丙烯酸树脂类药用辅料的分类结构性能及合成研究概况.docx
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丙烯酸树脂类药用辅料的分类结构性能及合成研究概况
丙烯酸树脂类药用辅料的分类、结构
性能及合成研究概况
XX迈特兴华制药厂XXX建国
摘要:
本文通过论述丙烯酸树脂药用辅料的分类、结构与性能;综述合成研究概况,展望了丙烯酸树脂药用辅料合成研究的发展方向。
关键词:
丙烯酸树脂;分类;结构;合成研究
药用辅料的丙烯酸树脂是一类由丙烯酸(或甲基丙烯酸及它们的酯如:
甲酯、乙酯等)以本体(一种单体)聚合,或者与甲基丙烯酸(或它的酯如:
甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等)以二种单体(二元)或以三种单体(三元)按一定比例共聚而形成的高分子化合物。
其合成反应可以用下列通式表示:
R(或R1或R2或R3)+R1(或R2或R3或R4)
丙烯酸树脂
R=丙烯酸R1=甲基丙烯酸R2=丙烯酸酯类
R3=甲基丙烯酸酯类R4=其它酯类
本体聚合:
R=R1=R2=R3=R4
二元聚合:
R、R1、R2、R3、R4中任意二种R共聚
三元聚合:
R、R1、R2、R3、R4中任意三种R共聚
该类化合物在体内不降解,安全无毒,由于其结构特点,可以使药物按预期设计或在胃或在肠溶出;并可以用于缓(控)释制剂
(1)
(2);更有可能以此类辅料将药物制成靶向制剂(3)(4)。
因此,在药剂中应用日益广泛。
本文试以“分类”、“结构与性能”、“合成研究概况”等三方面作一概述。
1分类
1.1按制造原料(单体)分类
1.1.1本体聚合而形成即自身聚合而形成的高分子化合物,如:
“部分被中和的聚丙烯酸”(国际特品公司NP600、NP700、NP800)
1.1.2二元聚合而形成的高分子化合物,如:
聚丙烯酸树脂l(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸丁酯35;65共聚物)、聚丙烯酸树脂Ⅱ(甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯(1:
1)共聚物)、聚丙烯酸树脂Ⅲ(甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯(1:
2)共聚物)、Eudragit(尤特奇)NE30D(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2:
1)共聚物)、尤特奇L100—55(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:
1)共聚物)等等。
1.1.3三元聚合而形成的高分子化合物如:
聚丙烯酸树脂lV(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:
2:
1)共聚物)、聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:
2:
0.2)共聚物)、聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:
2:
0.1)共聚物)、尤特奇FS30D(甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:
1:
1)共聚物)等等。
1.1.4与其它高分子混合而形成的高分子化合物本类丙烯酸树脂是在共聚(合成反应)完成以后加入其它高分子药用辅料而形成的产品。
如:
尤特奇RD100(聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ和羟甲基纤维素钠(9:
1)混合物)、
1.2按丙烯酸树脂的溶解性能分类
1.2.1pH依赖型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂只在特定的pH条件下溶解而释放药物如:
聚丙烯酸树脂lV溶于pH<5的胃液;是胃溶性药物的良好辅料。
而聚丙烯酸树脂l、尤特奇L100—55、聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、尤特奇FS30D等等溶于pH>7以上肠液。
是肠溶性药物的良好辅料。
1.2.2非pH依赖型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂不溶于水,在任何pH条件下都不溶解如:
尤特奇NE30D。
是缓(控)释制剂的良好辅料。
1.2.3渗透型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂不溶于水,但是遇水能溶胀,形成微小的水分子通道,如:
聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ、聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ,广泛用于缓(控)释制剂的膜包衣技术。
2结构与性能
2.1含酸性基团的丙烯酸树脂(阴离子型、肠溶型丙烯酸树脂)酸性基团为:
-COOH-如:
(聚丙烯酸树脂l)(尤特奇L100—55)
(聚丙烯酸树脂Ⅱ及聚丙烯酸树脂Ⅲ)
这类丙烯酸树脂由于含有羧基,很容易与碱生成盐而溶解,所以它们大多数只溶于pH>7的碱性环境,如果片芯是强酸弱碱盐,则药物遇水会溶解,释放出H+离子,渗入包衣,结果会增强包衣的抗酸能力,延缓肠液对包衣的溶解;如果片芯是强碱弱酸盐,则药物遇水会溶解,释放出OH-离子,渗入包衣,结果会削弱包衣的抗酸能力,加速肠液对包衣的溶解。
2.2含碱性基团的丙烯酸树脂
2.2.1季胺型(阳离子型、渗透型丙烯酸树脂)如:
(聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ及聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ)
此类聚合物含有季胺基团,在水中不溶,但季按盐有很强的亲水性,使其具有一定的水渗透溶胀作用,季按盐基团的比例越多,渗透性越大。
用作薄膜包衣时,使“薄膜”具有一定的渗透性。
遇水时,在包衣层中形成孔道,使水分子渗透进入片芯。
聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ号的孔道为1-5µm,聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ号的孔道为0.1-0.6µm(5),如果两者按不同的比例混合后,用于固体制剂的薄膜包衣,就可以将包衣膜调节成不同大小的孔道,即可调节包衣膜渗透性的大小,达到控制药物的释放的目的,因此用于缓控释制剂。
2.2.2叔胺基团型(胃溶型丙烯酸树脂)如:
(聚丙烯酸树脂lV)
此类聚合物含有叔胺基,由于叔胺基具有很强的亲水性,在pH>5时溶胀,在pH<5的酸性环境溶解,
2.3同时含有酸性、碱性基团的丙烯酸树脂(两性丙烯酸树脂)(6)如:
(两性丙烯酸树脂)
这种两性丙烯酸树脂在pH=4.4以下和pH=7.4以上的缓冲液中可以溶解,在中性或微酸性溶液中不溶,用作片剂包衣具有良好的抗湿性。
又如:
部分被中和的聚丙烯酸(7)
“部分被中和的聚丙烯酸”(国际特品公司产品),具有很强的粘合性,作为增稠剂、粘合剂,用于贴膏剂、软膏、退热贴等等剂型。
2.4不含酸性、碱性基团的丙烯酸树脂如:
(尤特奇NE30D)
以上结构式除了另标明外参考文献(8)
这类丙烯酸树脂在任何pH环境下都不溶解,能抵抗各种酸、碱,在整个消化道中不发生变化,内服后以原形排出体外,是良好的缓(控)释骨架材料
2.5丙烯酸树脂的其它物理性质
2.5.1玻璃化温度(Tg)肠溶型树脂大多数由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚而成。
由于结构中甲基的存在,使大分子链段运动受阻,呈现较强刚性,Tg较高,常常在100℃以上。
Tg较高的丙烯酸树脂因其脆性太大,不能直接用作薄膜包衣材料时,往往要加入增塑剂以增加成膜的柔顺性。
胃溶型和胃崩型树脂含丙烯酸酯的比例较大,丙烯酸树脂的作用如同内增塑剂,链段的运动相对容易,大分子的柔性增强。
尤其是丙烯酸丁酯的存在,使之更易成膜和更加柔顺,用作薄膜包衣材料时,不用另加增塑剂。
渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁醋的增塑性差一些,故其Tg在55℃左右。
2.5.2最低成膜温度(MFT)MFT是指聚合物乳液在一定的加热干燥条件下,形成连续性薄膜的温度。
在MFT以下,聚合物粒子不能发生熔合变形而成膜。
在含丙烯酸酯的聚合物中,丙烯酸酯比例越高,MFT越低。
2.5.3力学性质除尤特奇E30D和尤特奇L30D外,其他树脂很少能形成具有一定拉伸强度及柔韧的独立薄膜,其拉伸强度一般小于5kg/mm2,断裂伸长率在14%以下。
“拉伸强度”、“断裂伸长率”是考察高分子材料能否形成包衣膜的主要参数,克服其不足的办法一是以不同性质的树脂混合应用,其次是加入适宜的增塑剂。
3合成研究概况
3.1国内情况
3.1.1肠溶型薄膜包衣材料
何倩倩等(9)采用乳液聚合法,以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯作为共聚单体[单体总量:
(占体系):
30%;单体比例:
1:
1]、过硫酸钾作为引发剂(占单体总量0.25%)、十二烷基硫酸钠及OP-10复配(比例:
3:
1)作为乳化剂(占单体总量1.5%)、苯乙烯的二聚体作为分子量调节剂(占单体总量2.5%)、碳酸氢钠作为pH值调节剂(占单体总量0.22%),反应温度:
