经典合成反应实用标准操作.docx
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经典合成反应实用标准操作
经典化学合成反响标准操作
药明康德新药开发某某化学合成部编写
前言
有机合成研究人员在做化学反响经常碰到常规的反响手边没有现成的标准操作步骤而要去查文献，在试同一类反响时，为了寻找各种反响条件方法也得去查资料。
为了提高大家的工作效率，因此化学合成部需要一份《经典合成反响标准操作》。
在这份材料中，我们精选药物化学中各类经典的合成反响，每类反响有什么方法，并通过实际经验对每类反响的各种条件进展点评，供大家在摸索合成条件时进展比拟。
同时每种反响的标准操作，均可作为模板套用于书写客户的finalreport，这样可以大大节省研究人员书写finalreport的时间，也相应减少在报告中的文法错误。
另外本版是初版，在今后的工作中我们将根据需要修订这份材料。
药明康德新药开发某某化学合成部
2005-6-28
1.胺的合成
a）复原胺化
b）直接烷基化
c）腈的复原
d）酰胺的复原
e）硝基的复原
f）叠氮的复原
g）Hoffman降解
h）羧酸通过Cris重排
2.羧酸衍生物的合成
a）酰胺化的反响
b）酯化反响
c）腈转化为酯和酰胺
d）钯催化的插羰反响
e）酯交换为酰氨
3.羧酸的合成
a）醇氧化
b）酯水解
c）酰胺的水解
d）腈的水解
e）有机金属试剂的羰基化反响
f）芳香甲基的氧化
4.醛酮的合成
a）Weinreb酰胺合成醛酮
b）醇氧化
c）酯的直接复原
d）有机金属试剂对腈加成合成酮
5.脂肪卤代物的合成
a）醇转化为脂肪溴代物
通过PBr3转化
通过PPh3与CBr4转化
HBr直接交换
通过相应的氯代物或磺酸酯与LiBr交换、
b）醇转化为脂肪氯代物
通过SOCl2转化
通过PPh3与CCl4转化
HCl直接交换
c）醇转化为脂肪碘代物
通过PPh3与I2转化
通过相应的氯代物或磺酸酯与NaI交换
6.芳香卤代物的合成
a）Sandermyyer重氮化卤代
b）直接卤代
c）杂环的酚羟基或醚的卤代
7.醇的合成
a）羧酸或酯的复原
b）醛酮的复原
c）卤代烃的水解
d）吡啶的氧化转位
8.酚的合成
a）Sandermayer重氮化反响
b）醚的水解
c）Bayer-vigerlar氧化
d）硼酸的氧化
9.腈的合成
a）磺酸酯或卤代烃的取代
b）酰胺的脱水
c）芳卤代烃的氰基取代
10.硝化反响
11.醚的合成
a）芳香醚的合成
酚与烷基卤代烃的直接烷基化
Mitsunobu芳香醚化
Buckwald芳香醚化
b）脂肪醚的合成
醇的醚化
12.脲的合成
a）胺与异腈酸酯的反响
b）用三光气合成脲
c）羰基二咪唑〔CDI〕合成脲
d）对硝基苯酚碳酰胺合成脲
13.烯烃的合成
a）Wittig反响
b）羟基的消除
c）Wittig-Horner反响合成α,β-不饱和酯
14.磺酸与磺酰氯的合成
a）氯磺化反响合成磺酰氯
b）从硫醇合成磺酰氯
c）磺化反响
15.氨基酸的合成
a）Streck反响合成
b）手性氨基酸的合成
16.偶联反响
a）SuzukiCoupling
b）Buckwald芳胺化，芳酰胺化、
c）Heck反响
17.Mitsunobu反响
a）醇的反转
b）胺的取代
18.脱羟基反响
19.酮复原为亚甲基
20.氨的保护与脱保护策略
a）用碳酰胺作保护基
b）苄基保护
21.醇的保护与脱保护策略
a）用硅醚进展保护
b）其他醚类保护
22.羧基的保护
Boc脱保护-------------------------------------------------------------------------------------------------------1
格氏反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------1
复原胺化---------------------------------------------------------------------------------------------------------2
卤化反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------2
Suzukicoupling-------------------------------------------------------------------------------------------------2
磺化反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------3
酯化反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------3
水解反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------3
硝化反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------4
n-BuLi------------------------------------------------------------------------------------------------------------4
LiAlH4复原-----------------------------------------------------------------------------------------------------4
POCl3的杂环氯代----------------------------------------------------------------------------------------------5
NaH---------------------------------------------------------------------------------------------------------------5
NBS---------------------------------------------------------------------------------------------------------------5
氢化反响---------------------------------------------------------------------------------------------------------6
