从注册申报要求及实践中分析QbD在药物注册文件中的运用论文.docx
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从注册申报要求及实践中分析QbD在药物注册文件中的运用论文
摘要
研究背景：
随着药品管理法规的要求不断加强，所有欧盟成员国的制药企业都必须要遵守对进口原料药的法规，目前没有取得CEP证书或未获得EDMF批准的原料药将很难进入欧盟市场。
申请CEP认证，是生产商能主动采取的化学原料药进入欧洲市场的方式之一。
EDQMCEP申报文件采用“两轮”评审的原则，对申报文件的质量提出了要求，其重点在于对所申报生产工艺的科学理解。
制药工业界指南ICHQ11正式发布，明确了对ICHM4QCTD文件中原料药相关的开发和制造方面包括杂质降低的步骤设计，在申报文件中引入了QbD的理念。
研究内容：
结合CEP认证工作实践，分析QbD的理念在药品注册文件中的体现。
研究方法：
本文通过搜集、归纳分析EDQM颁布的三年CEP申报文件首次评审十大典型缺陷，总结分析典型缺陷发生的原因，从中明确CEP申报文件中引入了QbD的理念。
运用列举法以盐酸曲马多CEP申报为例分析QbD理念在注册申报文件中应用：
识别原料中可能存在的杂质来源及去除方法；运用风险管理工具进行风险识别，确定申报产品的关键质量属性。
研究结果：
在CEP申报文件中对生产工艺的科学理解体现了QbD的理念，这些都反应在CEP申报文件中。
CEP申报文件的申报质量取决于对产品工艺的理解程度。
研究结论：
CEP申报文件即通用技术文件（CTD）的设计中引入了QbD的理念，只有在对申报产品的工艺有了科学、充分的认识后才能在申报文件中体现出来，才能有的放矢，提交充分的支持性材料来证明产品的质量可控，以满足评审专家的评审要求，顺利通过评审。
关键词：
原料药；质量源于设计；CEP文件评审
StudyonImplementationofQualitybyDesigninAPIRegistration
StudyBasedonTramadolHClCEPApplication
Background:
Withthetighteningofpharmaceuticalregulations,allthepharmaceuticalcompaniesinEUshouldfollowtheregulationsforimportedAPIsusedintheirfinisheddrugproducts.WithoutCEPorapprovalfromEDMF,importingAPItotheEUmarketscanbeverydifficult.
CEPapplicationisoneoftheroutinesthatAPImanufacturercanactivelytaketoenterintoEUmarkets.EDQMadopts“Twocyclereview”policyfortheCEPapplicationdossier,whichfocusonthescientificunderstandingofthesubmittedmanufacturingprocess.ICHQ11guidelinehasclarifiedimpurityreductionstepsintheprocessdevelopmentandmanufacturingofAPI,thefirsttimeoftheconceptof“QualitybyDesign”usedintheregistrationapplicationdocuments.
Content:
ThispaperisbasedonthepracticestoanalysisthereflectionofQbDconceptintheCEPapplicationdossier.
Method:
Inthispaper,theauthorcollectedandsummarizedthe“Toptendeficiencies”publishedinEDQMwebsitefrom2006to2011,analyzedthereasonsthatleadtothedeficiencies,andemphasizedtheimportanceofQbDconceptintheCEPsubmissiondossier.Inthepaper,theauthortookanexampleofTramadolHClCEPapplication,whichreceivedthedeficienciesfromEDQM.BasedonthedeficienciesadoptedtheQbDconceptinunderstandingtheprocessandcontrols,toidentifythesourcesofimpuritiesandestablishmethodsofremovingthoseimpurities.Riskanalysistoolwerealsousedintheevaluationoftherisksandthecriticalproductattributes.
Result:
ThedemonstrationofscientificallyunderstandingoftheprocessreflectstheconceptofQbD,whichinturnwillbereflectedintheCEPapplicationdossiers.ThequalityoftheCEPapplicationdossierisdependsontheunderstandingofprocess.
