污染交叉污染防范控制管理规程.docx

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污染交叉污染防范控制管理规程

AdministrationDocument&ManagementCoverPage

管理文件及管理封面

DistributionDepartment:

Workshops,UtilityDept.,Warehouse,QA,QC

分发部门：

生产车间、工程部、仓储、QA、QC

History/RevisionSummary（历史/修改摘要）

SOPandRevisionNumber:

SOP及修订号

ChangeControlReference#:

变更控制参考号#：

EffectiveDate

生效日期

ChangeSummary:

变更摘要

Approvals批准

Initiatedby/Date:

起草人/日期

DepartmentApproval/Date：

部门批准/日期

QAApproval/Date:

QA批准/日期

Tableofcontents目录

1.0PURPOSE目的

2.0

2.1制订公司防止污染和交叉污染的控制管理规程，防止物料、产品在收发、贮存、生产等过程中发生污染和交叉污染事件，保证产品质量。

2.2

3.0SCOPE范围

4.0

4.1适用于生产全过程的污染防范控制，以及物料、产品在仓储的污染防范控制。

4.2

5.0BACKGROUND/DEFINITIONS基础/定义

6.0

6.1定义：

6.2

6.2.1污染：

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

6.2.2

6.2.3交叉污染：

不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。

6.2.4

6.2.5清场

6.2.6

6.2.6.1同一工序，在上一品种（或批号）生产结束，下一品种（或批号）生产开始之前进行的一系列的设备、容器、工器具的清洁清洗、操作间清洁、物料清点、文件整理等活动。

6.2.6.2

7.0RESPONSIBILITIES责任人

8.0

8.1各生产车间人员、QA、仓储人员等

8.2

9.0PREREQUISITES必读文件

10.0

10.1PR-024F1关键功能间使用日志

10.2

10.3PR-019临时外来人员进入洁净室（区）的管理规程

10.4

10.5PR-011D级洁净区清洁、消毒工作

10.6

10.7PR-014地漏卫生管理规程

10.8

11.0EHSINFORMATION安全健康环境信息

12.0

12.1不适用。

12.2

13.0Procedure规程

14.0

14.1厂房与设施

14.2

14.2.1生产厂区

14.2.2

14.2.2.1非本单位人员不得随意进入厂区，如需进入，门卫人员需和相关部门确认。

14.2.2.2

14.2.2.3非本单位临时外来人员如需进入洁净区必须执行文件PR-019《临时外来人员进入洁净区管理规程》的规定。

14.2.2.4

14.2.2.5临时外来人员不得随意进入生产区和质量控制区。

14.2.2.6

14.2.2.7本单位非洁净区人员如需进入洁净区需按照进入洁净区程序规定进入。

14.2.2.8

14.2.2.9生产车间必须按照文件规定严格限制进入洁净区的人数（包括外来人员）。

具体规定参照PR-019《临时外来人员进入洁净区管理规程》。

14.2.2.10

14.2.2.11岗位人员未经允许不得随意串岗。

14.2.2.12

14.2.2.13厂房设施应定期进行维护。

14.2.2.14

14.2.3仓储库区：

14.2.4

14.2.4.1禁止在库区吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产物品。

14.2.4.2

14.2.4.3不得将非生产相关个人用品带入库区。

14.2.4.4

14.2.4.5由仓储库区进入仓储洁净区需严格按照规定程序进入。

14.2.4.6

14.2.4.7需有防止昆虫及啮类动物的操作规程及预防设施。

14.2.4.8

14.2.4.9需有物料、物品、设备、设施等定置管理的规定。

14.2.4.10

14.2.4.11需有清洁池、洁具间等清洁设施。

14.2.4.12

14.2.5洁净区

14.2.6

14.2.6.1每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件，并填写清场记录，将相关记录纳入批生产记录。

14.2.6.2

14.2.6.3下次生产开始前，应当对前次清场情况进行检查确认，确保设备和区域工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态，检查结果应当纳入批生产记录中。

14.2.6.4

14.2.6.5每一操作间、生产区域应挂有正确的生产状态标识，包括：

生产产品名称、规格及批号等。

14.2.6.6

14.2.6.7根据不同的生产工序对产品影响的程度不同，各车间为防止混淆和交叉污染进行如下规定：

14.2.6.8

■细胞培养车间、纯化车间、制剂车间：

不同品种、规格、批号的生产操作应通过不同的操作时间和区域进行严格区分，防止混淆和交叉污染。

如101细胞培养房间深层过滤工序操作清场结束前，该房间内不得进行其他品种、规格、批号的存在暴露生产操作。

■配液车间：

不同规格、批号的溶液配制，非暴露的生产操作通过不同区域或标识进行区分，避免混淆和人员差错，可同时进行；暴露型的操作不能同时进行，须等暴露操作结束，对生产现场进行简单清洁，包括投料袋、扎带等生产废弃物的处理，现场水渍、洒落物料的清理，空气净化15min后，方可进行另一溶液配制操作，如投料操作。

