医药行业实体瘤靶点专题研究报告.docx

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医药行业实体瘤靶点专题研究报告

2021年医药行业实体瘤靶点专题研究报告

1.新型抗肿瘤药物大放异彩

1.1癌症患者持续增加

全球人口老龄化加剧，癌症患者急剧增加。

据世卫组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例，预计2040年的全球新发癌症病例数将达到近3000万，癌症负担将比2020年增加50%。

新发癌种方面，2020年全球乳腺癌新发病例（226万）超过肺癌（220万）成为全球第一大癌，其次是结直肠癌（CRC，193万）、前列腺癌（141万）、CA（109万）、HC（91万）、宫颈癌（60万），前十大癌种占据新发癌症的63%；死亡癌种方面，肺癌依旧为第一大致死癌症，为180万例，其次是CRC（94万）、HC（83万）、CA（77万）、乳腺癌（68万），前十大癌症占据癌症死亡总数的71%。

我国新发/死亡癌症病例远超其他国家，癌症发病率处于全球中等水平。

2020年我国新发癌症病例457万例，约为全球的23.7%，癌症死亡病例约300万例，占癌症死亡总人数30.2%，均远超全球其他国家，据米内网数据，近10多年我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，据Frost&Sullivan预测，预计2030年我国癌症新发病例数预计将达到570万例。

 国际肿瘤研究中心对全球20个地区的肿瘤发病分析数据，我国肿瘤世标发病率分别为男性223/10万人，女性183/10万人，死亡率分别为男性167/10万人，女性95/10万人，处于全球各地区中部位置。

据IARC数据，2020年我国肺癌新发病例最高，其次是CRC（56万）、CA（48万）、乳腺癌（42万）、HC（41万），前十大癌症占新发癌症数的78%；肺癌死亡人数遥遥领先，约71万，占癌症死亡总数的23.8%，其次是HC（39万）、CA（37万）、食管癌（30万）、CRC（29万），前十大癌症约占癌症死亡总数的83%。

由于我国人种、生活方式及经济发展等和发达国家不同，癌谱存在明显差异，HC、CA、食管癌等预后较差的消化系统肿瘤高发，而欧美国家则是以甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌等雨后较好的肿瘤为主，此外由于我国癌症早筛率低、临床诊治不规范、新药可及性低等因素，预后较好的肿瘤如乳腺癌（82.0%）、甲状腺癌（84.3%）、前列腺癌（66.4%）的5年生存率仍远低于美国等发达国家（90.9%、98%、99.5%）。

1.2全球新型抗肿瘤药物大放异彩

癌症治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等，手术治疗适用于部分恶性实体瘤，但无法应用于转移性恶性肿瘤，放化疗为更多癌症适应症带来可及的疗法，但伴随着不可避免的副作用。

靶向治疗药物能够抑制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻断肿瘤进展，较传统化疗药物安全性更高、副作用更少，癌症治疗已逐步由化疗药物演变至分子靶向药物再至免疫治疗。

全球新型抗肿瘤药物大放异彩。

靶向治疗通常分为抗体类药物以及小分子靶向药，可作用于肿瘤细胞生长信号、肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸等不同类别，免疫治疗则是通过提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，进而抑制肿瘤的生长，毒副作用小、疗效明显。

2019年全球top20抗肿瘤用药方面，十余种为针对特定基因突变的靶向药物，默克的帕博利珠单抗以110.8亿美元的销售规模位列首位。

1.3群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展

医保对接，加速提升抗肿瘤新药可及性。

医保谈判品种多为新上市且临床价值较高、价格相对较高的创新药或独家品种。

2016年医保谈判仅纳入吉非替尼、埃克替尼两款靶向药物，此后每年一轮谈判，在2020年医保谈判中，2017年的谈判抗癌药物除舒尼替尼、阿法替尼直接纳入乙类医保，其余续谈，并新增17种抗癌药，均为治疗血液肿瘤和实体肿瘤所必需的临床价值高、创新性高、病人获益高的药品。

2020上半年尽管在疫情的冲击下，公立医疗机构药品销售额为5752亿元，同比下降13.9%，但医保谈判品种销售额同比增长47.11%，逆势上涨，比重由去年同期的2.8%上升至4.8%，以价换量患者用药渗透率快速提升。

