细胞信号转导的分子机制_精品文档.pptx

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细胞信号转导,CellularSignalTransduction,第一章,细胞间信号,1.细胞间通讯的类型,细胞是机体结构和功能的基本单位。

机体行使的每一项功能都是多个细胞之间甚至多种细胞之间协同作用的结果。

细胞间通讯的形式,直接接触型,间接联系型,直接联系型,一种细胞表面的膜蛋白可以被另一种细胞膜上的受体识别；,信号细胞靶细胞,B,小分子可能通过间隙连接直接转运,信号细胞靶细胞,C,一种细胞释放的分子可以被另一种细胞上的受体识别,1.1.1特点：

信号转导的细胞相互接触，通过质膜表面分子直接相互识别、结合进行胞间联系。

可发生于同种同类（如低等生物细胞聚集）、同种异类（如动植物性细胞授粉受精）、异种同类（如输血与器官移植）、异种异类（如病原微生物对寄主细胞的侵染）。

1.1直接接触型：

识别与黏合,1.1.2分子基础,本世纪初，wilson在利用海绵细胞作混合、分离实验时，发现细胞有选择识别适当邻居的现象。

之后证实这种细胞间的识别和粘附受控于细胞表面的糖蛋白，即细胞粘附分子（celladhensionmolecule，CAM）细胞粘附分子是一大类膜蛋白，介导细胞之间以及细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合，并在细胞的增殖、分化、移行；细胞的信号转导；免疫调节；炎症反应；血栓形成；损伤修复；病毒和原虫感染；肿瘤转移等生理和病理生理过程中发挥重要作用。

粘附分子的结构、分类,绝大多数粘附分子是存在于膜上的整合糖蛋白，由较长的细胞外区、跨膜区和较短的细胞内区组成。

配体（胞外区）粘附分子（胞内区）ABP细胞骨架根据编码基因及产物的结构功能特点通常分为5大家族:

钙粘素（cadherin）家族；整合素（integrin）家族；选择素（selectin）家族；免疫球蛋白超家族；CD44家族。

另外还有一些尚未归类的粘附分子。

细胞粘附分子家族结构示意图,细胞中主要的粘附分子家族_粘附分子家族主要成员Ca2+/Mg2+依赖性相关细胞连接粘附方式_钙粘素家族E,N,P钙粘素+粘合带嗜同性桥粒钙粘素+桥粒选择素家族P,L,E选择素+嗜异性免疫球蛋白NCAM嗜同性家族ICAM嗜异性整合素家族51等多种+粘合斑、半桥粒嗜异性_,sCAM,粘附分子还能以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，被称为可溶性粘附分子（sCAM）。

他们是粘附分子细胞外区脱落形成，与炎症、肿瘤转移等有关，由于他们易于检测，故有较大临床价值。

能与膜型相应的粘附分子竞争结合配体，抑制由膜型黏附分子介导的相应反应（如内皮细胞与白细胞的粘附）,细胞粘附分子的配体,1）细胞外基质：

ECM成分是一些粘附分子的重要配体，如透明质酸是CD44家族的配体；胶原，纤维结合素，纤连蛋白、层粘连蛋白等是整合素家族的配体。

ECM分子中含有典型的三肽序列Arg（精）-Gly（谷）-Asp（门冬），简称RGD序列。

含有RGD序列的合成肽可抑制整合素与细胞外基质的结合，从而阻断由整合素介导的血小板聚集、感染、炎症、肿瘤转移等过程。

2）同种或者异种粘附分子的胞外区,3）细胞表面的寡糖4）血浆中的可溶性蛋白：

纤维蛋白原表面有多个RGD序列，可作为连接分子介导血小板之间的粘附反应。

另外细胞表面的CAM通过与一个可溶性的多价分子结合介导细胞之间的粘附，是细胞间粘附的又一方式。

5）细菌、病毒等：

HIV（RGD）；鼻病毒，疟原虫（通过气道上皮和红细胞表面ICAM-1）。

细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号转导,已证明多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合蛋白（actinbindingprotein，ABP）与肌动蛋白组成的细肌丝相连。