14.2.6.9更换产品或批号前，房间及设备按规定及时对涉及区域，进行清理、清洁和清场，以防产品的污染和交叉污染，洁净区公共区域（洁净区走廊、缓冲间、人流、物流）有明显粉尘、污渍时，应及时清洁。

14.2.6.10

14.2.6.11产尘大的房间需安装有捕尘装置，必要时需设立缓冲间，产尘大房间对缓冲间为相对负压，且不可利用回风，以免交叉污染。

如称量间装有负压称量罩，避免产尘原辅料对洁净区环境的污染，以及不同种原辅料的交叉污染。

。

14.2.6.12

14.2.6.13生产期间，每天对洁净区的温湿度、压差进行检查并记录，产尘房间应保持相对负压，出入房间应随时关门，保持压差，防止污染、交叉污染。

14.2.6.14

14.2.6.15QA/QC部门应定期检测洁净区环境。

14.2.6.16

14.2.6.17包装线上各包装步骤同时进行时，应采取隔离或其他有效措施防止混淆。

14.2.6.18

14.2.6.19填写《关键功能间使用日志》（PR-024F1），记录日常区域操作内容。

14.2.6.20

14.3人员

14.4

14.4.1对员工定期进行良好微生物及卫生操作知识培训，使其充分了解卫生操作要求及规定。

14.4.2

14.4.3对于洁净人员定期进行规范更衣及规范操作等方面的培训。

14.4.4

14.4.5要求员工正确理解交叉污染存在的普遍性、危害性、严重性和复杂性，提高车间员工的污染防范意识。

14.4.6

14.5人流和物流

14.6

14.6.1进入洁净区人员严格按照进入不同区域的更衣程序及要求进行更衣，进入A/B级区的操作人员应经过更衣考核且考核合格。

14.6.2

14.6.3

货梯

建立仓储常温库与生产洁净区之间的物流通道。

14.6.4

14.6.4.1三楼原液车间与仓储常温库的物流通道：

仓储常温库三楼走廊（称配中心）004-39CNC走廊103-25三楼原液车间外清间。

14.6.4.2

领料/退库人员从三楼原液车间进入仓储常温库前，需在更衣004-37将头套、洁净白大褂脱去，并将白大褂挂于此房间的更衣柜内。

领料/退库人员从仓储常温库进入原液车间前，需在更衣004-37穿洁净头套和洁净白大褂。

14.6.4.3二楼制剂车间与仓储常温库的物流通道：

仓储常温库QC西走廊CNC走廊104-57二楼制剂车间外清间。

14.6.4.4

货梯

领料/退库人员从二楼制剂车间进入QC西走廊后，需在更衣柜前将头套、洁净白大褂脱去，并将白大褂挂于更衣柜内。

领料/退库人员从仓储常温库进入二楼制剂车间前，需在QC西走廊更衣柜前穿洁净头套和洁净白大褂。

14.6.4.5称配中心与仓储常温库的物流通道：

仓储常温库三楼控制区走廊004-31称配中心外清间。

14.6.4.6

领料/退库人员从称配中心进入仓储常温库前，需在更衣004-37将头套、洁净白大褂脱去，并将白大褂挂于此房间的更衣柜内。

领料/退库人员从仓储常温库进入称配中心前，需在更衣004-37穿洁净头套和洁净白大褂。

14.6.5建立生产洁净区废弃物通道：

14.6.6

14.6.6.1三楼原液车间废弃物通道：

车间废弃物出口CNC走廊103-25门厅103-33污梯

14.6.6.2

14.6.6.3二楼制剂车间废弃物通道：

车间废弃物出口CNC走廊104-57QC东走廊污梯

14.6.6.4

14.6.6.5称配中心废弃物通道：

称配中心外清控制区走廊004-31走廊（称配中心）004-39CNC走廊103-25（北走廊）门厅103-33污梯。

14.6.6.6

14.6.7物料经过物流通道，进入指定地点，进入库区需进行物料外清，若进入洁净区则需进行清洁/消毒。

14.6.8

14.6.9避免物料敞口搬运，搬运物料时将手放在物料的底部或侧面，将物料放在腰部以上位置避免污染。

14.6.10

14.6.11对于物料进出路径可能存在交叉污染的，应参照相关文件进行清洁消毒操作避免污染和交叉污染。