国产靶向创新药物加速获批。

据米内网数据，截止1月20日，我国按照新1类获批生产且已上市的抗肿瘤新药有16个，除4个PD-1单抗外其余均为小分子药物，近三年来靶向抗肿瘤药物加速获批。

叠加一级市场资本追捧及IPO注册制推行，企业新药研发动力持续激活。

据药智数据统计，2020年CDE共受理1类创新药受理号1240个（其中报临床1149个，报生产48个），获批准的1096个，创历史新高。

2019年IND新药数据显示，抗肿瘤新药在化学创新药、生物创新药均占据绝对数量，我们认为这一趋势延续。

我国靶向抗肿瘤药物市场快速扩容。

据米内网数据，2019年，抗肿瘤药物在城市公立医院肿瘤药物销售规模为957亿元（以下涉及单品或单类销售规模来源均为城市公立医院），同比增长20.9%，2020年上半年销售规模为519亿元，其中以靶向药为主的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体药物占据市场近50%份额。

靶向抗肿瘤药物自2014年以来复合增速高达33%，以替尼为代表的蛋白激酶抑制剂在抗肿瘤化学药市场中的份额从2017年的13.62%上涨至2019年的21.22%，以单抗为代表的单克隆抗体也从2017年的12.87%上涨至2019年的18.93%，上涨势头明显。

截止2月24日，共计23个用于肿瘤治疗的单抗药物在国内上市（含类似物），包括10个进口单抗，以靶向PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF为主。

2019年，单抗类抗肿瘤药物销售规模为171.83亿元，自2015年以来复合增速高达32.95%，增速居抗癌药首位，2020年上半年在疫情冲击下仍保持48.68%的增速水平，top20靶向药物几乎占据市场100%份额，其中前三大曲妥珠单抗、利妥昔单抗以及贝伐珠单抗超过市场一半份额，集中度高。

小分子靶向药物方面，据米内网数据，截至2021年1月20日，我国已获批生产的蛋白激酶抑制剂共计四十余个，其中按1类申报生产获批的国产蛋白激酶抑制剂共计14个，靶点覆盖方面以EGFR、ALK、BCR-ABL等居多。

2019年在城市公立医院市场规模为185.48亿元，自2015年以来复合增速高达32.66%，居抗癌药第一大类（21.50%），2020年上半年在疫情冲击下仍保持44.97%的增速水平，适应症以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌种为主，top20靶向药物占据市场的93.65%。

据Frost&Sullivan的预测，2023年我国小分子靶向药市场将达到264.5亿元。

此外，我国已有1款双抗体药物、2款ADC药物均通过优先审评审批通道获批上市，新型抗癌药物体系持续丰富中。

2.EGFR：

红海靶点，新一代TKI待出

表皮生长因子受体（EGFR）是表皮生长因子受体家族中的一员，位于第7号染色体短臂上，EGFR基因共计28个外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变约占EGFR基因突变的90%，激活后的EGFR可以磷酸化下游蛋白，调控细胞存活的PI3K-AKT-mTOR信号通路和细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，EGFR在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如NSCLC、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、CA等，其中肺癌最为常见。

2.1小分子：

一二代EGR-TKI呈红海，三四代纷至沓来

NSCLC约占85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，我国大部分NSCLC患者的外显子19或21常发生突变（分别占45％和40％），高于美国和欧洲肺癌EGFR突变率（10%-15%）。

国内已经批准上市三代EGFR-TKI，均被NMPA批准用于一线EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗，二代TKI（阿法替尼、达克替尼）相比于一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）能不可逆的与EGFR突变蛋白结合，理论上抑制效果更好、更持久，但一二代TKI最终会在9-14个月产生耐药，其中约50%患者产生T790M位点突变，三代奥希替尼能够有效作用于EGFRm/EGFRT790M突变阳性形式的EGFR，且对野生型EGFR的活性很低，2020年3月，豪森药业三代阿美替尼获批上市，作为T790M突变经EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗药物，近日艾力斯三代伏美替尼已获批上市，贝达药业三代贝福替尼上市申请获受理。