这种结合不仅加强了粘附的力度，还参与细胞的信号转导。

已知多种信号转导蛋白，如酪氨酸蛋白激酶（PTK）、酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）等通过对粘附分子胞内区和与其结合的ABP可逆磷酸化反应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能（粘附、变形和运动）,细胞粘附分子的调节,粘附分子在胚胎发育期、免疫炎症反应以及肿瘤转移过程中有严格的时相性表达，受到胞外信号，包括激素、生长因子、细胞因子和炎症介质等因素的调节。

这些胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活多条信号转导通路，在这些通路中激活的PTK等可使粘附分子胞内区磷酸化进而激活多条胞内信号转导途径，导致细胞骨架重组，造成细胞形态的变化以及细胞的增殖、分化、凋亡等改变。

（1）钙粘素家族（cadherin）：

钙依赖的细胞粘附分子家族,一类依赖Ca2+的跨膜单链糖蛋白，在Ca2+存在条件下，通过同种亲和性结合介导同源细胞间的粘附，参与构建细胞间的粘合连接（adherencejunction）。

（桥粒、粘着带，配体为它本身）对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有重要作用。

不同细胞及其发育的不同阶段，其表面的cadherin的种类与数量均有所不同。

重要粘附分子的结构与功能,A.结构、分类,不同cadherin体内分布和抗原性不同，但分子结构相似，胞外区有5个钙粘素重复序列（CAD），其4个Ca2+结合部位均含有His（组）-Ala（丙）-Val（缬）三肽序列（HAV），胞内区通过连环蛋白与细胞骨架中的肌动蛋白丝相连。

目前已发现四十多种cadherin，多以所在组织的第一个字母命名：

上皮-钙粘素（E-cadherin）；胎盘-钙粘素（P-cadherin）；神经-钙粘素（N-cadherin）等。

Adhesion,NIH3T3,Strong,stableE-cadherinbased,Loose,transientN-cadherinbased,MDCK,Motility,ExtracellularSpace,B.功能,i）表达同种钙粘素的细胞之间的特异性识别对胚胎发育和维持组织结构的完整性和极性具有重要意义。

将小鼠E-、N-、P-cadherin的cDNA分别转染到不表达cadherin的细胞中去，然后混合培养，则表达同种cadherin的细胞彼此粘附，而表达不同种cadherin的细胞则不能形成集落。

ii）胞外区为CAD重复序列，胞内高度保守，通过连接蛋白与细胞骨架成分相连，稳固细胞间的粘附。

iii）钙粘素表达异常与肿瘤转移关系密切，钙粘素为肿瘤抑制因子。

（多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌中E-cadherin表达减少或者有结构异常，基因转染实验也证实钙粘素可限制或者逆转肿瘤的转移行为）,StepsinMalignantProgression,原位癌,发育异常/腺瘤,正常上皮细胞,EMT：

上皮间叶转化,4.Increasesinextracellularproteolyticactivity5.Proliferative,1.CompleteEMT（Epithelium-to-mesenchymetransitions）Aprocesswhereinstaticepithelialcells:

1.Loosecell-cellcontacts2.Acquiremesenchymalmorphology3.Manifestamigratoryphenotype,FunctionalDefinitionofEMT,E-cadherinLoss/Downregulation,Mutation-Seeningastriccarcinoma（胃癌）andlobularbreastcancer（小叶乳腺癌）Post-transcriptionaldown-regulationHakai,p120-dependencyPromotermethylationTranscriptionalRepression,Wnt,BMP,Notch,E-cadherinTranscriptionalRepression,BindE-box,

（2）整合素（integrins）,Integrin是由和亚基以非共价键结合形成的异二聚体，与配基结合依赖二价阳离子，它们介导细胞与细胞及细胞与ECM之间的粘附反应。