m-CPBA----------------------------------------------------------------------------------------------------------6
EDC---------------------------------------------------------------------------------------------------------------6
用三光气成脲---------------------------------------------------------------------------------------------------7
芳卤用n-BuLi处理后与Weinreb酰胺成酮-----------------------------------------------------------------7
Boc上保护
ToasolutionofA（2.72g,13.9mmol）andtetramethylammoniumhydroxidepentahydrate（5.62g,31.0mmol）inacetonitrile（270mL）wasaddeddi-tert-butyldicarbonate（3.79g;17.4mmol）andtheresultingsolutionwasallowedtostir18hatrtandconcentrated.TheresiduewaspartitionedbetweenEt2O/H2O;thephaseswereseparatedandtheaqueousphaseextractedtwicemorewithEt2O.TheaqueousphasewasbroughttopH4withsolidcitricacidandextractedwithCHCl3（3.x.100mL）.Theorganicextractswerebined,dried（Na2SO4）andconcentratedtoafford2.58g（63percent）Basawhitefoam.
Return
Boc脱保护
Tert-Butyl2-（2-methoxyphenoxy）ethylcarbamate（23.8g,89mmol）indichloromethane（10ml）wascooledto0degCandstirredasamixtureoftrifluoroaceticacid:
dichloromethane（1:
1,40ml）wasaddeddropwise.Themixturewasallowedtowarmtort,stirredfor2hoursandconcentratedinvacuo.Theresiduewastakenbackupindichloromethane（100ml）andthesolutionwaswashedwithsaturatedaqueoussodiumhydrogencarbonate（3*20ml）andaqueoussodiumhydroxide（10percent,3*20ml）,dried（Na2SO4）,filteredandconcentratedinvacuotoprovide2-（2-methoxyphenoxy）ethylamine（13g,88percentyield）asalightyellowsolid.
Return
格氏反响
Astirredmixtureofmagnesiumturnings（23.6g,0.98mol）andEt2O（200mL）undernitrogenistreatedwithacrystalofiodineandabout5percentofasolutionofbromoethane（ml,0.75mol）inEt2O（375mL）.Whenthereactionstarts,theremainderofthebromoethanesolutionisadded,dropwiseataratesufficienttomaintainagentlereflux.Aftertheaddition,stirringiscontinuedfor1hour.Tothissolutionofethylmagnesiumbromidewasslowlyaddedasolutionof4-cyanopyridine（39g,0.375mol）inEt2O（750ml）.Thereactionmixturewaswarmedatrefluxfor12hours,treatedwithconcentratedH2SO4（125ml）/H2O（125ml）,andthenwashedthreetimeswithEt2O（250ml）.Theaqueousportionwasmadebasic（PH9）with15percentNaOHsolutionandextractedfivetimeswith250mlportionsofEt2O.ThebinedEt2Oextractsweredried（MgSO4）,andthesolventwasremovedunderreducedpressuretoaffordabrownoil（48.4g,95percent）.
Return
复原胺化
Asolutionof2-amino-4-ethylphenol（1.00g.7.28mmol）,2-naphthaldehyde（1.13g,7.28mmol）,andp-toluenesulfonicacid（0.05g）inmethanol（50ML）wasstirredatroomtempfor24h.Totheresultantsolution,sodiumborohydride（0.82g,22mmol）wasaddedinsmallportions.Afteradditionwaspleted,themixturewasstirredatroomtemperaturefor30minandconcentratedundervacuum.Theresiduewasthensubjectedtocolumnchromatographyonsilicagelelutedwith10percentethylacetateinhexaneandfollowedbyrecrystallization（aqueousmethanol）yielded450mg（22percent）ofanalyticallypureproduct.