阿斯利康的甲磺酸奥希替尼于2015年11月获FDA批准，2017年国内上市，2019年8月获批准用于EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗，在一项与其他EGFR-TKI对照的针对首治EGFR-NSCLC的全球实验中，奥希替尼组与对照组的中位无进展生存期（mPFS，主要疗效终点）分别为18.9、10.2个月，其中中国队列mPFS分别是17.8、9.8个月，且对中枢神经系统转移患者（CNS）疗效更佳。

除达克替尼外，其余6大EGFR-TKI均已纳入医保，其中吉非替尼（250mg）为首批集采品种，阿斯利康（4+7及扩围中标价格为54.7元）、齐鲁制药（扩围25.7元）、正大天晴（扩围45元）中标，2020年上半年城市公立医院销售规模（为17.15亿元，同比下降26.27，奥希替尼为我国第一大靶向抗癌药，2020年上半年销售规模为16.42亿元，同比增长98.62%。

截止2月19日，正大天晴、扬子江、创诺制药等的吉非替尼仿制药物已获批上市，且有美大康华、重庆佳世腾、白云山等五家企业新分类注册报产中，厄洛替尼、阿法替尼均已有品种以新注册分类上市。

除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾维替尼和贝达药业的贝福替尼均处于上市申请中，其均为三代EGFR-TKI，作用于EGFRT790M，益方生物、润新生物、倍而达药业等适用于NSCLC的EGFR-TKI均处于临床III期，预计未来市场竞争较为激烈。

此外正大天晴的TQB3804尚处于I期，其为四代EGFR-TKI，用于三代耐药后的进一步治疗，约15%的EGFR突变NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后发生C797S突变，疗效需进一步验证。

2.2大分子：

在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌

国内已获批上市的EGFR类单抗药物包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。

默克的西妥昔单抗为嵌合型lgG1单抗，与EGFR结合的亲和力约为其内源性配体的5-10倍，还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞（即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，ADCC），临床试验中疗效显著。

2018年西妥昔单抗纳入医保谈判品种，报销范围为单用或与伊立替康联用于EGFR过表达的对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗，推荐起始剂量为400mg/m2，维持剂量为一周250mg/m2，最新公布中标价格为1295元/100mg，与伊立替康联用初治转移性CRC患者至病情进展期（约11.2月），用药金额约为24万元，用于伊立替康耐药后使用至病情进展期（约3.5月），用药金额约为7.56万元（医保报销范围）。

2019年城市公立医院销售规模达11.99亿元，同比增长68.78%，2020年医保续谈判成功，2020年上半年销售规模约8.30亿元，受疫情影响下降30.77%。

西妥昔单抗在我国专利保护于2017年1月到期，截止2021年2月19日，处于临床III期、II期的EGFR单抗类产品分别有6、4个，其中齐鲁制药、安进制药、迈博太科、海正药业、安普泽、科伦药业进度领先，除海正药业外，其余均用于转移性CRC的治疗，未来可能面临集采压力。

3.ALK/ROS1：

阿来替尼疗效显著，潜在品种压力较大

ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，约5%NSCLC患者存在ALK基因重排阳性，在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中表达率可达25%-30%，病理类型为含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率达到46.2%。

ALK靶向药包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼以及三代劳拉替尼等，2020CSCO指南I级推荐阿来替尼（优先推荐）、克唑替尼用于IV期ALK融合NSCLC的一线治疗（1A类证据），阿来替尼、色瑞替尼可用于二线耐药后疗法，此外克唑替尼也被一级推荐用于IV期ROS1融合的NSCLC一线治疗（1类证据）。

目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿来替尼、阿来替尼均已在国内上市，且均已被纳入医保谈判，三代劳拉替尼处于III期实验中。

阿来替尼的全球多中心三期临床试验ALEX研究显示的PFS可达34.8个月，相比克唑替尼组（10.9个月）提高了3倍，降低57%疾病进展或死亡风险的同时具有更有的安全性；劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度；贝达药业的恩沙替尼同时能覆盖一、二代ALK抑制剂常见的耐药位点，全球多中心一线研究初步结果显示，经BIRC评估恩沙替尼组mPFS（ITT）为25.8个月，相比克唑替尼12.7个月显著延长，同时具有较好的安全性。

