药物化学讲稿第三章外周神经系统药物.docx

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药物化学讲稿第三章外周神经系统药物

第三章外周神经系统药物

PeripheralNervousSystemDrugs

外周神经系统药物按照药理作用可分为两类，一类是影响传出神经系统的药物，一类是影响传入神经系统的药物。

其中影响传出神经系统的药物又分为三类：

1、拟胆碱药、抗胆碱药；2、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药；3、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂。

而影响传入神经系统的药物主要是局部麻醉药。

第一节拟胆碱药

CholinergicDrugs

乙酰胆碱是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质，但其选择性差，导致产生副作用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性。

拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，分为胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂。

一、胆碱受体激动剂

（一）胆碱受体的分类

作用于M-胆碱受体的药物，产生M样作用；作用于N-胆碱受体的药物，产生N样作用。

（二）拟胆碱药的构效关系

1、乙酰胆碱氮原子α位甲基取代氢，N样作用大于M样作用，但两者作用均小于乙酰胆碱；2、β位甲基取代氢，N样作用减弱，M样作用与乙酰胆碱相当；3、乙酰基部分被乙基或苯基取代活性下降；4、季铵基部分正离子基团是活性必需的，三甲季铵结构具有最佳活性，被乙基取代活性降低，若三个乙基取代则具有拮抗活性。

Ⅰ、氯贝胆碱（BethanecholChloride）

（±）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺

1、性质：

S构型异构体的活性大于R构型异构体。

2、用途：

用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常（P60）。

3、理化性质

溶于水和乙醇，不溶于氯仿和乙醚。

4、氯贝胆碱的开发和构效关系：

（1）、带正电荷的氮是活性必须基团；

（2）、氮和氧间的碳两个最好；（3）、α位甲基取代选择作用于N受体,β位甲基取代选择作用于M受体,S>R；（4）、氨甲酰基代替乙酰基后，不易水解，作用强而持久。

Ⅱ、毛果芸香碱（Pilocarpine）

内酯环不稳定，易被水解成毛果芸香酸而失效，治疗原发性青光眼。

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

1、作用原理

抑制乙酰胆碱酯酶，增加乙酰胆碱浓度；治疗重症肌无力、青光眼，新近开发的药物用于抗老年痴呆。

2、代表药物

溴新斯的明（Neostigmine）

溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵

（1）、性质

含有酯键，但一般条件下较稳定，不易水解，但与NaOH液共热，酯键可水解生成间二甲氨基酚钠盐和二甲氨基甲酸。

前者加入重氮苯磺酸试液，发生偶合反应生成偶氮化合物显红色（P62）。

（2）、代谢

口服后在肠内有一部分被破坏，尿液内无原型药物排出，有两个代谢物，有一个是溴化3-羟基苯基三甲铵（P62）

（3）、用途

属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床口服使用。

用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，大剂量引起的副反应可用阿托品对抗。

（4）、抗胆碱酯酶药的作用机制

（5）、抗胆碱酯酶药的发展

①、毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药（P61）

治疗青光眼，毒性大，可用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。

②、对Physostigmine进行结构改造，得到疗效更好的溴新斯的明及其类似物

③、近年来开发了新型的AChE抑制剂（不是酶催化的底物），寻找抗老年痴呆药，

如他克林（Tacrine），1993年被FDA批准用于治疗AD症的第一个药物

多萘培齐（Donepezil）1997年FDA批准，第二个治疗AD症的AChE抑制剂

加兰他敏，丫啶类抗胆碱酯酶药，早期治疗小儿麻痹后遗症、进行性肌营养不良症，以及重症肌无力，2000年英国上市治疗老年性痴呆症。

第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs

抗胆碱药主要分为：

M胆碱受体拮抗剂（治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛）；神经节阻断剂（拮抗N1胆碱受体，治疗重症高血压）；神经肌肉阻断剂（拮抗N2受体，临床用做麻醉辅助药）。

一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂

Ⅰ、硫酸阿托品（Atropine）

（一）结构

1、具有莨菪醇结构，有三个手性碳原子，因内消旋而无旋光性。

2、α-羟甲基苯乙酸简称莨菪酸。

3、莨菪醇和莨菪酸形成的酯称为莨菪碱，阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性来自于S（-）-莨菪碱。

