细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展.docx

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细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展

细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展

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　　癌症是导致数以百万计人死亡的重要原因之一，其发病机理多由于异常细胞不受控制地生长和扩散。

常规的治疗手段，如手术和化疗成功率均低，且存在复发的风险;同时，前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤仅用化疗治疗效果较差。

为避免肿瘤的复发和（或）发生转移，辅助治疗药物（如DNA烷基化剂、激素激动剂/拮抗剂和抗代谢药物等）被广泛应用，但这些药物选择性较差，攻击癌细胞的同时，对正常细胞损害较大，导致患者发生骨髓抑制和血小板减少（血细胞生成减少）、黏膜炎（消化道炎症）和脱发等。

此外，这些化合物可使癌细胞产生耐药性，不宜长期使用。

如今，随着与癌症相关的疾病数量的日益增加，面对常规疗法的缺点和不足，新的治疗方案呼之欲出。

抗菌肽已被证实是一种分子靶向抗癌药物，这种小分子多肽可有效进行组织渗透并被异质癌细胞吸收，进而杀伤肿瘤细胞。

与现有疗法联合作用将极大改善抗癌药物对肿瘤细胞的选择性，并减少对健康组织的有害影响，它的开发与应用为癌症治疗带来新的希望。

　　1　具有抗癌活性的抗菌肽的分类和选择性

　　从结构的角度来看，大多数具有抗癌活性的抗菌肽具有α-螺旋或β-折叠的构象[4]，针对其靶细胞，可将它们分为两大类：

第一类包括对微生物和癌细胞具有活性而对健康的哺乳动物细胞无活性的肽，如cecropins和magainins;第二类包含的抗菌肽对微生物、正常细胞和癌细胞均具有杀伤作用，如人中性粒细胞防御素HNP-1。

抗菌肽以溶膜或非溶膜机制选择性杀伤肿瘤细胞。

基于这种选择性机制的溶膜肽的活性依赖于抗菌肽自身特点及靶膜的特性。

抗菌肽对肿瘤细胞和正常的哺乳动物细胞的选择性基于恶性肿瘤细胞膜带的净负电荷，这些负电荷由磷脂酰丝氨酸、O-糖基化的黏蛋白唾液酸和肝素等赋予。

此外，癌细胞膜具有典型的糖基化修饰且大多数癌细胞膜比正常细胞的流动性大，抗菌肽促使膜处于不稳定状态。

然而，某些肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌，为了应对抗菌肽的溶膜机制，细胞膜上通常富集较高含量的胆固醇[8]。

同时，细胞表面积也是影响抗菌肽活性的一个重要因素，因为恶性癌细胞上的绒毛数量和弯曲程度的增加使其具有更大的与抗菌肽分子接触的细胞表面积[5]。

抗菌肽的抗菌特性和抗癌活性有着相似的选择性分子机制。

然而，并非所有的抗菌肽都具有抗癌活性。

因此，综合理解抗菌肽选择性识别和裂解肿瘤细胞的因素至关重要，揭示某些肿瘤类型和存在的特异性靶标将对多肽药物的设计提供依据。

　　2　抗菌肽对各类肿瘤细胞的抗肿瘤作用

　　抗菌肽在体内和体外均可成功杀伤肿瘤细胞，还可防止转移的形成[9]。

但是，以特定的方式识别肿瘤发生和转移的靶向抗菌肽很难获得。

因此，研究抗菌肽结构与活性之间的关系为促进药物开发提供可能。

抗菌肽可广泛作用于各类肿瘤，如实体瘤和非实体瘤。

　　　实体瘤

　　实体瘤的特征是无囊肿或液体区域的组织，在这些肿瘤中能区分恶性细胞和维持这些细胞的基质。

存在于肿瘤块的表型异质性群体癌细胞，每个细胞均具有增殖能力并能形成一种新的肿瘤。

这些肿瘤的生理和形态在很大程度上不同于正常的组织，研究癌症治疗的选择性正是基于这种差异。

针对不同类型的实体瘤已经开发多种抗菌肽，但其特异的选择性靶向这种类型肿瘤的结构特点及机理仍不明确。

目前，已证实抗菌肽可通过多种机制靶向实体瘤。

乳腺癌和前列腺癌是分别在女性和男性最常诊断出的癌症，但是通过单种或多种药物联合治疗前列腺癌效果并不显著。

已研究的抗菌肽大多针对乳腺、前列腺、宫颈、肝和肺的肿瘤，这些抗菌肽杀伤恶性肿瘤的机制可能是通过破坏细胞膜之后，促进细胞凋亡或坏死，也可能通过多种模式呈现抗癌活性。

　　　非实体瘤

　　非实体瘤包括血液、骨髓和淋巴结癌，以及白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。

目前，治疗非实体瘤多使用细胞毒性药物、放射治疗或骨髓移植，这些治疗方式对患者可造成严重的长期影响。

作为影响多种细胞类型的复杂疾病，抗菌肽可靶向血液和骨髓细胞，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。