阿来替尼凭借突出的临床疗效迅速放量，2020年上半年实现4.84亿元的销售业绩，远超去年全年1.39亿元，克唑替尼、塞瑞替尼均快速放量。

截止2021年2月19日，多家企业的ALK/ROS类药物处于临床III期、II期阶段，其中齐鲁制药、正大天晴进度领先，均为与克唑替尼对照下治疗ALK阳性晚期NSCLC的头对头研究，由于已上市ALK抑制剂已表现出良好的mPFS，后续上市品种将面临较大的市场竞争压力。

4.BRAFV600/MEK：

达拉非尼+曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著

我国恶性黑色素瘤发病率约0.6-1/10万（澳大利亚超50/10万；美国约30/10万），除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差，目前应用于晚期黑色素瘤的化疗药物主要包括达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂/卡铂、福莫司汀。

我国黑色素瘤患者的BRAF突变率为20%-25%、KIT突变率约为10%，目前我国上市的针对黑色素瘤靶向药主要有达拉非尼、维罗非尼、曲美替尼。

2017年3月，维莫非尼在国内上市，在一项针对初治BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的III期临床研究中，维莫非尼组相对于对照组（达卡巴嗪组），在ORR（57%vs9%）、mOS（13.6vs9.7）、mPFS（6.9vs1.6）具有显著的临床获益。

曲美替尼靶向作用于MEK1/2，通过对MEK蛋白的作用影响Ras/Raf/MEK/ERK信号通路进而抑制细胞增殖，2013年5月获FDA批准上市，2019年12月我国批准BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼上市，联合用药有效率超60%。

2020CSCO指南中诊疗指南中将达拉非尼联合曲美替尼治疗转移或不可切除III/IV期皮肤黑色素瘤方案由二级推荐升级为一级推荐，2020版NCCN指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAFV600E突变的CRC二线及二线以后治疗。

维莫非尼于2018年医保谈判成功，2019年业绩飞速增长，2020年上半年销售规模为1.44亿元，同比增长69.19%，2020年医保续谈成功，有望再度加速放量；达拉非尼需联合曲美替尼治疗BRAFV600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，高昂的用药费用限制了该类疗法的使用，2020年上半年达拉非尼在城市公立医院销售规模仅约21万元， 达拉非尼与曲美替尼与2020年医保谈判成功，将加速该类疗法适用。

目前，我国临床用于黑色素瘤的临床试验较少，其中百济神州的Lifirafenib（BGB-283）是一款新型具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂，已在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变癌症患者、NSCLC患者和KRAS突变型子宫内膜癌患者中都展现出抗肿瘤活性。

5.HER2：

高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点

HER2蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC等，其中约15%-30%的乳腺癌及7%-34%的CA肿瘤会出现HER2蛋白过度表达，加速癌细胞的侵袭性扩散。

乳腺癌：

乳腺癌女性最常见的恶性肿瘤之一，2020年绝经期前后的妇女发病率较高，仅1-2%的乳腺患者是男性，现已知的乳腺癌易感基因包括BRCA-1/2、HER2、P53、PTEN等，除HER2阳性率较高外，三阴乳腺癌的TROP2突变频率超90%。

2020CSCO推荐（I级）靶向HER2的抗体药物作为HER2阳性晚期晚期乳腺癌首要治疗方法，曲妥珠单抗治疗失败后可使用吡咯替尼或阿帕替尼联合化疗疗法。

根据弗若斯特沙利文报告，2019年我国HER2阳性乳腺癌患者约8.58万，预计到2024年中国HER2阳性乳腺癌患者人数将达到9.25万，随后患者人数将以1.0%的年复合增长率持续增长，并于2030年达到9.81万。

CA：

CA是我国最常见的恶性肿瘤之一，40-60岁多发，男女比例约为2：

1，未经治疗CA患者平均寿命约13个月，对无法切除的晚期或转移性CA以及术后复发患者采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期仅约11个月，我国转移性CA患者的五年生存率约为35.1%。