Conclusion:
QbDconceptshouldbebuildintoCEPapplication.Onlyaftermanufacturerfullyunderstandtheproductprocessandthesciencebehindit,thenthequalitydossierofCEPcanbepreparedinsatisfactorysupportedwithrelevantinformationshowingassurancethatthequalityproductisundercontrol.OnlyifalltheinformationreviewerslookingforarereadilyavailableintheCEPdossiers,reviewprocesscanbemadeeasierandpasssuccessfully.
Keywords:
API（ActivePharmaceuticalIngredient）,QualitybyDesign,CEPDossierReview
目 录
第一章序言3
1.1质量源于设计背景介绍3
1.2注册申报文件的质量反应药物研发过程中QbD的运用程度4
第二章CEP认证基本信息介绍8
2.1CEP认证基本介绍8
2.1.1CEP认证程序8
2.1.2CEP申报文件简介10
2.2CEP申报文件典型缺陷分析及法规要求13
2.2.1化学原料药CEP申报典型缺陷分析14
2.2.2化学原料药CEP申报杂质控制方面的法规要求18
第三章.通过盐酸曲马多CEP申报文件分析QbD在注册中的应用24
3.1盐酸曲马多CEP申报文件相关信息24
3.1.1盐酸曲马多基本信息24
3.1.2盐酸曲马多工艺概述24
3.1.3盐酸曲马多CEP首次评审结果相关信息26
3.2从CEP首次评审缺陷分析QbD理念在注册文件中的应用29
3.2.1药品质量源于设计内容介绍29
3.2.2CEP注册申报文件内容分析29
3.2.3运用QbD理念分析盐酸曲马多CEP审评缺陷31
3.3运用QbD理念评估确定盐酸曲马多质量标准32
3.3.1盐酸曲马多质量属性影响因素分析32
3.3.2盐酸曲马多杂质来源分析及控制34
3.3.2.1TSE/BSE风险分析35
3.3.2.2原材料带入的杂质及生产过程中副产物分析36
3.3.2.3金属/催化剂残留分析44
3.3.2.4降解产物分析44
3.3.2.5无机杂质分析45
3.3.2.6残留溶剂分析45
3.3.2.7基因毒性杂质分析48
3.3.3基于QbD理念确定盐酸曲马多CEP申报质量标准49
3.3.3.1基于风险评估结果确定盐酸曲马多杂质控制策略49
3.3.3.2基于QbD理念确定的盐酸曲马多CEP申报质量标准51
3.4针对盐酸曲马多申报文件分析质量源于设计理念的应用53
第四章结论54
第五章讨论55
参考文献56
附录57
术语57
致谢58
第一章序言
1.1质量源于设计背景介绍
随着我国经济的快速发展，中国已逐步成为世界医药产品的重大市场，国家“十二五”规划中为医药行业的发展提供了很好的发展机遇，国家通过启动重大专业项目把鼓励药物创新提到了前所未有的政策高度。
同发达国家相比，我国的药品安全问题在很大程度上源自药品的质量。
药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管，从传统上讲可分为操作层面和技术层面；药品生产和监管（GMP，GoodManufacturingPractices,良好生产质量管理规范）是操作层面，而研发和审评是技术层面的。
但是近年来，随着ICH（药品注册国际协调会议，InternationalConferenceofHarmonization）一系列同质量相关的指南的颁布，QbD（质量源于设计，QualitybyDesign）的理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（ManufacturingScience）和监管科学（RegulatoryScience）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。
