验证主计划管理规程.docx
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验证主计划管理规程
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颁发部门
Issuedby
GMP办
GMPOffice
颁发日期
IssuedDate
替换文件
Replacedfor
N/A
生效日期
EffectiveDate
建议培训方式
TrainingWays
面授/Face-to-faceInstruction传阅/Circulation
自学/Self-study其他/Other
分发部门
Distributedto
质管部/QM-01生产部/PD-02工程部/ED-03
物料部/MD-04营销部/PS-05人事行政部/AD-06
安保部/HSE-07财务部/FD-08开发室/R&D-09
质保室/QA-01-1QC实验室/QC-01-2生产车间/PW-02-1
其他/Other
文件修改历史/DocumentHistory
版本号
Version
变更描述
ChangeDescription
颁发日期
IssuedDate
01
根据药品生产质量管理规范（2010年修订）对文件进行全面修订
【目的】：
指导本公司在各项验证过程中，有组织、有计划、有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。
【范围】：
适用于本公司所有确认与验证工作的组织、管理和执行。
【责任者】：
验证小组
【内容】：
1、简介
1.1公司简介
XXXXXXX在2008年12月年通过了GMP认证，生产地址为xxxxxx，由于2010年公司整体搬迁至xxxxxx，生产地址发生了变更，为新的xxxxx全厂搬迁项目一期联合厂房，建筑物为局部三层框架结构，厂房建成时间为2013年，总高度17.3m，建筑物占地面积为3782.8m2，建筑面积8110.1m2。
厂区严格按照《药品生产质量管理规范》（2010版）总体设计，主要包括原料药车间、制剂车间、质检中心、成品库、原辅料、包材库。
公司生产品种包括原料药：
甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸
固体制剂：
片剂、胶囊剂、颗粒剂
1.2验证总计划范围
1.2.1厂房设施及公用系统确认；
1.2.2仪器校验与检验方法验证；
1.2.3设备确认；
1.2.4清洁验证；
1.2.5工艺验证。
2、生产区域概述
2.1厂房设施及公用系统说明：
公司拥有原料药5个品种：
甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸、乙酰谷酰胺；
片剂：
39个品种，51个品规；
胶囊剂：
14个品种，15个品规；
颗粒剂：
2个品种，5个品规。
公司现有厂房、设备能满足生产所需；质管部检验设备能满足生产品种的检测。
2.2人流及物流说明：
2.2.1整个厂区分有人流和物流通道。
生产、行政、生活和辅助区已全部分开。
对厂区的环境进行了绿化，基本无露土。
2.2.2生产按洁净区级别要求，划分了人流及物流通道。
人流通道分为一更、二更、缓冲间，再进入生产操作间。
物流通道分为物净间、缓冲间/传递窗，再进入洁净区。
人流通道分为更衣、洗手、消毒等措施进入生产操作区。
2.3设备说明
见各设备操作规程及工艺规程。
2.4工艺说明
见各产品工艺规程。
3、验证组织机构及职责
3.1验证领导小组
3.1.1成立验证领导小组，验证领导小组的成员主要由公司质管部、生产部、工程部、物料部负责人构成。
3.1.2验证领导小组设组长一名，并设专职验证职能机构——质管部负责日常验证组织管理工作，验证领导小组下设5个验证小组。
3.2验证组织机构图
3.3验证组织机构组成部门及职责
3.3.1验证领导小组组成成员：
序号
部门
职务
姓名
验证领导小组职务
01
质管部
质管部负责人
xxx
验证领导小组组长
02
生产部
生产部负责人
xxx
验证领导小组成员
03
工程部
工程部负责人
xxx
验证领导小组成员
04
物料部
物料部负责人
xxx
验证领导小组成员
05
质管部
质管部副部长
xx
验证领导小组成员
3.3.2验证领导小组职责：
主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。
3.3.3验证领导小组组长职责：
负责验证方案和报告的批准、签发验证合格证书。
3.3.4验证领导小组成员的职责：
负责相关验证方案和验证报告的审核；参与起草部门的验证方案，组织各项验证工作的实施并进行协调及监督，对有关验证小组成员进行验证知识培训。
3.3.5验证专职管理机构——质管部职责
（1）有关验证管理及操作规程的制订及修订；
（2）变更计划的审核；
（3）参与验证方案的制定与审核，并监督实施
（4）验证报告的审核；
（5）日常验证活动的参与、组织与协调；
（6）更新验证主计划；
（6）验证文件的管理工作。
3.3.6验证小组组成及职责
3.3.6.1验证小组组成：