Return
卤化反响
Toastirredsolutionof8-methyl-1-nitro-naphthalene（10.6g,56.32mmol）andiron（III）chloride（0.45g,2.77mmo）inCCl4（150ml）heatedto60°Cwasaddeddropwise（3.0ml,58.23mmol）ofbromine.Afteronehour,thereactionmixturewaspouredintosaturatedNaHCO3solution,andthelayerswereseparated.Theaqueouslayerwasre-extractedwithCH2Cl2.Thebinedorganiclayersweredried（MgSO4）andthesolventwasremovedunderreducedpressure.Thecruderesiduewasrecrystallizedfromethanolandthemotherliquorswereconcentratedandthenflashchromatographedonsilica,eludinghexanes:
ethylacetate（12:
1）.
Return
Suzukicoupling
ml,8.3mmol）inTHF（28ml）wereaddedpalladiumcatalystPd（PPh3）4（284mg,0.25mmol）andthefreshlypreparedsodiumhydroxidesolution（984mgin9mlofwater）.Thesystemwasdegassedandthenchargedwithnitrogenforthreetimes.Themixturewasstirredundernitrogenat70°Coilbathfor6hours.Thereactionsolutionwascooledtoroomtemperature,dilutedwithethylacetateandseparatedfromwaterlayer.Theethylacetatesolutionwaswashedbybrine,driedoverNa2SO4andconcentrated.Theresiduewaspurifiedonasilicagelcolumneludingwithhexanes:
EtOAc9:
1togive1.38g（78%yield）of4-phenyl-1H-indoleasacolorlessliquid.
Return
磺化反响
Chlorosulfonicacid（4.66g,40mmol）isaddeddropwisetoacold（0°C）solutionof2,3-dihydro-2-trifluoroacetyl-1H-Benz[de]isoquinoline（2.9g,8mmol）inchloroform（800ml）.Theresultingsolutionisstirredat0°Cfor30minutes.Thecoldbathisthenremovedandthesolutionisstirredatroomtemperaturefor1hourthencautiouslypouredintoicewater.Theorganiclayerisseparated,driedovermagnesiumsulfateandconcentratedtoaffordthetitlepound.Thecrudeproductispurifiedbycolumnchromatographyelutedwith10%aceticetherinpetroleumether（2.36g,81%yield）.
Return
酯化反响
Amixtureof4-hydroxymethylnaphthoicacid（10g,50mmol）,methanol（300ml）,andconcentrateH2SO4（2ml）wasrefluxedovernight.Theinsolubleswerefilteredoffandthefiltratewasconcentrated.TheresiduewastakenupinethylacetateandwashedwithaqueousNaHCO3（2*）,brine,driedoverMgSO4,andconcentratedtogiveayellowoil.Silicagelcolumnchromatographyusingethylacetate/hexane（1/3）gavethedesiredproductasayellowoil（3.3g,35%yield）.
Return
水解反响
Asolutionof1-Methyl-naphthalene-2-carboxylicacidmethylester（7.20g,35mmol）and2Nsodiumhydroxide（35ml）intetrahydrofuran（130ml）wasstirredunderrefluxfor18hours.Themixturewasneutralisedusing2Nhydrochloricacid,andextractedwithdichloromethane（3x）.Thebinedorganicsolutionsweredried（MgSO4）,andevaporatedunderreducedpressure.Thecrudeproductwaspurifiedbycolumnchromatographyonsilicagelusinganelutiongradientofdichloromethane:
methanol（100:
0to97:
3）toaffordthetitlepoundasasolid（,47.8%yield）.
Return
硝化反响
Toacold（0°C）suspensionof1-methylnaphthalene（5g,35.2mmol）inHNO3wasaddedH2SO4（5ml）dropwise.Afterstirringthereactionforonehour,thesolutionwasdilutedwithethylacetateandwashedwithwater（3*）,aqueoussaturatedNaHCO3（2*）andbrine,driedoverMgSO4,andconcentrated.Theproductwaspurifiedbysilicagelcolumnchromatographyusingethylacetate:
hexane（5:
95）andrecrystallizedfrommethanoltogiv
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