一种Integrin可以结合多种配体，而一种配体也可以结合多种Integrin。

16种亚基和8种亚基，相互结合组成20多种Integrins。

分三个主要的亚族，其中每个亚族为一共同的亚基和一组特定的亚基组成。

1subgroup,AdhsionofcellswithmatrixHomingoflymphocyteAdhesionofleukocytewithEC,2subgroup,2genemutation:

Leukocyteadhesiondeficiencysyndrome,3subgroup,A.整合素的活化,生长因子、细胞因子等胞外信号启动的细胞信号转导通路，能激活细胞内酪氨酸蛋白激酶，使整合素胞内区的酪氨酸残基磷酸化，促进其与细胞内骨架蛋白的连接，导致整合素的聚集，从而提高整合素与配体结合的亲和力，增强其粘附力，该过程被称之为整合素的活化。

B.整合素的各亚族的功能,i）1亚族：

VLA（verylateantigen）亚族：

是淋巴细胞受到丝裂原刺激24W后表达的新抗原。

主要介导细胞与细胞外基质成分的结合（细胞外基质的受体）；参与细胞间的粘附，介导淋巴细胞的归巢以及白细胞与活化内皮细胞的粘附反应。

ii）2亚族也称白细胞粘附分子（LEU-CAM）,由3种白细胞表面的粘附分子组成：

淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）：

参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附巨噬细胞分化抗原-1（Mac-1）：

主要存在于中性粒细胞和单核细胞，有多种配体。

现已发现它除介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞粘附外，还与巨噬细胞与大肠杆菌等病原菌的结合有关糖蛋白150/95（GP150/95）：

主要存在于组织中的巨噬细胞膜上，血中的单核细胞和某些激活的淋巴细胞也可表达少GP150/95，GPl50/95可能还参与细胞毒T细胞与靶细胞的粘附。

iii）3亚族,又称细胞粘附素，可与纤维蛋白原、纤连蛋白、血小板反应蛋白和vonWillebrandFactor等结合，介导血小板的聚集和血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。

血小板GPIIb/IIIa的表达量减少和结构异常可致血小板功能不全症，又称Granzamann血小板无力症。

这是一种少见的具有出血倾向的常染色体隐性遗传病。

在动脉粥样硬化的基础上，由GPIIb/IIIa介导的血小板的聚集可导致血栓形成，造成心脑血管的梗死。

C.Integrin的配体及介导的信号转导,Integrin的配体可分为两大类：

一类是ECM成分，integrin一般通过特定序列识别（如RGD）;另一类是免疫球蛋白家族如ICAM、VCAM。

integrin与配体的结合是一个依赖二价阳离子的过程，一些intergrin只是在特定的时间、部位、条件下被激活，活化的integrin才能与配体结合并转导不同的信号。

粘附斑：

ECM与整合素结合后，在整合素细胞内区有序聚积的多种蛋白，如ABP，骨架蛋白以及多种信号转导蛋白组成的复合物，通过integrin把ECM和细胞骨架蛋白偶联起来。

粘附斑在细胞与ECM的粘附和细胞的运动游走中发挥作用。

整合素与基质的结合粘附斑（focaladhesion,FA）的组装FAK（focaladhesionkinase）活化启动多条信号转导通路。

细胞外基质整合素细胞骨架组成的关键调节轴。

纤维连接蛋白,Coalignmentofactinstressfibersandfocaladhesions,整合素介导的信号转导途径有两种：

由内向外的信号转导途径（inside-outsignaling）主要调控整合素与配体结合，首先是某种胞内信号引起整合素活化，使其胞内结构域发生构型改变，然后诱导整合素胞外结构域产生构型变化，使其与相应配体特异性结合。

这种作用在血小板和白细胞中尤为重要，这些细胞中的整合素平时处于非活化状态，使血