研究表明，来源于猪NK细胞的NK-2肽具有净正电荷，可通过坏死机制选择性地杀伤癌细胞。

这种杀伤机制与癌症细胞表面带负电荷的磷脂酰丝氨酸膜有关，如白血病细胞膜磷脂酰丝氨酸暴露较少，故对该抗菌肽不敏感。

Lemeshko证实由于抗菌肽可导致质膜通透性、静电相互作用和跨膜电位的增加，因此，存在于细胞膜上的磷脂酰丝氨酸对抗菌肽靶向神经母细胞瘤细胞的活性具有重要作用。

具有α-螺旋肽的cecropin衍生物已作为治疗白血病潜在的替代品。

天蚕素B1（CB1）具有极性脂质的表面，其活性主要来自于cecropinB（CB）两个α螺旋的肽段，增加的α螺旋结构可增强α-螺旋肽的稳定性，促使其更灵活有效地插入质膜，导致膜溶解，从而杀伤肿瘤细胞。

Pep2和Pep3合成短肽来自凋亡线粒体蛋白ARTS的C-末端，可作为白血病细胞凋亡的诱导剂，有效杀伤人类白血病细胞。

此外，最近有研究表明，由Bcl-2蛋白家族促凋亡成员之一BIM与Bcl-2稳定α螺旋结构域（SAHBs）组成的BIM-SAHBA结构域可靶向Bcl-2通路。

这种抗菌肽可激活Bcl-2蛋白家族，通过沉默血液癌症表达的抗凋亡基因，导致肿瘤细胞死亡。

实验表明，该肽段能够抑制耐药性白血病肿瘤在小鼠体内的生长，与其他药物联合使用时，表现出协同的抗癌效果。

　　3　抗菌肽的抗肿瘤作用机制

　　　膜裂解机制

　　在前期研究中，Iwasaki等使用4种来自甲虫防御素的抗菌肽类似物（D-peptidesA、B、C和D）处理一些肿瘤细胞系，并检测其细胞表面磷脂酰丝氨酸的密度，建立了抗菌肽对肿瘤细胞敏感性的相关模型，结果表明有选择性的细胞毒性依赖于癌细胞膜中磷脂酰丝氨酸所携带的负电荷。

Papo等也报道了宿主防御肽类似物瘤内注射后可抑制人前列腺癌和乳腺癌细胞的生长。

DK6L9肽通过破坏膜结构和诱导肿瘤细胞坏死促使肿瘤细胞溶解，并伴随肿瘤血管密度、新毛细管形成以及前列腺特异抗原分泌的减少。

磷脂酰丝氨酸是抗癌肽的靶标，通过定位于带负电荷的磷脂，选择性地与它们相互作用，从而导致肿瘤细胞膜去极化，最终肿瘤细胞膜溶解。

除了磷脂酰丝氨酸，许多恶性肿瘤细胞带负电荷的膜组分也是抗癌活性触发器。

抗菌肽通过结合肿瘤细胞表面表达的带负电荷的糖胺聚糖激活抗癌活性，从而成为常规化疗药物潜在的替代品，并以此阐明抗菌肽选择性结合正常细胞和肿瘤细胞的机制。

例如，来源于抗菌肽pleurocidin家族的NRC-03和NRC-07，能够通过暴露在细胞膜外的带负电荷的分子（如肝素和硫酸软骨素）结合肿瘤细胞，影响肿瘤细胞膜的稳定性，同时肿瘤细胞死亡也涉及线粒体损伤和活性氧的产生。

大多数抗菌肽在细胞表面形成具有生物活性的α-螺旋或β-折叠结构以达到杀伤肿瘤细胞的目的。

从蜘蛛（Acanthoscurriagomesiana）血细胞中分离获得的Gomesin是一种阳离子抗菌肽，具有发夹状的双链反平行β-折叠结构。

Rodrigues等研究表明，该抗菌肽可在体内外抑制小鼠黑色素瘤的生长，同时对乳腺癌和结肠癌均具有抗癌活性;Gomesin抑癌作用依赖于β-发夹结构、静电引力和疏水作用等。

　　　坏死和凋亡机制

　　抗菌肽与肿瘤细胞膜接触后，通过形成孔洞和（或）改变细胞膜电位破坏细胞膜，渗透进入细胞内，最终通过细胞坏死或凋亡通路抑制肿瘤细胞生长。

细胞膜上孔洞的形成是由于许多疏水性氨基酸插入细胞膜上的疏水核心区以获得稳定结构所致。

细胞死亡可能是细胞凋亡和（或）坏死的结果，其特征在于肿瘤细胞不同的形态变化。

事实上，诱导癌细胞凋亡已成为一个公认的癌症治疗的方法[25]。

抗菌肽对肿瘤细胞和健康细胞的形态学影响多是诱发肿瘤细胞皱缩或肿胀、染色质固缩、胞浆空泡或膜出泡等，如低浓度的合成抗菌肽epinecidin-1可选择性杀伤癌细胞，其抑癌活性主要通过破坏膜结构、诱导凋亡、坏死基因异常表达等实现。