在当前阶段，我国制药企业整体科学和资金基础都相对薄弱，制药企业更依赖于政府药品评审和监管部门的政策导向。
如何有效地将QbD的理念应用于药品的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发生和发展都具有现实意义及深远的历史意义。
[1]
根据国家食品药品监督管理局药品评审中心发布的注册申报文件中常见问题分析主要包括：
在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）；申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为一个点而不是一个范围，工艺参数缺乏耐受性和粗放度；商业生产放大时未对工艺进行一系列的优化；中试开发的分析方法与质量标准可能不再适用于实际商业生产的产品。
这些问题导致的最终结果就是申报资料与实际处方工艺不一致。
如何在研发过程中运用QbD的理念并将研发结果体现在注册申报文件中，制药企业迫切需要有可参考的指南对实际工作进行指导。
美国食品药品监督管理局率先基于QbD的理念建立了以问题为导向的仿制药审评模式（QbR，QuestionbasedReview），这是一种新的质量评估模式，着重审评关键的药品质量性能；随后在2012年4月份又发布了两个ANDA质量源于设计的大案例：
一个是关于速释口服剂型，另一个是关于缓释口服剂型。
这两个案例的发布旨在给制药工业界提供一个模板进行解释如何在产品研发中运用QbD的理念并在申报文件中体现出来。
近几年，ICH也陆续出台了一系列有关质量控制的文件[5]-[9]，2012年5月1日ICHQ11第四步文件“原料药开发与生产”[10]正式颁布，该指南重点侧重原料药工艺开发及对工艺理解的方法，同时对CTD文件中3.2.S.2.2到3.2.S.2.6申报文件的内容进行了明确规定，并且重点描述了按照目前的工艺设计如何对杂质进行控制。
ICHQ11的颁布，在申报文件中明确了质量源于设计的理念要求。
同时ICHQ11明确了ICHQ8药物开发-质量源于设计，ICHQ9质量风险管理，ICHQ10制药质量体系中关于原料药开发与制造的相关原则。
随着ICH一系列质量控制指导文件的发布及实施，QbD的理念渐已成为制药界的共识。
QbD是一个系统的药品开发方法，它强调要制定目标，并在可靠的科学化质量风险管理基础上，对产品和工艺有良好的理解和控制。
1.2注册申报文件的质量反应药物研发过程中QbD的运用程度
对任何一个制药企业来说，在药品生产的整个生命周期内都需要考虑到成本、质量及效率三个关键要素，其中成本不仅是制造产品的直接成本还包含在产品整个生命周期内所附加的其它间接成本；质量也不仅仅是所生产的产品的最终质量，还涵盖其它方面的内容，如法规注册方面，主要考虑的就是注册申报文件的质量，高质量的注册申报文件可顺利通过药监机构的审评，这随之产生的就是效率，产品的评审周期缩短，进入市场的时间就会提前，企业可占领市场先机。
由此看来，成本、质量及效率三个方面是密不可分的。
QbD的最终目标可以将上述三者有效的结合在一起。
QbD的目标[12]主要包括：
⏹第一个目标是制定合理的、符合临床表现的产品质量标准，即该产品预订的质量标准；
⏹第二个目标是降低产品缺陷、不合格及召回。
实现这一目标需要一个可靠的产品设计和生产工艺，这基于对产品及生产工艺的全面理解，能识别对产品生产、包装有影响的因素。
药物在药监部门批准后还应继续进行改进，以降低产品变异造成的产品缺陷。
⏹第三个目标是增加产品开发和生产效率。
如果制药企业对产品及生产工艺理解不全面，注册申报文件中不能提供充分的数据来支持申报的生产工艺可持续稳定地生产出符合既定标准的产品，药监机构就会要求申报企业重复产品开发试验，补充相关的数据，这就会造成产品开发过程的高花费、低成效，同时也延长了药监机构的审批时间。
因此在研发过程中运用QbD的理念，对产品及工艺进行全面、科学的理解并将研发的结果按照注册要求由注册申报文件反应出来是非常关键的。
⏹第四个目标是提高产品批准后变更管理。
在对产品及生产工艺有了全面科学理解的基础上建立一个良好的控制策略，药品生产厂家能够有效扩大生产产量和生产工艺控制的能力。
