已出现异常克隆改变。

两者虽结果不尽相同，但都表现出候选基因的LOH，表明候选抑癌基因的缺失在儿童ALL的复发中起到了至关重要的作用。

TELJAK2基因与ALL染色体t（9;12）（p24;p13）易位TEL基因的336氨基末端融合于JAK2的318羧基末端，形成TELJAK2融合基因，主要发生在儿童T细胞白血病。

TELJAK2基因编码TELJAK2蛋白，它对白细胞介素3依赖性Ba/F3造血细胞系发挥持续作用使其转化为白细胞介素3非依赖性Ba/F3造血细胞株，造成该细胞系的持续增殖［19］。

这可能因TELHLH结构域为JAK2的激酶结构域提供了二聚体化界面，从而使JAK2不依赖配体而激活，引起STAT家族的DNA结合活性的持续存在，造成造血细胞的恶性转化。

体外动物模型显示，TELJAK2转基因小鼠及其转基因后代于4～22周均发展为CD8+T细胞白血病，该类型白血病为白血病细胞呈高侵入性的克隆性疾病。

TEL基因与急性粒细胞白血病

TELABL基因与急性粒细胞白血病t（9;12）（q34;p13）易位是少见的白血病染色体结构畸变，见于急性未分化型髓细胞白血病、非典型慢性粒细胞白血病和ALL。

该易位使TEL基因与正常位于9q34上的ABL基因发生融合，形成TELABL嵌合基因［20］。

ABL蛋白是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，TEL的HLH结构域和ABL的酪氨酸蛋白激酶活性域融合而成，TEL的HLH结构域促使ABL激酶寡聚化，从而使ABL激酶激活。

TELABL可使Ba/F3细胞获得IL3非依赖生长特性，并能转化原代小鼠骨髓细胞和Rat1纤维母细胞，故较TELPDGFRβ有更强的转化能力。

PEETERS等［9］在1例ALL病人发现t（p24;p13）易位，形成一种新的融合基因TELJAK2。

TELJAK2的致白血病作用可能与TELPDGFRβ一样，是TEL的HLH结构域为JAK2激酶结构域提供了二聚化界面，从而激活了JAK2引起的。

MN1TEL基因与急性粒细胞白血病t易位见于AMLM1、M4、M7及MDS。

该易位使22q11上的MN1基因与TEL基因融合形成MN1TEL融合基因，于TEL基因的断裂点不同可产生两种融合基因。

TEL基因2号内含子断裂形成的Ⅰ型嵌合蛋白，包含完整的TELHLH结构域和ETS结构域；当断裂点位于内含子3时形成的Ⅱ型嵌合蛋白，含有断裂的TELHLH和完整的ETS结构域。

此表明，TELHLH结构域在MN1TEL介导的白血病发生中并不重要，而ETSDNA结合结构域发挥主要作用。

MN1TEL融合基因编码的嵌合蛋白作为异常转录因子，使正常TEL控制的基因出现调节异常而致细胞转化是白血病发生的原因。

另一种与MN1TEL结构类似的融合基因是t（4;12）（q11q12;p13）所致的BTLTEL基因，见于AMLM0型白血病。

TELARG基因与急性粒细胞白血病AMLM3和AMLM4E0病人可发现染色体t（1;12）易位形成的TELARG融合基因，ARG基因又称ABL2基因，是与cABL同属Abelson家族的非受体酪氨酸激酶，在TK、SH2和SH3结构域具有高度的同源性。

TEL基因与慢性白血病

（5;12）（q31;p13）染色体t（5;12）易位见于嗜酸细胞增多型慢性粒单核细胞白血病和aCML，易位使TEL基因与位于5q31的PDGFRβ基因融合，即形成TELPDGFRβ融合基因。

TELPDGFRβ引起白血病转化的机制在于激活PDGFRβ激酶依赖的信号转导途径。

单纯的TELPDGFRβ是否足以引起细胞的恶性转化尚不肯定，可能还需要其他的遗传学改变才能引起细胞的充分转化。

临床上以各个不同阶段的嗜酸细胞增多和显著的骨髓纤维化为特征，最后均发展为急性髓细胞白血病，预后差。

BOURGEADE等［5］证实，Myc的转录激活对TELPDGFRβ发挥细胞转化作用是必需的。

类似的易位还有t中的TELSTL和t（12;15）（p13;q25）中的TELTRKC，这些融合基因都有一个共同的特点，即TEL保留其HLH结构域并位于融合基因的5′端，编码酪氨酸激酶的基因往往位于融合基因的3′端，而且激酶活性区仍然完整。

当TEL的HLH结构域缺失后，激酶就不能被激活。

推测TELHLH结构域介导两相邻受体二聚体化使激酶不依赖配体而激活，通过信号传导途径作用于相邻的转录因子和靶基因，造成细胞的恶性转化可能是这一类白血病共同的发病机制。

t（9;12）（q34;p13）易位形成TELABL融合基因亦在慢性髓细胞性白血1期王海燕，谭齐贤TEL基因与白血病89病病人中被发现。

CML的病程发展总是经历慢性期、加速期和急变期，采用PCR技术检测其不同时期多个位点的微卫星的遗传不稳定性（MSI）和LOH可探索CML急变的原因，并为临床治疗与病情监测提供帮助。

有学者选择11、18号及12号染色体TEL基因附近的位点检测CML17例，结果显示CML在加速期检出MSI的频率明显高于慢性期，且2个以上位点的MSI占%，并观察到有多个位点的MSI的加速期病人易在较短的时间内发生急变。

说明MSI可能参与CML慢性期转向急性期的演变。

TEL基因其他易位与白血病

TEL基因在白血病的发生中起重要的作用，但TEL基因易位通过不同的分子机制引起白血病发生机制尚不完全清楚。

其他TEL基因易位发生较少，如t（5;12）（q31;p13），t（6;12;17）（p21;p13;q25），t（7;12）（p15;p13），t（7;12）（p12;p13），t（7;12）（q36;p13）t（12;13）（p13;q12）易位，分别在伴有明显嗜酸性粒细胞增多的CML、儿童AML、MDS、ALL及非何杰金淋巴瘤病人中检测到。

12p13的断裂点多发生在TEL基因5′端上游外显子编码的HLH结构域处。

3问题与展望

经过数年的努力，对TEL基因在白血病发病机制中的作用做了大量的研究，为阐明白血病的发病机制打开了一扇光明之门，然而TEL基因仍给我们留下许多问题。

如TEL基因的分子机制是什么？

如何抑制AML1调控基因的表达？

能否通过抑制激酶活性而进行白血病治疗？

这些问题的解决将有助于深入了解TEL相关白血病的发病机制，并为临床的治疗提供新的思路。

［

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［17］KIMBLERS,SHONAP,GEORGEF,etal.FrequentlossofheterozygosityattheTELgenelocusinacutelymphoblasticleukemiaofchildhood［J］.Blood,1995,86

（1）:

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［18］TAKEUCHIS，SERIUT，VANDONGENJJ,etal.Allelotypeanalysisinrelapsechildhoodacutelymphoblasticleukemia［J］.Oncogene,2003,22（44）:

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［19］VIRGINIEL,ANTHONYB,VERONIQUEDV,etal.ATELJAK2fusionproteinwithconstitivekinaseactivityinhumanleukemia［J］.Science,1997,278（14）:

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［20］PAPADOPOULOSP,RIDGEAS,BORCHERCA,etal.ThenovelactivationofABLbyfusiontoanETSrelatedgene,TEL［J］.CancerRes,1995,55:

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