CA常见突变基因为HER2、PIK3CA、EGFR、KRAS，其中HER2扩增突变为16%、热点突变为3%，我国针对CA的靶向药物研究众多，进入临床的仅限HER2抑制剂的一线治疗和抗VEGFR通路的二/三线治疗以及PD-1联合用药等（仅约20%的转移性CA患者可能受益于曲妥珠单抗联合化疗）。

5.1大分子：

曲妥珠单抗类似物竞争激烈，罗氏全系列覆盖

国内获批的HER2大分子靶向药包括罗氏的曲妥珠单抗（类似物已上市）、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗以及三生国健的伊尼妥单抗。

2020CSCO乳腺癌诊疗指南中推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗为HER2阳性乳腺癌术前治疗、早期术后辅助、晚期复发转移的一线治疗方案（I级推荐）以及晚期转移性CA一线治疗方案（I级推荐），2020版NCCN指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼在HER2扩增的晚期CRC三线治疗。

罗氏曲妥珠单抗是首个以HER2为靶点的人源化抗体药物，1998年9月获FDA批准，2002年9月进入我国。

2018年2月罗氏的帕妥珠单抗在国内获批上市，在探讨曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗针对转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的试验中（CLEOPATRA研究），mPFS为18.7个月，对照组（曲妥珠单抗+化疗）为12.4个月。

HER2阳性乳腺癌整体预后较差，使用曲妥珠单抗10年后仍有25%HER2阳性早期乳腺癌患者会复发转移，新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗后，仍有约40-60%的患者未达到pCR（病理完全缓解），其5年内复发风险高于pCR的患者，少数风险甚至接近80%。

2020年1月，罗氏抗体药物偶联物恩美曲妥珠单抗国内获批上市，至此罗氏已建立针对HER2阳性乳腺癌从最初的新辅助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗HER2治疗体系

。

1）曲妥珠单抗：

2017年7月曲妥珠单抗纳入医保，谈判价格为7600元/440mg，降幅达67%，2019年医保谈判降价续约，治疗方案为每3周一次6mg/kg（首次剂量8mg/kg），假设患者平均体重在60Kg，对于乳腺癌患者年用药金额约10万元，CA患者平均治疗费用约6.5万元，2019年，曲妥珠单抗在城市公立医院销售规模达52.22亿元，同比增长38.22%；

2）帕妥珠单抗：

推荐起始剂量为840mg，此后每3周给药一次，给药剂量为420mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，2019年12月江苏中标价为18800元/14ml：

420mg，年用药金额约为34万元，2019年医保谈判后进一步降价，2020年上半年帕妥珠单抗在城市公立医院销售规模达56，747万元，相比于2019年全年的5714万元爆发式增长。

3）恩美曲妥珠：

最新已公布中标价为27633元/160mg，19282元/100mg，推荐剂量为3.6mg/kg，每3周一次（21天为一个周期）。

2020年上半年恩美曲妥珠单抗在城市公立医院销售规模达373万元。

2020年6月19日，我国首个自主研发的创新抗HER2单抗药物——三生国健伊尼妥单抗获批上市，适用于与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者，与曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗具有相同的2个Fab段，各214个氨基酸，但是对Fc段进行了氨基酸修饰，同时进行了生产工艺优化，经Fc段修饰后的伊尼妥单抗ADCC效应比曲妥珠单抗提高大约11.1%，在伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的III期研究中使患者的无进展生存期显著延长，进展风险显著降低。

伊尼妥单抗50mg/支的零售价为1530元/支，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌推荐剂量为首次剂量8mg/kg，后续6mg/kg，目前援助方案为3+3，至无进展生存期用药金额约为15万。

我国HER2单抗类在研药物方面，除复宏汉霖的曲妥珠单抗类似物已获批上市，嘉和生物药业、安科生物、齐鲁制药、浙江海正、正大天晴、华兰生物、上海所等多家企业处于临床三期，罗氏的曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双抗药物也处于III期临床，复宏汉霖、恒瑞医药的帕妥珠已开展临床I期试验。

5.2小分子：

吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，适应症快速拓展中

国内获批的HER2类小分子靶向药包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼，2007年3月GSK的拉帕替尼获FDA批准上市，2013年1月国内上