目前，欧洲注册文件强制采用CTD文件格式，美国及中国对注册申报文件均建议采用CTD格式，除地区差异性申报资料外，药监部门在审评注册文件时重点关注的是生产商如何设计生产工艺，如何进行制定控制策略以保证能按照申报的注册工艺持续稳定地生产出符合预定质量标准的产品。
在经济一体化的今天，很多国内的制药生产企业除了申请国内的生产许可注册申请外，还同时在走国际化的道路，越来越多的中国制药企业已经意识到产品进入国际市场的重要现实意义，开始为产品进入国际市场做大量的准备工作，并且有一些企业生产的产品在国际市场上已经形成一定程度的核心竞争。
许多成功的原料药生产企业的经验证明，国内和国际市场的双向发展是企业走向成功的关键[2]。
CEP（CertificateofSuitabilitytotheEuropeanPharmacopoeia，COS，即欧洲药典适用性证书）认证是欧洲药典适用性认证，是产品研发注册的一种形式，产品主要是欧盟市场。
我国是原料药生产大国，原料药进入欧盟市场有两个主要途径：
一是走制剂注册申请（上市许可）的途径，即当制剂进入欧洲市场时，随制剂一起申报，这就需要报EDMF（欧洲药品主档案）文件；另一个途径是取得CEP。
对一般中国原料药生产企业来说，前一种方式通常需要一个欧洲的终端用户（生产企业或经销商），而后一种途径，即CEP，除生物技术产品及创新药物外，企业可自行进行申请。
取得CEP证书的产品才可被欧洲药典成员国认可并准入。
如果不通过这两种途径之一取得欧洲药品注册机构的批准，就无法在欧洲市场中取得合法地位，难以在欧洲市场上做客户推广，产品最终无法进入欧洲市场。
CEP认证基于对申报文件的评审，由评审专家给出建议是否质量合格并颁发CEP证书。
CEP申报文件采用ICH颁布的M4QCTD（CommonTechnicalDocument，通用技术文件）格式，需要递交申报产品的生产方法及相关杂质的完整性申报文件。
申报文件由EDQM（EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines&HealthCare，欧洲药品质量管理委员会）抽选的专家委员会进行集中评审，对欧洲药典专论控制的原料药化学纯度和微生物质量进行适用性评估；评审过程中发现的问题会发给申请人缺陷通知函，根据缺陷的严重程度规定需完成回复的时限，根据评审专家的最终评审结果确定是否发给CEP证书。
鉴于目前CEP申报文件的增多及EDQM审评员资源的限制，EDQM颁布的CEP申报文件评审指南（PA/PH/CEP（10）85）中规定：
为了加快CEP申报文件的审评进度并在规定的时限内完成审评，在文件审评期间不接受任何变更申请及补充申请。
并且自2008年9月份开始执行“两轮”评审的原则，文件评审后EDQM只接受一次缺陷信的回复，如回复不能通过则需重新递交。
因此，CEP申报文件的申报质量是影响CEP证书审批进度最为关键的要素，CEP申报文件的数据来源于对申报产品的研发、分析的相关资料，关键核心内容是生产工艺控制、质量标准建立及分析方法。
因此CEP申报文件的质量取决于研发部门在研发过程中对生产工艺的科学理解的程度。
如果申报文件质量不好，EDQM专家评审完成后会给申报人发出缺陷信，缺陷信的回复周期通常根据缺陷信的内容而定，需要补充实验的通常要求在6个月内进行回复，一旦收到EDQM的缺陷信，申请人需进行补充实验以提供EDQM要求的数据，同时申请人对缺陷信的回复也非常慎重，因为一旦缺陷信的回复得不到EDQM的认可，则需要重新进行申报。
这样给申报人带来的后果就是高花费、低成效，且影响文件的审评进度，按正常审评流程计算大约会滞后7-9个月的时间，最终延缓产品进入市场销售。
根据EDQM网站上所颁布的2012年7月份-2012年10月份月度报告中得到的信息：
表1-12012年7月-10月新CEP申请信息统计
收到的认证申请分类
至7月
至8月
至9月
至10月
年累计
化学原料药
32
32
31
33
321
其它
（TSE,化学&TSE双重资格,草药）
0
4
0
4
18
总计
32
36
31
37
339
处理的CEP申请
（化学原料药）
44
8
25
39
265
已颁发的CEPs
（全部）
17
15
20
25
206