80℃,反应体系:
水溶液,制备了肠溶型药物包衣用丙烯酸树脂(相当于丙烯酸树脂Ⅰ号)并考察了乳化剂配比及用量、引发剂及分子量调节剂的用量、反应温度、加料方式、相比等因素的影响,最终产物的分子量约为18.9万。
X亚平等(10)采用乳液聚合方法直接合成以水为分散介质以甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯(单体比例:
1:
1及1:
2;单体总量占体系30%),硫代乙醇酸辛酯为分子量调节剂(占单体总量0.15-0.2%),十六烷基磺酸钠;OP乳化剂复合乳剂(比例:
4:
1)为乳化剂(占总量的0.7-0.9%),过硫酸铵为引发剂(占总量的0.3-0.35%),碳酸氢钠为pH调节剂(占单体总量0.18%),反应温度:
70-75℃,反应体系:
水溶液。
合成了肠溶型丙烯酸树脂(相当于德国Rohm公司的EurdgitL30D和EurdgitS30D;国产丙烯酸树脂Ⅰ号及Ⅱ号)。
研究分析了聚合过程中,乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、pH值缓冲剂的种类、用量的影响,以及反应温度、搅拌速度、加料方式的影响。
找到了一条合理的聚合工艺路线。
同时研究了肠溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。
郭圣荣等(11)以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯为原料(单体比例:
1:
1.5),过硫酸钾为引发剂,反应温度75℃,反应体系:
95%的异丙醇水溶液,以自由基溶液共聚溶液聚合的制备方法,合成了药用肠溶性丙烯酸树脂(相当于丙烯酸树Ⅱ号)。
考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。
)
孙吉佑等(12)采取乳液聚合的方法,以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯单体为原料,过硫酸铵为引发剂(用量:
质量分数为0.15%),OP和阴离子表面活性剂十二烷基磺酸钠复配为乳化剂(用量:
质量分数为0.18%),以碳酸氢钠为pH缓冲剂,反应温度75℃。
合成具有内增塑效果的新型水性肠溶型丙烯酸树脂乳液。
这个研究相当于改良了丙烯酸树脂Ⅱ即:
在丙烯酸树脂Ⅱ分子结构的基础上引入丙烯酸丁酯基团,使产物更易成膜和更加柔顺,用作薄膜包衣材料时,不用另加增塑剂,这个丙烯酸丁酯基团起到了内增塑效果。
聂王焰等(13)以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯(单体比例:
1.2:
1)为原料,以过硫酸钾为引发剂(占总量的0.3-0.5%),反应温度:
75-85℃,反应体系:
10%的乙醇水溶液,经溶液聚合制备出药用肠溶性丙烯酸树脂(相当于丙烯酸树Ⅱ号)。
考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。
3.1.2胃溶型薄膜包衣材料
何倩倩等(14)以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(1:
1)原料,以十六烷基三甲基溴化铵与OP-10复配为乳化剂,以过硫酸钾为引发剂,以苯乙烯的二聚体分子量调节剂,以液体石蜡为连续相(油相),PVA溶液为分散相(水相),GA为反应交联剂,盐酸为催化剂,反应温度控制在75-85℃,采用反相悬浮交联反应的方法,制备了水性胃溶型药物包衣用丙烯酸树脂(产物分子量约15万)。
并分别考察了相比、乳化剂及其用量、引发剂及其用量、搅拌速度、加料方式、反应温度等对实验结果的影响。
此法制备的水性药物包衣材料性能稳定,无污染,成本低,包衣效率高。
3.1.3非pH依赖型
管洁(15)以甲基内烯酸甲酯、丙烯酸乙}酯为原料(单体比例65:
35),以OP为乳化剂,以过硫酸钾为引发剂:
以琉基乙醇浓度链转移剂(0.25-0.30/100g单体),反应温度:
70-75℃,反应体系:
水溶液采用乳液聚合方法,合成药物包衣用甲基丙烯酸甲酯一丙烯酸乙酯(MMA/EA)共聚物(相当于尤特奇NE30D),产物分子量约14万。
并研究了聚合配方和工艺条件对MMA/EA体系聚合动力学、共聚物分子量和乳胶粒径及分布的影响规律。
3.1.4渗透型
王振国等(16)以甲基内烯酸甲酯、丙烯酸乙}酯、甲基内烯酸氯化二甲胺基乙酯为原料,以偶氮二异丁睛引发剂,选择乙醇作溶剂,采用溶液一本体聚合法制备出均匀透明的EudragitRS(相当于聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ)。
3.2国外概况
见表1尤特奇系列产品及部分已国产化的产品
4展望
丙烯酸树脂药用辅料国产品种、规格等等都远少于尤特奇。