（二）性质

1、分子中含有叔胺氮原子，具有较强的碱性。

2、结构中有酯键，易水解，在碱性条件下更易水解，一般在pH3.5~4.0时最稳定，配制本品的注射剂时注意。

3、分子中含有莨菪酸，可发生Vitali反应。

4、与硫酸和重铬酸钾加热，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。

5、能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。

6、含有一分子结晶水，具有风化性，应密封保存，并注意存贮时的温度、湿度条件。

（三）用途

具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性，本品的中枢兴奋性被视为毒副作用，将其衍化为季铵盐后，主要呈现外周作用，如溴甲阿托品和异丙托溴铵。

（四）类似物

Ⅱ、氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine）

（一）结构特点

1、由山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯

2、山莨菪醇比莨菪醇C6位上多一个羟基

3、具有左旋性

（二）性质

1、含有酯键，易水解，贮存时应遮光密封保存

2、能发生Vital反应

3、具有溴化物的鉴别反应

（三）莨菪类药物的构效关系

1、氧桥的存在使分子的亲酯性增大，中枢作用增强

2、羟基的存在使分子极性增强，中枢作用减弱

中枢作用：

Scopolamine>Anisodine>Atropine>Anisodamine

东莨菪碱樟柳碱阿托品山莨菪碱

二、合成M胆碱受体拮抗剂

溴丙胺太林（Propantheline）

溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-9H-呫吨-9-甲氧基）乙基]-2-丙胺

（一）性质

1、在NaOH试液中煮沸，酯键水解

2、白色结晶粉末，在水、乙醇或氯仿中易溶

（二）用途

具有较强的外周抗M胆碱作用及弱的神经节阻断作用，对胃肠道平滑肌有选择性。

（三）M胆碱受体拮抗剂的构效关系

（四）M胆碱受体拮抗剂的构效关系

1、R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样活性更好；也可稠合成三元氧蒽环，但环状基团太大，如萘基无活性。

2、R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2，大多数M受体拮抗剂的R3为OH。

3、X一般是酯键-COO-，酯键不是活性必需，可以是醚键或去掉。

如盐酸苯海索，中枢性抗胆碱药，用于抗震颤麻痹

4、大多数强效抗胆碱药中，氨基部分常为季铵盐或叔胺结构。

5、环取代基到氨基N原子之间的距离，n=2最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间。

（五）选择性M1受体亚型抗胆碱药

三、N胆碱受体拮抗剂

包括神经节N1受体阻断剂（用做降压药）、神经肌肉接头处N2受体阻断剂（肌松药）。

其中神经肌肉接头处N2受体阻断剂包括去极化型和非去极化型。

Ⅰ、氯琥珀胆碱

去极化型肌松药，起效快，易水解而失活，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。

Ⅱ、右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine）

2,2,2´-三甲基-6,6´-二甲氧基-7,12´-二羟基-氯化筒箭毒翁盐酸盐五水合物

1、用途：

本品是临床上第一个非去极化型肌松药，用于治疗震颤麻痹、破伤风等，但由于有麻痹呼吸肌的危险，已少用，现多用于腹部外科手术。

2、结构特点

含有双季胺结构，两个季胺氮原子相隔10~12个原子，季胺氮原子有较大基团取代，多数有苄基四氢异喹啉结构。

3、结构改造

苯磺阿曲库胺（P73）

具有分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，生理条件下可发生非酶性Hofmann消除反应，以及酯水解反应，代谢迅速，避免蓄积中毒。

Ⅲ、泮库溴铵（Pancuronium）

1,1´-[3α,17β-双-（乙酰氧基）-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双-[1-甲基哌啶翁]二溴化物

本品属于长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于右旋氯筒箭毒碱。

本品无雄激素样作用。

第三节拟肾上腺素药

AdrenergicDrugs

肾上腺素能神经系统药物包括两类药物，一类是拟肾上腺素药，另一类是抗肾上腺素药。

拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药，是一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相似的药物，即激动剂。

结构特点：

含有儿茶酚（1,2-苯二酚）和有机胺两部分结构

拟肾上腺素药可以分为三类：

直接作用药：

直接与肾上腺素受体结合，产生α型和（或）β型作用；间接作用药:

不于受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质；混合作用药:

兼有直接和间接作用。

另外根据对受体的选择性，可分为四类。

（1）兴奋α1受体,用于升高血压和抗休克；

（2）兴奋α受体,用于降血压；（3）兴奋β1受体，用于强心和抗休克；（4）兴奋β2受体，用于平喘，改善微循环，防止早产。

一、苯乙胺类

Ⅰ、肾上腺素

（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚

（一）、去甲肾上腺素在体内的合成

（二）性质

1、显酸碱两性，在中性和碱性溶液中不稳定，饱和水溶液显弱碱性反应（P78）；2、不稳定性表现在两个方面：

（1）易氧化，遇空气氧化生成肾上腺素红，进而成棕色聚合物（P79）；

（2）具有旋光性，久置可发生外消旋化（P80）。

（三）用途（P79）

肾上腺素可以兴奋α-和β-受体，用于休克和心脏骤停支气管哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈出血；易被消化液分解，不宜口服。

成盐酸盐或酒石酸盐注射。

（四）拟肾上腺素药的一般代谢过程（P79）

单胺氧化酶（Monoamineoxidase，MAO）、儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）、醛还原酶（AR）、醛脱氢酶（AD）

（五）制备

（六）结构改造

药理作用均以激动α受体为主。

血管收缩，血压升高，治疗休克和低血压。

Ⅱ、多巴胺（dopamine）

尤其对心脏β1受体激动作用较强，用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克，另外还可用于治疗肾功能不全患者。

对心排血量低的休克和心衰患者有效

Ⅲ、沙丁胺醇

使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。

β受体效应变强的取代基是叔丁基（β2），异丙基（一般的β，如异丙肾上腺素，isoproterenol），两个增大N取代侧链的药物（P84）：

沙甲胺醇（salmefamol）、沙美特罗（salmeterol）。

合成：

二、苯异丙胺类

麻黄碱（Ephedrine）

（一）用途

本品属于混合作用型药物，对α和β受体具有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏。

主要用于支气管哮喘、鼻塞等的治疗。

（二）结构

两个结构特点：

一是苯环上不带有酚羟基；二是α位碳上带有一个甲基。

（-）-麻黄碱（1R，2S）有显著活性。

（三）名称

（1R，2S）-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐

（四）性质

具有α-氨基β-羟基的特征反应——被KMnO4和铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺，前者很臭，后者使红色石蕊试纸变蓝。

（五）其它苯异丙胺类

间羟胺（Metaraminol）、甲氧明（Methoxamine）

三、拟肾上腺素的构效关系（P85）

1、β-羟基通常都存在，且其R构型体为活性体；2、a-C上引入甲基，即苯异丙胺类，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢神经作用增强；3、N上取代基的大小对α/β-的选择性有显著影响，取代基越大，β2-效应越强。

N取代基由甲基到叔丁基，α受体作用减弱，β受体作用增强，β2受体的选择性提高；4、苯环上羟基的存在使作用增强，特别是3,4位羟基最明显；5、苯环被其它环代替，外周作用保留，中枢兴奋降低。

第四节组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1-receptorantagonists

组胺是一种自身活性物质,又称局部激素。

在体内广泛存在,具有强而广泛的生理活性的内源性生物活性物质，是一类重要的化学递质。

组胺与组胺各种受体亚型作用可产生下列效应：

H1受体：

肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参透压增加，产生水肿和痒感，参与变态反应；H2受体：

胃酸增加，溃疡形成；H3受体：

作用机制不明。

抗组胺药的分类：

H1-受体拮抗剂和H2-受体拮抗剂

组胺H1受体拮抗剂按照结构分类：

胺基醚类、乙二胺类、哌嗪类、丙胺类、三环类以及其他类。

一、乙二胺类

盐酸曲吡那敏Tripelennamine（P86）

N,N-二甲基-N’-苄基-N’-（2-吡啶基）-乙二胺盐酸盐

二、氨基醚类

苯海拉明抗晕动药，在碱性溶液中稳定，酸催化分解生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇。

氯马斯汀是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。

三、丙胺类

N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐

（一）性质（P88）

1、Ｓ构型活性高，扑尔敏为外消旋体；2、与枸橼酸醋酐在水浴中加热，显红紫，为各类叔胺的反应；3、马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。