（1）各个验证小组设组长一名，由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如工程、生产、QA、QC、物料等部门）组成一个验证小组。
（2）每一个验证小组必须由质管部门人员参与，并参与验证的全过程。
（3）验证小组部门及成员如小表
序号
验证项目
组长
组员
小组1
厂房设施公用系统验证小组
工程部负责人
设备管理员、QA、QC、操作人员
小组2
设备验证小组
生产部负责人
设备管理员、QA、QC、操作人员
小组3
检验仪器检验方法验证小组
质管部负责人
QA、QC
小组4
清洁验证小组
生产部负责人
车间主任、QC、QA、操作人员
小组5
工艺验证小组
生产部负责人
车间主任、QA、QC、操作人员
3.3.6.2验证小组职责：
负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告的编写等工作。
3.3.6.3验证小组组长职责：
根据验证计划安排，组织验证小组技术人员起草验证方案，对验证方案进行审核，并按方案要求实施验证。
对验证结果和原始数据以及偏差报告进行审核，根据验证报告得出最终结论，对整个项目验证负责。
3.3.6.4验证小组成员职责：
在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草，验证工作的具体实施，对验证的结果进行记录，起草验证报告，对实施验证的结果负责。
4、验证方法
4.1厂房设施及公用系统验证
4.1.1厂房与设施的确认
4.1.1.1厂房与设施的设计确认
（1）厂房与设施的立项审查资料，包括如下：
--项目的可行性报告。
--企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况。
--企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等。
--生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等。
（2）立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类设计图纸，包括：
建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。
（3）公司组织工程部、质管部、生产部、安保部等管理部门按《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范2010》、《建筑设计防火规范》、《给水排水设计规范》、《照明设计标准》、《采暖通风空调设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。
4.1.1.2厂房和设施的安装确认
（1）厂房建筑的确认：
包括建筑材料和设备供应商的确认，厂房建筑的屋面确认，技术隔层（管网、密闭性、空间、照明、管道标志）和设施的确认。
（2）洁净区室内装修确认：
包括洁净区结构内表面（洁净区顶棚及墙壁、门窗、地面）的检查确认，洁净区照明和安全通道的检查确认，卫生设备的选材及安装确认、电力供应系统确认、消防及安全设施确认。
（3）企业组织工程部、质管部、生产部、安保部等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。
（4）在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。
4.1.1.3厂房和设施的运行确认
洁净厂房与设施的运行确认结合空气净化系统的确认进行。
4.1.1.4厂房和设施的日常监控和再验证：
（1）厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。
洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。
（2）厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。
（3）车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质管部应组织车间、工程部定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。
4.1.2HVAC系统验证
4.1.2.1HVAC系统设计确认
（1）用户需求说明文件
--法规方面的要求：
对空调系统的各项设计参数（洁净级别、温湿度、压差、送风量、换气次数、自净时间、制冷量、散热量、冷水机组制冷量、安全要求、环保要求等）与设备的实际制造参数进行确认，并与生产工艺及新版GMP的要求进行确认，确认设备的各项参数能够满足生产工艺及GMP的要求。
--安装方面的要求和限制：
对空调系统的地面承重、外形尺寸、材质、动力类型等进行的确认，确认设备的设计符合生产工艺及GMP的要求。
--功能方面的要求：