目前,国内的合成研究多以仿制尤特奇的品种为主。
丙烯酸树脂药用辅料合成的创新研究、多品种、多规格的研究、已有品种性能的改良研究等等,有着广阔的发展空间,以开发出性能更为优异的丙烯酸树脂药用辅料。
丙烯酸树脂药用辅料的合成方法,已由有机溶剂体系向有机溶剂-水溶液过渡,并朝着水溶剂体系(乳液聚合)发展,以实现绿色、环保、低能耗、低成本、生产更加安全。
化学组成
商品名
规格
中国药典名称
(国产化产品)
USP/NF名称
甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:
2:
1)共聚物(三种规格)
尤特奇E100
尤特奇EPO
尤特奇E12.5
E100:
乳液聚合
EP0:
微粉化颗粒、粉末(可配成水分散体)
(分子量约15万)
聚丙烯酸树脂lV(相当于尤特奇EPO)
甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:
1)共聚物
(二种规格)
尤特奇L100—55
尤特奇L30D-55)
Ll00-55:
低温喷雾干燥
(可配成水分散体)
L30D-55:
乳液聚合(30%水分散体)
MethacrylicAcidCopolymer,TypeC
MethacryIicAcidCopolymer.Dispersion
甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯(1:
1)共聚物
(三种规格)
尤特奇L100
尤特奇L12.5
尤特奇L12.5P
L100:
粉末,乳液聚合再经喷雾干燥(可配成水分散体)
聚丙烯酸树脂Ⅱ(相当于尤特奇L100)
MethacrylicAcidCopolymer.TypeA
甲基丙烯酸和甲基丙
烯酸甲酯(1:
2)共聚物
(三种规格)
尤特奇S100
尤特奇S12.5
尤特奇S12.5P
S100:
粉末,乳液聚合再经喷雾干燥(可配成水分散体)
聚丙烯酸树脂Ⅲ(相当于尤特奇S100)
MethacrylicAcidCopolymer,TypeB
丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:
2:
0.2)共聚物
(四种规格)
尤特奇RL100
尤特奇RLPO
尤特奇RL30D
尤特奇RL12.5
RLP0:
粉碎产品(颗粒、粉末)
RL30D:
热水中乳化的产物(30%水分散体)
(高渗透性)
聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ(相当于尤特奇RLPO)
AmmonioMethacrylateCopolymer.TypeA
丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:
2:
0.1)共聚物
(四种规格)
尤特奇RS100
尤特奇RSP0
尤特奇RS30D
尤特奇RS12.5
RSP0:
粉碎产品(颗粒、粉末)
RS30D:
热水中乳化的产物(30%水分散体)
(低渗透性)
聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ(相当于尤特奇RSPO)
AmmonioMethacrylateCopolymer. TypeB
丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2:
1)共聚物
尤特奇NE30D
30%水分散体(乳液聚合;分子量约80万)
(中等渗透性)
尤特奇RL和羟甲基纤维素钠(9:
1)混合物
尤特奇RD100
粉末(不溶于水;可配成水分散体)
甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:
1:
1)共聚物
尤特奇FS30D
30%水分散体
表1尤特奇系列产品及部分已国产化的产品
参考文献
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27
聚维酮-K29/32
详细信息
聚维酮C15、C30、K-25、K29/32、K90、K90D(注射剂、粘合剂、增溶剂)
湿法制粒粘合剂
湿法制粒粘合剂使处方具有"粘合性",从而改善它的可压性和流动性。
这不仅对片剂的物理性能起着重要作用,而且对片剂的生物利用度和疗效也有着举足轻重的影响。
Plasdone®聚维酮系列产品是湿法制粒的首选高效粘合剂ISP公司所提供的Plasdone®聚维酮系列产品每一个都是为了满足不同需求而特别定制的。
湿法制粒的粘合剂Plasdone®系列
商品名
药典名
典型分子量(Mw)
典型粘度(mPa.s)
Placdone®K-29/32
聚维酮
《美国药典》
《欧洲药典》
《日本药局方》
58000
2.5
Placdone®K25
34000
2.0
Placdone®K90
1300000
55.0
Placdone®K-90D
