实验室常用的几个反应机理必需掌握.docx

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实验室常用的几个反应机理必需掌握

Negishi偶联反应

偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。

狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。

在偶联反应中有一类重要的反应，RM（R=有机片段,M=主基团中心）与R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'。

[1]由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德·赫克共同被授予了2010年度诺贝尔化学奖。

[2]

偶联反应大体可分为两种类型：

∙交叉偶联反应：

两种不同的片段连接成一个分子，如：

溴苯（PhBr）与氯乙烯形成苯乙烯（PhCH=CH2）。

∙自身偶联反应：

相同的两个片段形成一个分子，如：

碘苯（PhI）自身形成联苯（Ph-Ph）。

反应机理

偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。

第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。

最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。

不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。

中间体通常不倾向发生β-氢消除反应。

[3]

在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。

[4]还原消除的速率高低如下：

乙烯基－乙烯基>苯基－苯基>炔基－炔基>烷基－烷基

不对称的R-R′形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R′-R′的平均值相近，如：

乙烯基－乙烯基>乙烯基－烷基>烷基－烷基。

另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属－参与机理。

催化剂

偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。

钯催化剂当中常用的如：

四（三苯基膦）钯等。

钯催化的有机反应有许多优点，如：

官能团的耐受性强，有机钯化合物对于水和空气的低敏感性。

如下一些关于钴催化的偶联反应的综述，钯和镍介导的反应以及它们的应用

离去基团

离去基团X在有机偶联反应中，常常为溴、碘或三氟甲磺酰基。

较理想的离去基团为氯，因有机氯化合物相对其他的这些离去基团更廉价易得。

与之反应的有机金属化合物还有锡、锌或硼。

操作条件

虽然大多的偶联反应所涉及的试剂都对于水和空气极其敏感，但不可认为所有的有机偶联反应需要绝对的无水无氧条件。

有些有机钯介导的反应就可在水溶液中，使用三苯基膦和硫酸制备的磺化膦试剂进行反应。

[15]总体来讲，空气中的氧气能够影响偶联反应，这是因为大多这类反应都是通过不饱和金属络合物发生反应，而这些络合物都不满足18共价电子的稳定结构。

　　根岸偶联反应（Negishicoupling）是一个有机反应。

反应中，有机锌试剂与卤代烃在镍或钯的配合物的催化下发生偶联，生成一根新的碳－碳键[1][2]：

其中，

∙卤素X可以是氯、溴或碘，也可以是其它的基团，如三氟甲磺酰基或乙酰氧基，而基团R则可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基（英语：

propargyl）；

∙卤素X'同样可以是氯、溴或碘，R'则可以是烯基、芳基、烯丙基或者烷基；

∙催化剂中的金属M可以是镍或者钯；

∙配体L可以是三苯基膦，dppe，BINAP或者双（二苯基膦）丁烷（英语：

chiraphos）。

用含钯催化剂时，通常产率较高，对官能团的耐受性也比较好。

反应以日本化学家根岸英一命名，根岸凭借此贡献得到了2010年诺贝尔化学奖

反应机理

在这个反应中具有催化活性的是零价的金属（M0）。

反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移（英语：

transmetalation）与还原消除这三步：

卤化烃基锌与二烃基锌都可以作为反应物。

对模型化合物的研究发现，在金属转移一步中，前者会生成顺式的络合物从而能很快地发生还原消除的后续步骤，生成产物。

而后者则会生成反式的络合物，必须经过缓慢的顺反异构体异构化过程[3]。

[编辑]最新进展

Negishi偶联反应在最近的多个合成中有应用，包括从2-溴吡啶合成2,2'-联吡啶（所用的催化剂为四（三苯基膦）合钯（0）（英语：

tetrakis（triphenylphosphine）palladium（0）））[4]，从邻甲苯基氯化锌和邻位取代的碘苯（仍以四（三苯基膦）合钯（0）作催化剂）合成联苯衍生物[5]，以及从1-癸炔与（Z）-1-碘-1-己烯合成5,7-十六碳二烯[6]。