14.6.12

14.6.13细胞培养、纯化车间采用单向流控制，人员进入后不得再返回其他区域。

14.6.14

14.6.15控制溶瘤病毒区域与生产区域隔开，人员不得串岗，溶瘤病毒车间设备、物料等不得进入抗体车间生产区，避免污染、交叉污染。

14.6.16

14.6.17目前第一抗体原液车间D级别区域，上游细胞培养和下游纯化的更衣在同一个区域中进行，该区域进入到D级走廊（103-24），然后允许进入细胞培养车间、纯化车间、物料暂存区、器具清洗间等。

该区域目前是共用辅助间，如清洗灭菌间，消毒剂暂存间，物料入口等，岗位人员目前进入房间后，将不可避免地在洁净区走廊（103-24）中穿越，引起细胞区域与纯化区域交叉污染的风险。

为进一步降低该区域风险，针对细胞区域和纯化区域，实行人流，物料单向流措施，控制措施详见下表：

控制项目

控制措施

人流

岗位人员

人员经过更衣后进入洁净区走廊（103-24），从缓冲间（101-02）进入细胞培养间（101-01），或从缓冲间（102-02）进入粗纯间（102-01），均不能返回至洁净区走廊（103-24）。

若要返回至洁净区走廊（103-24），需分别从退更（101-03）或退更（102-03）退至一般区走廊后，从换鞋更衣间（103-01）重新按照更衣流程更衣后进入。

配液人员

配液人员由于部分溶液操作，若需要进入细胞培养间（101-01）或粗纯间（102-01），按上述岗位人员进入该区域控制措施进行控制，均不能从房间返回至洁净区走廊（103-24）。

物流

清洁用品管理

（1）清洁工具（如拖把杆，水刮），细胞培养间（101-01）或粗纯间（102-01）专用，固定在该房间区域内。

（2）每次清洁前，将拖布包裹好，从洁净区走廊（103-24）传递至该区域，抹布使用后，用聚乙烯袋包裹好，传递至一般区走廊，经过收发衣间（103-04）传递窗，传递至洗衣、整衣间（103-05）进行清洗。

（3）细胞培养间（101-01）或粗纯间（102-01）领取消毒剂使用的接收桶，从消毒剂配制间（103-10）领取消毒剂后，经过洁净区走廊（103-24），从缓冲间（101-02）进入细胞培养间（101-01），或从缓冲间（102-02）进入粗纯间（102-01），使用结束后，传出至一般区走廊，经过外清间（103-07）清洁消毒后，传递至洁净区。

废弃物管理

细胞培养间（101-01）或粗纯间（102-01）岗位的废弃物，均不能返回至洁净区走廊（103-24）；细胞培养间（101-01）废弃物若需要高温灭活，用袋子包装好后，使用车间灭活灭菌柜，高温灭活后传出至一般区走廊，若不需要灭活，包扎好后，从退更传出至一般区走廊。

粗纯间（102-01）岗位的废弃物，根据尺寸大小，通过传递窗或者退更，传出洁净区至一般区走廊。

生产耗材管理

岗位生产需提前将耗材传递至岗位，生产过程中，如需要从洁净区走廊（103-24）传递耗材，需借助其他人员或者重新从退更（101-03）或退更（102-03）退至一般区走廊后，从换鞋更衣间（103-01）重新按照更衣流程更衣后进入。

其他

除上述清洁用品，废弃物外，其他一些物品，如小型设备，填料桶，配储液车等，如若需要传出至洁净区其他区域，均需传出至一般区走廊，在经过外清间，至洁净区内。

若大件物品，无法通过一般区走廊传递，需通过洁净区走廊传递至其他区域，需进行清洁消毒后，方可进行。

14.6.18为一步控制上述交叉污染风险，细胞培养间（101-01）或粗纯间（102-01）岗位管路组装调整至辅助间进行。

14.6.19

14.7设施设备

14.8

14.8.1生产用设备需有明确标识，标明其生产状态或清洁状态。

14.8.2

14.8.3生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑，易发霉器具，使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