1300000
55.0
Placdone®S-630
共聚维酮,
《欧洲药典》
58000
2.5
1.平均分子量由光散射测得
2.在去离子水中的5%溶液用BrookfieldLVT粘度计测得(以60r/min于25测定)。
Plasdone®K-29/32(聚维酮povidone美国药典,欧洲药典,日本药局方)
Plasdone®K-29/32一般认为是湿法制粒的通用粘合剂,因其粘度低,故使用方便,在水和所有经批准的药用溶剂中均易溶解。
表2为乳糖空白片配方,图1,2说明乳糖空白片中Plasdone®K-29/32具有高效粘合性能。
图1-使用3%Plasdone®K29/32溶液作粘合剂时片剂硬度、脆碎度与压片力的曲线图
多数情况下,如需要较强的颗粒和片剂或者处方哟脆碎和裂片的倾向是均可增加Plasdone®K-29/32的用量增加粘合力。
表2-含Plasdone®;K-29/32的乳糖空白片处方
空白片配方
%w/w
一水合乳糖
94.5
Plasdone®K-29/32
3.0
Polyplasdone®XL
2.0
硬脂酸镁
0.5
制粒操作
◆配16.67%固体粘合剂溶液
◆高速箭切制粒
◆控制最终水分0.8-1%w/w
◆30目摇摆制粒机
压片操作
◆旋转式压片机
◆8mm扁平冲
◆片重300mg
Plasdone®聚维酮易溶于水和有机溶剂,因此增加其用量并不延缓片剂的崩解。
提高粘合剂的浓度可提高堆积密度,增加流动性,这些物性改变可使颗粒装入胶囊后在胃中迅速分解和溶出。
表3概括了Plasdone®K-29/32用作湿法制粒粘合剂的主要优点。
图2-使用3%和5%Plasdone®K-29/32时片剂硬度与压力的关系图
表3-Plasdone®K-29/32用作湿法制粒粘合剂
特点
优点
高粘合性聚合物
◆低浓度时具良好的粘合力,能得到较硬而脆碎度较低的片剂
◆使产品具良好的贮藏稳定性,保证产品性能可靠
在水和所有药用溶剂中优良好溶解度
◆简化片剂生产过程-既可以溶液形式使用也可以干粉形式加入
◆在对水分敏感的组份无水制粒时高度有效,如泡腾片
◆片剂崩解和溶出迅速
低粘度聚合物
◆在所有制粒装置中使用方便,易于控制,适用X围广
具化学惰性,对PH和盐类不敏感
◆制粒或溶出过程中不与敏感药物相互作用
吡咯烷酮上的羰基形成氢键,可用作药物增溶剂
◆提高生物利用度,是新药物剂型开发的一个重要领域
由合成制备
◆质量稳定,无微生物污染的危险
应用于口服和非肠道给药
◆安全性已被证实,评审无障碍
收载与各主要药典
◆在全球药政当局认可
Plasdone®K-25(聚维酮美国药典,欧洲药典,日本药局方规格)
低粘合度的Plasdone®K-25应用广泛,尤其是当所需粘合剂量较多及工艺条件限制所使用的粘合剂粘度时,Plasdone®K-25更具其优越性,虽然它的粘合剂分子量较低,但并没有显著影响它的粘合能力(图3)
图3-各含5%Plasdone®K-25或Plasdone®;K-29/32聚维酮的乳糖空白片硬度与压力片的关系
Plasdone®K-90(聚维酮美国药典,欧洲药典,日本药局方规格)
在增加Plasdone®K-29/32用量行不通的情形下,可使用分子量更大的Plasdone®K-90达到较强的粘合效果,但是重要的是要注意粘合度会相对增强(图4)
图4-Plasdone®K-90与Plasdone®K-29/32的粘度与浓度的关系
交联聚维酮xl、XL10
详细信息
交联聚维酮(PVP-XL、PVP-XL-10):
高效崩解剂(内加法、外加法)
片剂的崩解
为了获得最佳的生物利用度,大多数片剂都被设计成能在胃中迅速释放的处方。
为达到此目的,这种剂型必须在酸性环境中迅速溶解或分散,同时又必须有足够的强度经受包衣、包装和搬运等环节的考验。
因此大多数片剂处方中加入崩解剂以确保稳定性和崩解能力的适当结合。
崩解剂种类繁多,从被动溶解到交联多糖的毛细作用和高效崩解剂的"爆发"型作用,作用机制各有不同。
但每一种作用机制都明显受制粒或压片工艺及处方组成等因素的影响,因此化学类别不同的崩解剂一般不可相互替换。
表4-polyplasdone®;高效崩解剂
高效崩解剂
polyplasdone®交联聚维酮(美国国家处方规格)系列产品是能使所有赋形剂以最快速率溶胀的高效崩解剂(表4)它们都是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物,只是粒经不同。
商品名
化学名
平均粒径(μm3)
振动密度(g/cm)
polyplasdone®XL
交联聚维酮
美国国家处方集
欧洲药典规格
75
0.3
polyplasdone®XL-10
30
0.5
Polyplasdone®交联聚维酮这类高效崩解剂在湿法制粒、干法制粒和直接压片工艺中都很有效,它们用独特的工艺制造。
与由天然和半天然的水溶性聚合物经化学交联组成的多数聚合型崩解剂是聚合和交联同时发生的,得到一种受控制的不