Negishi偶联还用于六（二茂铁）苯的合成，如下式所示[7]：

这个反应用六碘苯与双（二茂铁）锌为原料，以三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（英语：

tris（dibenzylideneactone）dipalladium（0））作催化剂，在四氢呋喃中反应。

产率仅为4%，这与芳环周围的位阻有关。

Negishi反应的一种最新的变化形式是先用2-氯-2-苯基苯乙酮1来氧化钯，生成含有OPdCl基团的钯配合物。

该化合物随后发生双金属转移反应，接受分别来自有机锌试剂2和有机锡试剂3的两个烃基，如下式所示[8]：

Heck反应

Heck反应也被叫做Mizoroki-Heck反应，是由一个不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸盐）和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。

其命名是因为其发现者、美国化学家RichardF.Heck。

Heck反应图示

Heck反应所用的催化剂主要是含钯类化合物。

所用的卤化物和三氟基甲磺酸盐是一类芳基化合物，甲苯基化合物和乙烯基化合物等。

催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基膦钯等。

载体主要有三苯基膦，BINAP等。

所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸钠等。

heck反应-反应机理

从反应机理图示可以看出，Heck反应实质上是一系列围绕着催化剂钯的循环反应。

Heck反应机理图示

第一步：

醋酸钯（Ⅱ）被三苯基膦还原为零价钯，而三苯基膦被氧化为三苯基氧化物；

第二步：

零价钯通过氧化加成反应插入到芳溴键间；

第三步：

钯与烯烃形成键；

第四步：

烯烃化合物通过顺式加成反应插入到钯碳键间；

第五步：

化合物发生构象转变；

第六步：

通过β氢消去形成新的烯钯配合物；

第七步：

烯钯配合物分解；

第八步：

二价钯通过还原消去反应重新成为零价钯。

heck反应-工业应用

由于该反应在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成总有着广泛的应用，受到了人们的极大关注。

近年来人们又利用分子内Heck反应合成了很多复杂化合物，也有不少学者用Heck反应合成高分子化合物。

工业生产的萘普生和防晒油中的主要成分桂皮酸盐都是通过Heck反应生产的。

heck反应

Suzuki反应

铃木反应-简介

Suzuki反应（铃木反应），也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应（铃木－宫浦反应），是一个较新的有机偶联反应，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。

该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。

铃木反应示意图

铃木反应-概述

Suzuki反应对官能团的耐受性非常好，反应物可以带着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团进行反应而不受影响。

反应有选择性，不同卤素、以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应，活性顺序如下：

 　　R2-I > R2-OTf > R2-Br >> R2-Cl 　　另一个底物一般是芳基硼酸，由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备。

这些化合物对空气和水蒸气比较稳定，容易储存。

Suzuki反应靠一个四配位的钯催化剂催化，广泛使用的催化剂为四（三苯基膦）钯（0），其他的配体还有：

AsPh3、n-Bu3P、（MeO）3P，以及双齿配体Ph2P（CH2）2PPh2（dppe）、Ph2P（CH2）3PPh2（dppp）等。

 　　Suzuki反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠。

碱金属碳酸盐中，活性顺序为：

 　　Cs2CO3 > K2CO3 > Na2CO3 > Li2CO3 　　而且，加入氟离子（F−）会与芳基硼酸形成氟硼酸盐负离子，可以促进硼酸盐中间体与钯中心的反应。

因此，氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾等化合物都会使反应速率加快，甚至可以代替反应中使用的碱。

铃木反应-机理

首先卤代烃2与零价钯进行氧化加成，与碱作用生成强亲电性的有机钯中间体4。

同时芳基硼酸与碱作用生成酸根型配合物四价硼酸盐中间体6，具亲核性，与4作用生成8。

最后8经还原消除，得到目标产物9以及催化剂1。

氧化加成一步，用乙烯基卤反应时生成构型保持的产物，但用烯丙基和苄基卤反应则生成构型翻转的产物。

 这一步首先生成的是顺式的钯配合物，而后立即转变为反式的异构体。

还原消除得到的是构型保持的产物。

铃木反应-基本因素

SUZUKI cross coupling reaction 的基本因素总的来说可以分为下面几个部分，

底物的活性

简单的分类可以是：

ArN2+X->>ArI>ArBr>ArCl>ArOTf≥ArOTs,ArOMe

这里面常用的是卤代物，其中尤其是碘代和溴代最为常见，也是反应效果较好的。

但是，ArN2+X在有些情况下，是个很好的选择。

它的制备我可以给出一个常用的方法，这里我们的重氮盐，是氟硼盐.