（二）代谢

以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等为主，马来酸被羟化为酒石酸。

（三）合成

（四）结构改造

不饱和键引入形成类似物

四、三环类

将两个芳环邻位通过桥如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相连，即三环类

Y=S,X=N，吩噻嗪类，如：

异丙嗪

电子等排原理：

在基本结构可变的部分，以电子等排体相互置换，对药物进行结构改造。

电子等排体：

具有相同外层电子的原子或原子团（狭义）一价电子等排体：

-F,-Cl,-OH,-NH2,-CH3；二价电子等排体：

-O-,-S-,-NH-,-CH2-；三价电子等排体：

-CH=,-N=。

广义：

具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子，可替代性基团：

-CH=,-O-,-S-,-NH-,-CH2-；环与非环结构的替代

赛庚定的合成

五、哌嗪类

易离子化，不易透过血脑屏障，非镇静性抗组胺药，临床上用作抗过敏药。

六、哌啶类和其它结构新的拮抗剂

具有选择性外周H1受体拮抗活性，无中枢神经抑制作用，也无抗胆碱、抗5－羟色胺和抗肾上腺素的作用，但具有心脏毒性（P95）。

抗过敏药，强效H1受体拮抗剂，具有心脏毒性

对H1受体有高度特异性和选择性的拮抗剂，起效快，能有效抑制其它炎性介质的释放，不具有心脏毒性。

第五节局部麻醉药

LocalAnesthetics

局部麻醉药应符合下列要求：

选择性地作用于神经组织；作用具有可重复性；对相邻的其它组织无不良影响。

局麻药的作用机理

目前一般认为当神经受到刺激时,细胞膜的稳定性发生改变,使Na+内流,K+外流,发生除极化产生动作电位,引起神经冲动传导。

局麻药分子中带正电荷部分与细胞膜上钠通道的带负电荷的磷酸基联成横桥结合,阻断了钠通道,对细胞膜起稳定作用。

局部麻醉药的结构类型

氨代烷基酯类、酰胺类、氨基酮类局麻药

一、氨代烷基酯类

（一）普鲁卡因

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐

1、性质

（1）白色结晶，无臭，味微苦，随后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇（P96）

（2）显芳香第一胺反应（P97）

——在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。

（3）伯胺基易氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子均可加速氧化。

（4）酯基在酸、碱和体内酯酶的作用下均可水解，在pH3~3.5最稳定。

（5）普鲁卡因盐酸盐加氢氧化钠溶液析出油状的Procaine,放置后析出结晶，不放置加热水解生成二乙氨基乙醇，酸化后析出对氨基苯甲酸。

2、代谢（P98）

——水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇

3、用途（P97）

具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法

4、合成

5、结构改造

（1）对苯环改造

氯普鲁卡

局麻作用比普鲁卡因强2倍

丁卡因

局麻作用比普鲁卡因强10倍

（2）对侧链进行改造

a、侧链的碳链上引入甲基——麻醉作用延长

b、将乙醇胺侧链延长

二、酰胺类局麻药

利多卡因（Lidocaine）

N-（2,6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺

1、性质

易溶于水，对酸碱都较稳定，不易水解

2、用途

具有局部麻醉作用，比Procaine强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性大，还具有抗心律失常作用，可用于治疗室性心动过速和频发室性早搏

3、其它酰胺类局麻药

——强效局麻药

4、合成

三、氨基酮类局麻药

达克罗宁

1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮

本品具有很强的表面麻醉作用，作用较持久，毒性比Procaine低。

四、局部麻醉药的构效关系

1、亲酯部分可以为芳环，芳杂环。

2、芳环上有邻对位给电子基时活性增加，有吸电子取代时活性下降。

3、中间部分Z决定药物的稳定性。

作用时间长短次序：

作用强度次序：

4、n通常为2~3为最好。

5、亲水部分通常为仲胺、叔胺、或吡咯烷、哌啶、吗啉等，叔胺最常见，pKa一般在7.5~7.9，生理条件下为离子型。

6、亲酯性部分和亲水性部分必须有适当的平衡。