14.8.4

14.8.5干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置。

14.8.6

14.8.7与药液直接接触的设备，或不同产品使用同一台使用，在更换批次或品种时需进行清洁和消毒/灭菌，清洁灭菌后应有措施避免二次污染。

14.8.8

14.8.9设备、工器具使用结束后需进行清洁，不同区域使用的工器具不可交叉使用。

14.8.10

14.8.11每次生产产品前应确认设备、工器具的清洁状态。

14.8.12

14.8.13与药物直接接触的部件的清洁按相关规定执行，当器具接触到培养基或其他易滋生微生物的物品时，在使用后应立即进行清洗。

14.8.14

14.8.15生产期间，需采用规定的去污染措施，避免接触活细胞液器具或物品直接转移至非活体区域。

14.8.16

14.8.17清洁后的工器具干燥保存，不得留有水渍。

14.8.18

14.8.19工器具的清洗灭菌具体参考各部门工器具清洗岗位操作规程。

14.8.20

14.8.21工器具保存应有相关管理规定。

14.8.22

14.8.23本厂区内所有设备应为本区域专用，避免挪用，以免造成污染。

14.8.24

14.9物料

14.10

14.10.1所有的物料应有物料标识，物料包括原料、辅料、内包装材料、外包装材料、中间产品、待包装产品、成品、消毒剂、清洁剂、试剂等。

14.10.2

14.10.3物料在发放或使用时需进行双人复核。

14.10.4

14.10.5过有效期、不合格等废弃物料/产品的销毁严格物料销毁程序执行。

14.10.6

14.10.7物料的管理

14.10.8

14.10.8.1物料应贮存在相适应的面积和空间中，物料和中间产品在贮存过程中，应密闭保存，不得裸露在空气中。

14.10.8.2

14.10.8.3无菌产品在封盖前，不得暴露在A/B以下的洁净室（区）。

14.10.8.4

14.10.8.5车间在发放无菌手套时，应检查有效期和包装的完好性，若发现过期或有包装破损、膨胀等现象则不得发放。

岗位人员佩戴无菌手套前，应检查手套的完好性，若有破损不得使用。

14.10.8.6

14.10.8.7原辅料称量和配料应在D级或以上级别的洁净室（区）进行，并有捕尘设施，在不同物料之间，应进行清洁，防止交叉污染。

剩余的物料应密封保存。

14.10.8.8

14.10.8.9无菌物料（无菌药液、无菌内包材和无菌器具）不得暴露在A/B级以下的洁净室（区）。

14.10.8.10

14.10.8.11液体制剂的配制、过滤、灌封等应当在规定时间内完成。

14.10.8.12

14.10.8.13过滤药液用滤芯不同品种不得混用，滤芯的起泡点值应符合规定。

14.10.8.14

14.10.8.15介质滤芯的使用应在有效期内。

14.10.8.16

14.10.8.17不同的物料应分开存放并做好标识，物料应严格按照性质摆放在相应的位置，如废弃的物料放在红色色带标识的区域内。

14.10.8.18

14.10.8.19合格与不合格的产品应有明显标识区分，并分开存放。

14.10.8.20

14.10.8.21不同批次的半成品在存放过程中，应有隔离措施或明显的区域划分，防止混淆。

不合格品要严格区分并有专人保管专点存放。

14.10.8.22

14.10.8.23外包装材料应专库保存，标签等印刷性包装材料应有专人专柜（库）保存，发放时，应双人复核。

14.10.8.24

14.10.8.25车间内，一次性耗材，如硅胶管，连接头，卡箍等，避免堆积过多，使用敞开容器存放。

14.10.8.26

14.10.8.27需制定合理的清洁、消毒措施，对洁净区特殊房间，如冷库，TCU房间，进行管理，避免污染、交叉污染。

14.10.8.28

14.10.8.29A/B级区所使用的消毒剂容器（包括桶、喷壶等）应灭菌进入，使用过程中应定期清洗灭菌处理，不使用时应保持干燥状态保存。

14.10.8.30

14.10.9物料的贮存：

14.10.10

14.10.10.1所用物料及成品需确保卡、物相对应，不得错放。

14.10.10.2

14.10.10.3所有物料严格依据各类别、贮存条件及理化性质进行分类、分区贮存。

14.10.10.4

14.10.10.5发现物料有任何（如破损、缺失等）异常情况，需立即上报并启动偏差进行相应处理。

14.10.10.6

14.10.10.7物料贮存区需划分为不同的质检状态区域：

如合格区，不合格区等。

14.10.10.8

14.10.11物料的传递：

14.10.12

14.10.12.1物料/物品应经过专用物料通道进入洁净区，进入之前对于可先去除外包装的需先去除外包装，并需先进行清洁/消毒。