对空调系统的可用公用系统（水、电、汽等）、可用的能源配置、自动控制过程、电气或机械锁、电气保护、压力保护等进行确认，确认设备的设计符合生产工艺及GMP的要求。
--文件方面的要求：
对设备的使用说明书、维护手册、备件清单、技术图纸等进行确认，确认设备的设计符合生产工艺及GMP的要求。
（2）技术标准文件
（3）对比用户需求说明和技术标准
（4）洁净室装修材料和送回风口的布置能够满足生产工艺及新版GMP的要求。
4.1.2.2HVAC系统安装确认
（1）到货的完整性确认
--由设备工程部对到货的空调机组、辅助设施（冷水机组、冷却塔、臭氧发生器、电子式水处理等）、备品备件与采购订单、发货清单、设计文件等逐项进行检查验收，确认所有设备及备品备件均已到货并验收合格。
--由设备工程部检查设计确认文件中所规定的文件（用户需求、使用说明书、设备维修手册、备件手册、外购件技术资料；到货装箱单、材质证明、生产许可证明、仪表鉴定证明等）是否齐全。
（2）材质和表面的确认
（3）空调系统的安装及各种管路的连接情况确认
（4）风管、空调系统清洁确认
（5）关键性仪器仪表校验确认
（6）所需文件的确认
--工程部在设备开箱验收后建立设备档案，将所有与空调系统有关的文件资料（包括项目计划、购买合同、技术要求、用户需求；使用说明书、设备维修手册、备件手册、外购件技术资料；到货装箱单、材质证明、生产许可证明、仪表鉴定证明等）归档保存；并在设备安装调试完成后搜集整理设计、制造、安装过程施工记录和确认文件、竣工资料（如竣工图）等归档保存。
--检查空调系统确认中所需要使用的各种操作规程、清洁规程是否齐全。
4.1.2.3HVAC系统运行确认
（1）运行确认开始前要进行以下方面的检查
--培训：
在运行确认开始前，应对相关人员进行设备操作、维护保养、设备清洁、安全生产等方面的培训。
--检查并确保运行确认中所使用到的仪器仪表都经过校验合格。
--检查相关文件的准备情况：
设备操作、清洁、维护保养等相关的操作规程在运行确认过程中需要检查其适用性，并要根据设备实际运行情况进行修改。
同时需制订设备预防性维护计划、校验计划、监测计划等。
（2）运行确认开始后要先进行以下方面的检查
--检查系统主体设备运行情况：
检查冷冻水系统、水循环系统、空气净化系统每个部件的运行情况，包括冷水机组、冷却水塔、冷冻水泵、空气净化机组等。
--检查配套公用系统情况，如：
管路、阀门、密封圈等是否有泄漏等缺陷。
--系统控制方面功能（如报警、自动控制等）
--安全方面的功能（如设备的安全联锁功能等）
（3）上述检查工作完成，确认系统运转正常后，应对洁净区空气环境进行检测，每个项目检测一次。
取样点：
每间洁净室均要检测。
检测项目：
高效过滤器完整性检测、高效过滤器的风速、风量、洁净室（区）换气次数、温湿度、压差、自净时间。
4.1.2.4HVAC系统性能确认
（1）目的：
通过对洁净室空气环境进行连续的监测，来确认是否能够正常、稳定地运行，洁净区空气环境各项指标是否持续达到设计标准和GMP要求。
（2）性能确认的周期：
静态进行1个周期（所有房间全部取样检测一遍）的监测，每个周期7天。
（3）性能确认的内容：
监测洁净区悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、臭氧灭菌效果、微生物挑战性实验
--洁净区悬浮粒子的测定：
测试方法：
采用静态测试。
空调净化系统运行至少15min后，QA检查员用尘埃粒子计数器按《洁净区悬浮粒子监控操作规程》进行测定。
--洁净区沉降菌的测定：
测试方法：
采用静态测试，在悬浮粒子测定结束，洁净区进行臭氧消毒后由质管部人员按《洁净区沉降菌监控操作规程》进行操作，对洁净区内的各个房间进行沉降菌测定。
--洁净区浮游菌的测定：
测试方法：
采用静态测试，在悬浮粒子测定结束，洁净区进行臭氧消毒后由质管部化验人员按《洁净区浮游菌监控操作规程》进行操作，对洁净区内的各个房间进行浮游菌测定。
--臭氧灭菌效果确认：
臭氧灭菌后按《洁净区沉降菌检验操作规程》、《洁净区浮游菌检验操作规程》取样做微生物限度检查（臭氧灭菌前后各取样检测一次）。
4.1.2.5HVAC系统日常监控与再验证
（1）HVAC系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。
系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。
（2）HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌。
（3）根据HVAC系统日常监控的数据，评价HVAC系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再验证。
（4）HVAC系统在无任何变更的情况下，定期进行再验证。
（5）HVAC系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了的高效送风口、或影响洁净区的环境质量的运行参数的改变等，应进行再验证。
4.1.3纯化水系统验证
4.1.3.1纯化水系统设计确认