碱的参与

2.SUZUKI cross coupling reaction 在没有碱的参与下，是很难反应的，甚至不反应！

反应中碱的影响不仅取决于碱（负离子）的强弱，而且要兼顾阳离子的性质。

阳离子如果太小不利于生成中间的过渡态ylide（Pd）中间体，如果要弄清楚这个问题简单的机理介绍是必不可少的，下面化学式可以明了的解释这个原理。

通常来说，大的阳离子的碱，如Ba,Cs，会加速反应，当阳离子太小而被屏蔽反应的速率和效率将显著下降。

溶剂选择

常用的溶剂分为质子，非质子，极性和非极性，当然他们是互相交叉的，我这里再一次强调一下，溶剂和碱要综合考虑选择，这里只简单的给出一些常用的二者间的配合：

Ba（OH）2/95%EtOH, Na2CO3,K2CO3,CsCO3/dioxane,DMF,CsF,K3PO4/toluene......

当然，具体到实际的应用上还要考虑你底物在这些溶剂中的溶解性。

底物芳基硼酸及酯

Suzuki 偶联反应的优势就是形成了这个过渡的中间体，让反应更容易进行。

（有点类似催化剂，严格说这不准确的）芳基硼酸及酯是一个对水和空气稳定的物质，因此它的储存将不是问题，而同时又具备好的反应活性。

它是一个弱酸PKa=12左右，因此，可以在反应的后处理中利用这一点，用氢氧化钠与它成盐，有机溶剂提杂纯化它。

另外还有一点要特别注意的芳基硼酸在加热干燥过程中自身会脱水形成酸酐，所以如果你要测它的熔点时，你会发现这是很困难的。

芳基硼酸的合成一般的来说，有两个方法，一个用有机锂盐，另外一个用格式试剂，后面一个很常用，自己也做过，前面没用过，有谁用的可以分享一下。

现在大家更常用的是芳基硼酯，这里面以频那醇硼酸酯最普遍，这个方法是由Miyanra 小组对Suzuki 偶联反应改良产生的感兴趣的可以看看这个文献：

JOC.60, 7508

芳基频那醇硼酸酯制备方法中，用Pd（dppf）作为催化剂适用碘代物，和溴代物以及三氟甲磺酰基物。

用Pd（dba）3/PCy3,和Pd（OAc）做为不活泼的氯化物的制备。

特别说一点，这里的用的碱不能用太强的，一般用醋酸钾就可以了，太强的碱会造成同分子的双分子偶合，这是我们不愿意看到的。

催化剂和配体

这是这个反应最精髓的地方，也是最新最有挑战性的一个领域。

这里我只简单的介绍一下，Suzuki 偶联反应的催化剂主要有两大类Pd类,Ni类，前者可用于含水体系，耐受很多的官能团，后者在反应中必需是无水无氧的。

Suzuki 偶联反应的催化剂的发展经历过三个过程：

（1） 简单的零价Pd（0）和Ni（0）的盐和磷的配合物，反应活性较低如PdCl2,Pd/C等

（2） 高活性的钯催化剂

（3） 高活性，可反复利用的催化剂

我们日常用的多的是第一和第二类，第一类中以Pd（PPh3）4为最常见，最广谱，用于底物是溴化物和碘化物最好，如果用于不活泼的氯化物反应的条件要苛刻一点。

一般的配体就是PPh3,PCy3.

Suzuki 偶联反应的催化剂都是怕氧的所以反应进行中脱氧是必备的一步，这里很有意思的是第三代的催化剂，它具有高活性，高效率，它是固态的不溶于溶剂中的因此反应后处理通过过滤出去，回收反复利用，这样的体系，要加点季铵盐提高催化剂的稳定性（同时是不是还有相转移催化剂的功能？

）。

[2]

铃木反应-2010诺贝尔化学奖

美国科学家理查德-海克和日本科学家根岸英一、铃木彰因在研发“有机合成中的钯催化的交叉偶联”而获得2010年度诺贝尔化学奖。

这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。

瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会在颁奖状中称，钯催化的交叉偶联是今天的化学家所拥有的最为先进的工具。

这种化学工具极大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和自然本身一样复杂程度的碳基分子。

碳基（有机）化学是生命的基础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因：

花朵的颜色、蛇的毒性、诸如青霉素这样的能杀死细菌的物质。

有机化学使人们能够模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。

2010年诺贝尔化学奖获得者

sonogashire反应

由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的卤化物之间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira反应（Eq.1）.这一反应最早在1975年由Heck,Cassar以及Sonogashira等独立发现.经过近三十年的发展,它已逐渐为人们所熟知,并成为了一个重要的人名反应.目前,Sonogashira反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用,从而在很多天然化合物,农药医药,新兴材料以及纳米分子器件的合成中起着关键的作用。