若无法去除物料外包装，需对外包装进行聚乙烯袋套起来进行保护，并对聚乙烯袋外表面进行清洁/消毒。

14.10.12.2

14.10.12.3当物料从一般区进入C级、D级区时：

应优先使用75%或70%乙醇进行喷洒、擦拭消毒。

对物料外表面喷洒75%乙醇、用抹布擦拭物料外表面进行彻底清洁，再次喷洒75%或70%乙醇至物料表面被完全润湿，用另一块抹布擦拭进行消毒。

或使用预浸渍异丙醇擦拭纸进行外表面，完全擦拭后传递。

14.10.12.4

14.10.12.5当物料需从一般区进入A/B级区时，应先按照上述要求进入C级，对能进行湿热灭菌的物料进行灭菌处理后从A/B级取出，不能湿热灭菌的物料经VHP灭菌传递窗对物料表面进行灭菌后传入A/B级使用。

14.10.12.6

14.10.12.7对不能使用75%或70%乙醇消毒的特殊物品（如精密仪器、摄像头等），可采用紫外灯照射消毒，或采用气锁间空气净化时间大于等于15min的方法。

14.10.12.8

14.10.13在生产过程中所使用的抹布、工器具等需进行灭菌处理的物品，如本岗位无灭活设施，需将该类物品传递至相关岗位进行灭活预处理。

14.10.14

14.10.15所有工器具首次进入称配中心洁净区后，在使用前均应先按照该工器具使用后完整的清洁程序进行清洗。

14.10.16

14.10.17已称配完毕的物料及剩余物料均应做好物料标识，并需扎口密闭保存，不得敞口存放。

14.10.18

14.10.19洁净区域内废弃物、设备等的存放进行定置管理。

14.10.20

14.10.21物料、零部件及工器具等在进出各生产功能间时需确保各表面无可见粉尘。

14.10.22

14.10.23严格依据各洁净区的清洁工作要求及相关设备清洁要求进行清洁。

14.10.24

14.10.25无菌区工器具的存放严格按照工器具保存有效期进行控制。

14.10.26

14.11卫生

14.12

14.12.1严格按照进入洁净区的人员卫生要求执行。

14.12.2

14.12.3卫生工具需存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域，分区使用。

14.12.4

14.12.5执行洁净区的清洁消毒程序，定期对洁净室（内）消毒，并需指定消毒剂的种类和更换使用频次。

14.12.6

14.12.7定期对洁净区回风口进行清洁，清洁内容包括回风口栅栏及可拆卸防尘网。

14.12.8

14.12.9洁净区在进行设备维修时应注意：

14.12.10

14.12.10.1维修人员在操作前后应消毒手部，在操作过程中应尽可能多进行手部消毒，消毒操作可由岗位人员或IC人员配合完成，以避免对消毒剂喷壶造成污染。

14.12.10.2

14.12.10.3洁净区内维修活动应尽量在非生产时间，每批生产清洁消毒前进行，如确需在清洁消毒完成后进入洁净区进行维修活动，应在维修完成后，由岗位人员对维修区域进行清洁消毒，A/B级洁净区由IC按规定对维修人员进行全面的表面微生物取样，视维修影响范围对维修区域进行表面微生物取样。

14.12.10.4

14.12.10.5维修结束后，岗位人员应按照从上到下，从较干净部位到较脏部位的原则对维修活动附近可能受到污染的设备表面、墙面和地面等区域进行清洁消毒。

消毒地面时需尽量避免手部操作，应先将消毒剂喷淋在地面上，然后用一只脚踩住抹布进行擦拭。

14.12.10.6

14.12.10.7维修人员在维修前后应尽量避免接触洁净区内的其他物料或设备设施表面，开关门等操作应由其他人员协助完成。

14.12.10.8

14.12.11洁净区生产现场应避免大声喧哗、跑、跳等危害洁净区环境的行为。

14.12.12

14.12.13所有操作人员都需接受微生物等基础知识的培训，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。

14.12.14

14.12.15操作人员应避免裸手直接接触敞口暴露的药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

14.12.16

14.12.17所有人员每年度均应根据工作需要对人员健康状态进行体检，不让传染病患者或体表有伤口或其他有可能污染药品有疾病的人员从事直接接触药品的生产。

14.12.18

14.12.19针对103-06清洗灭菌间的防污染管理，除了需要按照《D级洁净区清洁、消毒工作》（PR-011）以及《地漏卫生管理规程》（PR-014）进行清洁消毒外，在有使用的当天需要擦干水池和地面的水渍，并用0.1%PAA或0.5%QB进行清洁消毒，0.1%PAA或0.5%QB至少每月交替一次。

14.12.20

14.13在生产过程中除采取上述措施防止污染和