另外，抗菌肽也可特异性诱导转移性肿瘤细胞和肿瘤相关的血管内皮细胞凋亡。

Xu等证实不同的抗菌肽也具有双重作用模式：

合成的抗菌肽A9K是两亲性短肽，可通过破坏细胞膜和细胞凋亡途径选择性杀伤白血病细胞、宫颈癌细胞和肾癌细胞;爪蟾抗菌肽MG2和细胞穿膜肽ANTP的N-末端形成的融合肽MG2A具有抗肿瘤活性，可靶向肿瘤细胞表面的硫酸软骨素，导致细胞膜溶解、细胞凋亡。

　　　多重作用模式

　　抗菌肽杀伤肿瘤细胞的作用模式并不仅限于破坏质膜和线粒体膜，也可能涉及多种通路，如免疫应答、荷尔蒙受体、抑制DNA的合成和抗血管生成作用等。

人中性粒细胞肽HNP-1属于α-防御素，含有30个氨基酸残基。

研究表明HNP-1是潜在的癌症预后标志物，在瘤内表达时与肿瘤坏死相关。

Wang等证实成熟HNP-1在乳腺癌和结肠癌模型中表达可诱导树突状细胞的聚集和激活，从而导致机体对肿瘤的免疫反应。

HNP-1以成熟形式在瘤内表达可抑制肿瘤生长。

采用抗菌肽靶向或模拟激素受体或激素调节基因可提高抑癌效果。

ERα17p肽源于雌激素受体α（ERα）序列的一部分，可与肿瘤细胞膜的极性区相互作用，在高浓度下诱导细胞膜损伤。

鲎素是从鲎中分离的具有17个氨基酸残基的短肽，它可结合肿瘤细胞表面的透明质酸或糖胺，激活补体途径，导致质膜破裂，呈现抗肿瘤活性。

此外，肿瘤细胞膜上的负电荷分子的不同表达模式，将成为抗菌肽与膜结合和作用的一个限制因素，由此决定每种抗菌肽杀死特定肿瘤细胞的能力。

抗菌肽通过不同的作用机制选择性抑癌的效果取决于癌症的类型以及肿瘤细胞的类型。

　　4　抗菌肽作为抗癌多肽的设计与发展

　　在合理的药物设计过程中，抗菌肽的基因序列、净电荷、二级结构、两亲性、疏水性和血清稳定性等均需考虑。

同时，肿瘤细胞表面分子表达模式和细胞膜流动性的差异均可决定抗菌肽对某些癌细胞的杀伤效果。

而抗菌肽全长的氨基酸序列对抗癌活性至关重要，通过合成保留完整生物活性的较短片段可降低生产成本，改善药理参数，降低免疫原性，提高生物利用率和稳定性。

LL-37是目前唯一在人类中发现的抗菌肽。

研究表明，与原始序列相比，人工改造的较短片段抗癌活性显著提高，这可能由于阳离子抗菌肽的精氨酸残基与两性离子磷脂间相互作用增强导致。

另外，抗菌肽D-氨基酸序列和环化结构的添加可提高血清稳定性。

研究证实，亲脂性β2,2氨基酸结构加入到抗菌肽序列中可提高抗菌肽对人类和小鼠淋巴瘤细胞潜在的抗癌活性，以及对非肿瘤细胞的选择性;在α-螺旋肽中加入β2,2氨基酸，在结构上增加了额外的亚甲基基团，它能够与两个亲脂性取代基结合，这种环化结构导致刚性增加，两亲性以及二级结构构象发生变化，增加其对蛋白质降解的稳定性及抗癌活性。

另外，抗菌肽的疏水性与抗癌和溶血活性密切相关。

　　5　抗菌肽作为抗癌药物的前景展望及存在的问题

　　肿瘤发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累，许多因素干预肿瘤的生长、转移及血管生成。

抗菌肽对肿瘤细胞的高选择性给抗癌药物的开发带来新的希望，通过优化设计新的抗菌肽治疗药物，可有效地靶向肿瘤发生的多个进程，提高对耐药性癌症细胞的杀伤活性，成为替代放化疗的新型多肽类抗肿瘤药物。

目前，制约抗菌肽临床应用的主要原因在于天然抗菌肽量太少，规模化生产成本较高，且抗菌肽对人体内的某些酶没有耐受性，如何保持其优良的选择性及稳定的抗癌活性，合理的设计优化抗菌肽药物具有重要意义。

此外，抗菌肽药代动力学和药效学方面的研究有待加强。

随着对抗菌肽结构与活性的关系，抗菌肽抗肿瘤作用机制及基因表达调控机制认识的不断深入，设计一种高效的、有利于人类健康的抗菌肽指日可待。

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