确认纯化水系统的设计文件是否符合要求,结合用户需求标准URS。
4.1.3.2纯化水系统安装确认
（1）纯化水系统安装确认的主要内容：
---纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。
4.1.3.3纯化水系统运行确认
纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有的水处理设备均应开动，运行主要的工作如下。
（1）系统操作参数的检测
--检查纯水处理各个设备的运行情况。
逐个检查所有的设备，如机械过滤器、活性炭过滤器、二级反渗透运行是否正常，检查供水压力和流量。
--测定设备的参数。
通过化验分析每个设备进、出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、产量，以确认是否达到设计要求。
测定水质的电导率、酸碱度、氨。
--检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。
--检查水泵，保证水泵按规定方向转动。
--检查阀门和控制装置工作是否正常。
--检查热水泵的运行，使纯化水处于循环运行中，避免微生物生长。
---纯化水水质预先测试分析：
（2）在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，以使三个周期的监控正常进行。
取样点包括二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、总回水口。
检测结果符合标准后，可以进行三个周期的监控。
4.1.3.3纯化水系统性能确认（初期验证）
（1）纯化水系统按设计安装、调试、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为3个周期，每个周期为5天（5个工作日，也可定位7天），在监控时间内，循环水泵不得停止工作。
（2）取样点及取样频率要求：
纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样；
总送水口，在三个验证周期内天天取样；
总回水口，在三个验证周期内天天取样；
各使用点，每个验证周期取水一次，共三次（重新取样除外）。
（3）纯化水标准：
全部取样点每次取样必须检测化学项目和微生物项目、电导率，化学项目和微生物项目必须符合药典标准要求。
（4）重新取样：
由于取样、分析等的因素，有时会出现个别点不合格情况，这时应重新取样检测。
在不合格的使用点再取样一次。
重新化验不合格指标。
重测这个指标必须合格。
（5）确定系统操作、维护保养、监控程序、取样计划、警戒限、纠偏限度、清洗、消毒程序、预防维修计划等文件批准。
4.1.3.4纯化水系统性能确认（后期验证）
（1）纯化水系统安装确认、运行确认、初期监控合格后，应制订日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。
（2）纯化水系统的后期验证实际上是按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水。
即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性。
并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。
（3）应定期监测原水水质变化情况，并按饮用水标准检验。
（4）应按规定的监控程序和频率监测各取样点水质情况，包括制水工和QC检测并定期汇总评价。
（5）应对预过滤系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据。
（6）应对反渗透装置清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据。
（7）应对纯水输送/回路系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据。
（8）应定期对纯化水系统各处理设备的运行参数进行监控和评价，以评价水处理系统运行能力。
4.1.3.5纯化水系统的再验证：
（1）纯化水系统新建或改建后（包括关键设备或使用点的改动），必须进行再验证。
（2）纯化水正常运行后，纯水循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产前的三个周期内开启纯化水系统并做三个周期的再验证。
（3）纯化水贮罐及输送管道的清洁消毒方法应定期进行再验证。
（4）纯化水系统中任何操作程序的变更，经评价有可能影响到已验证的状态，必须进行再验证。
4.1.4压缩空气系统验证
4.1.4.1压缩空气安装确认
（1）压缩空气系统确认、监控测试仪器的校准
--用于压缩空气系统的验证、监控等的测量仪器在安装前后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。
--测试及监控仪表有测量温度的温度表，测量压力的压力表、测量尘埃粒子的尘埃粒子计数器、压缩机上的运行参数控制仪表等。