在通常条件下Sonogashira反应对于活泼卤代烃（如碘代烃和溴代烃）具有较好的反应活性;但对于氯代烃其活性通常较低,从而要求的反应条件较为苛刻.而且,当炔烃上取代基为强吸电子基团（如CF3）时,即使对于活泼卤代烃Sonogashira反应活性也将明显降低[5].其次,Sonogashira反应通常要求严格除氧,以防止炔烃化合物自身氧化偶联反应的发生,从而有利于反应向所期待的方向进行[6].此外,Sonogashira反应复合催化剂中的Pd化合物价格通常较为昂贵,限制了该反应在一些较大规模合成中的应用.

　　鉴于以上的种种问题,最近几年来人们对Sonogashira反应做了多方面的探索与研究,并取得了一些重要进展,其中主要包括了Sonogashira反应的进一步优化,联串化,绿色化以及非Pd催化的Sonogashira反应等.由于这些进展对于许多实验室乃至工业合成有着重要的科学和经济价值,本文对这些最新的研究结果进行了综述.

Pd催化的Sonogashira反应

　　Sonogashira反应自发现以来,Pd化合物是应用最多的催化剂.在对原始反应条件进行了改进的基础上,人们最近还实现了由Pd催化剂单独催化完成Sonogashira反应.此外,还发现了一些由Sonogashira反应诱导的联串反应,使得该反应在有机合成中有了更为广泛的应用.

　　Pd催化Sonogashira反应工序的改进

　　早期的Sonogashira反应通常在胺类溶剂中进行,

Sonogashira偶联反应和醇氧化反应

　　这不仅需要较高的反应温度,反应物也必须经过仔细地纯化并严格地除氧.尽管这样,在很多Sonogashira反应中人们仍然能够得到可观量的炔烃氧化偶联[7]（Glaser偶联）产物.为此人们常常需要在反应中使用过量的炔烃.这种作法不仅不够经济,而且导致了分离上的困难.经过多年的完善,至今Sonogashira反应已得到了多方面的改进.以下我们将以溶剂的变化为主线辅以催化剂,配体以及碱的变化,来概述这一发展过程.

　　1997年,Miller等[8]在合成过程中使用Pd（PPh3）Cl2/CuI为催化剂,以THF代替胺作为溶剂,在0℃即可完成Sonogashira反应.对于其给出的底物反应只需25～5min,产率最高可达97%（Eq.2）.

　　1998年,Krause等[9]也以THF为溶剂,稀Pd（PPh3）-Cl2/CuI为催化剂,Et3N为碱完成了Sonogashira反应.使用这一改进后反应条件,反应的底物可以为普通试剂级化合物,除氧的工序也得到了简化,而炔烃氧化偶联的产物则大为减少.很多不活泼的底物在改进后的反应中也能够顺利地给出产物（Eq.3）.

　　后来Karpov等[10]报道,使用Krause的方法也可以完成苯乙炔与溴代杂环化合物的偶联（Eq.4）.

　　同样在1998年,Ecker等[11]又对Krause的方法作了改进,仍以THF为溶剂,Pd（PPh3）Cl2/CuI为催化剂,而改用K2CO3作为碱,在较为温和的条件下完成了带有吸电子基团的炔烃与碘代芳香化合物的偶联（Eq.5）.

　　此外在1998年,Shultz等[12]在合成共轭炔烃的过程中,以乙醚为溶剂,使用零价的金属Pd为催化剂,PPh3为配体,在室温下短时间内完成了底物的Sonogashira偶联,产率可达92%（Eq.6）.

　　2001年,Buchmeiser等[13]合成出了新型Pd催化剂1,在THF溶剂中,以Bu3N为碱,在CuI的共同作用下,除碘代,溴代芳烃外,氯代芳烃亦能顺利得到偶联产品（Eq.7）.