关于新的CEP申请，至2012年10月，EDQM共收到321份新的化学原料药CEP申请，已处理完成265份；至2012年10月EDQM共计颁发了206份CEP证书，其中不止包含化学原料药，还包含TSE，化学&TSE双重资格和草药。
化学原料药CEP证书颁发的比例约占已处理的CEP申请的70%，另外约30%在EDQM完成评审后未能颁发CEP证书。
本文作者从近十年来CEP认证工作的实践，结合实际工作中EDQM对申报文件所提出的一些缺陷，从CEP注册申报文件审评的角度来分析QbD理念在注册申报文件中如何体现出QbD的理念。
第二章CEP认证基本信息介绍
2.1CEP认证基本介绍
随着欧盟一体化进程的不断推进，以及近年来药害事件的时有发生，尤其是肝素钠事件的广泛影响，原料药供应链的质量保证已成为制药行业关注的焦点；尤其是产品在整个生命周期内质量稳定已是当今制药行业关注的重点。
同时，随着药品管理法规的要求不断加强，所有欧盟成员国的制药企业都必须遵守对进口原料药的法规要求，没有取得CEP证书或EDMF批准的原料药将很难被欧盟成员国内的任何药厂使用。
CEP认证过程对企业是具有积极意义的，一方面会促进企业的GMP管理达到国际水平。
目前欧洲、美国、日本对原料药的GMP检查依据ICHQ7的有关要求。
我国目前执行的药品生产质量管理规范2010版，附录2中关于原料药的章节内容同ICHQ7的要求同出一辙；另一方面，随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的GMP检查和CEP认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国FDA的注册变得更为容易。
欧盟新颁发的2001/83/EC指令的第46b款与第111b款中明确规定了人用药用活性成分进入欧盟的新规定。
该规定将在2013年7月2日开始执行，其中提到了GMP互认条款，出口到欧盟地区的人用原料药必须由当地药监局提供书面证明，证明生产商对原料药的生产符合ICHQ7的相关要求或其控制等同于ICHQ7的相关要求。
对于通过欧盟任一成员国GMP现场检查，或获得WHO、美国FDA及澳大利亚TGAGMP认证的可认为是与ICHQ7控制等同。
而欧盟成员国对原料药生产商进行检查的前提是该原料已在欧盟成员国进行了注册。
2.1.1CEP认证程序
1.申请材料的提交
1.1制造商提交CTD格式的申报文件和质量综述（QOS，QualityOverallSummary），如采用纸质版递交：
一式两份（最好）用英文或者法文；采用电子版递交的，电子申报文件需符合电子申报递交的相关要求，详细内容可参考PA/PH/CEP（09）108；如果首次是纸板递交，后续的更新中采用一次电子递交，则该申报文件的后续维护都必须采用电子版递交。
1.2填好申请表，寄送商业批样品，并按要求缴纳申报费。
2.收函通知
●证书处（DCEP）核实申报文件的完整性，在八天内寄出收函通知，适用性证书申请的正式备案。
●指定两位评审员在四个月内对文件进行审阅，并在一个月做出结论。
3.指定评审
●秘书处为每份申报资料从EDQM批准的审评人员名单中，根据个人专长指定两个评审员；评审员需签署保密协议和无利益冲突声明。
●评审员对资料进行审核，并出具评审报告。
4.评审
4.1评审员在证书处（DCEP）协助下对文件进行评估，有疑问可向技术顾问委员会（TAB）咨询。
4.2如果需要论证毒理学合理性，将由毒理学评审员提出评审意见。
4.3必要时，评审员或技术顾问委员会可要求欧洲药品质量管理局实验室评估申报样品。
4.4评审员以及相关技术顾问委员会最后提交是否颁发CEP证书的评审结论。
5.决定的通知
评审员和/或技术顾问委员会做出是否颁发CEP决定之后，证书处（DCEP）在4周之内执行。
6.适用性证书的维护
6.1CEP证书修订/更新规定指南和CEP证书修订/更新程序的相关要求对CEP证书进行维护。
6.2申报文件和证书每五年应更新一次，CEP证书在首次五年度更新后，在满足CEP证书有效性的条件下，其有效性一般是无限期。
[14]
图2-1CEP申请流程概述[14]
通过对CEP申报流程进行分析，我们可以看出，CEP申报的关键在申报文件的评估，此
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