（2）设备、管道的安装检查
--对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装是否符合设计及GMP规范要求。
--检查的项目有：
外界空气过滤系统及过滤器的配置、压缩机、除湿装置、除水装置、去杂装置、加热装置、后道过滤器的配置、终端过滤器及管道连接、电气等公用介质的连接。
--进行压力实验，确认泄漏率符合标准；
--收集各设备、过滤器、管道等证明材料，包括关键部位的材质报告、过滤器的完好性报告、操作手册和SOP。
4.1.4.2压缩空气运行确认
（1）根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，证明该机是否能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。
（2）运行测试项目有压缩机的压力、排温、电流、电压等。
4.1.4.3洁净度确认
（1）压缩空气系统正常运行后，通过检测空气出口的质量评价是否符合工艺及产品的需要。
（2）主要检测项目有：
尘埃粒子、微生物等指标。
4.1.4.4压缩空气系统的日常监控与再验证
（1）统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。
系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。
（2）系统日常应监控高效过滤器压差数据及初中、高效过滤器清洗或更换频率、空压机运行控制，并定期监测终端过滤器的出口处尘埃粒子情况。
（3）应根据系统日常监控的数据，评价系统的操作规程、过滤器更换频率、空压机运行等是否有效，以及是否再验证。
（4）压缩空气系统在无任何变更的情况下，应定期进行再验证。
（5）操作程序的改变，经评价有可能影响系统的已验证状态，必须进行再验证。
（6）关键设备的改变，必须进行再验证。
4.2设备确认
4.2.1用户需求标准
4.2.1.1用户需求标准是由使用部门或技术部门对一台设备或项目所提出的要求的描述，其目的是达到符合GMP规范、安全及环保要求，符合国际通用标准及国家相关标准要求，符合生产工艺或产品要求。
4.2.1.2用户需求标准主要内容包括：
（1）介绍总体要求；
（2）预购买设备、系统的技术指标、型号、及设计规范要求；
（3）全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求；
（4）特殊要求，如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等；
（5）设备材质及结构要求；
（6）物理要求，包括有效空间、位置、及所处的环境等；
（7）合同制约；
（8）文件要求，如要求供户提供IQ/OQ/PQ及计算机化工控制系统验证文件等。
4.2.1.3用户需求标准提出后，应由验证领导小组进行审核和批准，设备的DQ、IQ、OQ、PQ按此进行。
4.2.2预确认
（1）预确认就是设备、系统购买前按工艺要求的各种指标审核设备是否达到预定的要求，系统设计文件（包括图纸）是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求。
（2）预确认包括以下项目：
供应商的选择、文件要求、材料确认审查
材料确认审查要求：
--接到供应商材料后，应要求使用部门、技术部门、质量部门等对材料进行审查，以确认是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求，必要时，安排在供应商所在地进行现场测试。
--检查设备、系统能否保证产品质量。
--功能上是否考虑净化和清洗功能。
--操作上是否便于操作、维护和保养。
--是否运用了先进机、电、仪一体化和激光、红外线等技术。
--是否具有在线监测功能。
--是否具有足够的安全保护措施。
--公用接口是否满足现有设施和条件要求。
--设备的容量、速度等性能参数是否和生产工艺相适应。
4.2.3安装确认
安装确认是对设备进行开箱验收，对供应商提供的技术资料的核查，对设备、备品备件检查及验收，以及设备的安装检查，仪器仪表校验、图纸资料收集、技术文件初稿制定情况检查，以确认是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。
4.2.4运行确认
运行确认系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统运行试验。
通过试验考察SOP草案的适用性，设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标。
4.2.4.1计量器具的校准:
设备安装确认合格后，应检查设备上的仪器仪表是否检定/校准，并有相应的标志。
4.2.4.2功能测试:
按照确定的标准以及设备技术资料说明书所列标准，
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