　　Krause的方法适用于溴代以及碘代芳烃的Sonogashira偶联.针对更为活泼的碘代芳烃,Yamagu-chi等[14]在1999年优化出了一种在DMF溶剂中完成的低温下的Sonogashira偶联方法.该方法以Pd2（dba）3/CuI（dba:

二亚苄基丙酮）为催化剂,（i-Pr）2NEt为碱,此外还需加入（n-Bu）4NI作为活化剂.比较于Krause的方法,Yamaguchi的方法需要严格除氧.然而,使用这一方法能够在-20℃下实现Sonogashira偶联,并且对于部分取代基团其底物可以完成定量反应.在这样的反应条件下,很多活泼的有机基团不会被破坏.因此,Yamaguchi提出的反应方法能够适用于一些脆弱的天然化合物的合成（Eq.8）.

　　2002年Batey[15]合成出了钯的碘化物催化剂2,同样在DMF溶剂中,以Et3N或Cs2CO3为碱,这一新型催化剂与CuI共同作用,可以高效催化溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联反应,对于一些底物产率高达99%Eq.9）.

　　Hunckttmark等[16]在2000年,以Pd（PhCN）2Cl2/CuI为催化剂,i-Pr2NH为碱,在二氧六环溶剂中,也完成了活性较低的溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联（Eq.10）.

　　2001年Chow等[17]报道,以甲苯为溶剂,在Pd（PPh3）Cl2/CuI的共同催化作用下,可使用NaOH作为碱,在加入活化剂Bu4NI的情况下,同样可以完成溴代芳烃的Sonogashira偶联（Eq.11）.

　　同年,Dai等[18]在合成过程中使用乙腈/三乙胺作为混合溶剂,Pd（PPh3）4/CuI为催化剂,加入（n-Bu）4NI作为活化剂,顺利地得到了底物的偶联产物（Eq.12）.从表1中我们可以看出（n-Bu）4NI对于该反应显著的活化作用,产率较不加时提高了两倍多.

　　近来,Elangovan等[20]也以乙腈为溶剂完成了溴代表1改进的Sonogashira反应中（n-Bu）4NI的活化作用

　　Table1Activationeffectsof（n-Bu）4NIonSonogashirareaction

　　developed

　　No.（n-Bu）4NI/mol%t/h产率/%

　　101729

　　2502456

　　31002484

　　41502491

　　吡啶与炔烃的Sonogashira偶联（Eq.13）.其独特之处在于,反应过程中使用氢气与氮气的混合气体取代了以往单纯的氮气作为保护氛围,使该反应的主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物,得到了大幅度的降低（比较情况见表2）.在反应过程中,如果单纯的通入氧气,其产品主要为炔烃的自身偶联产物,高达92%左右,并且在增加催化剂量的条件下,这一副产品也会相应增加.鉴于这两个现象,他们提出了该条件下反应可能的机理（图1）,认为在有氢气存在的条件下,H2与反应体系中的氧作用,从而抑制了Pd催化剂的氧化,使得反应更有利于向期待的方向进行.

　　表2改进前后反应产率对比Table2Changesofyieldsduetotheimprovement

　　No.RN2氛产率/%N2+H2氛产率/%

　　12,4-Me259（33）89（1.90）

　　24-OMe64（28）91（1.88）

　　34-NMe263（25）94（1.78）

　　44-NEt25（30）95

（2）

　　54-H45（45）88

（2）

　　64-Me58（31）85（1.85）

　　a括号中为主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物的产率.

　　No.1王晔峰等:

Sonogashira反应研究的最新进展11

　　图1Elangovan条件下的反应机理Figure1ReactionmechanismunderElangovan'sconditions

　　2002年,Yang等[19]报道在溶剂DMAc（N,N-二甲基乙酰胺）中也可完成溴代芳烃的Sonogashira偶联.在这一条件下,选择Pd（OAc）2/CuI作为催化剂,Cs2CO3作为碱,氮杂卡宾化合物3作为催化剂配体,其产率一般达到了94%以上,对于部分底物可完成定量反应.值得一提的是活性较低的氯代芳烃在这一条件下也有50%左右的偶联产品生成（Eq.14）.

Stille反应

Stille反应，也称Stille偶联反应、Stille偶合反应，是有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应

X通常是卤素,比如氯,溴,碘.另外，X可以是类卤素比如三氟甲磺酰基。

该反应由JohnKennethStille和DavidMilstein于20世纪70年代首先发现，是有机合成中很重要的一个偶联反应，在1992年的偶连发表文献当中占到一半以上。

反应同时还被工业合成大量应用，尤其是药物合成

反应一般在除水除氧溶剂及惰性环境中