XG1S12型安瓿灭菌器验证方案新版.docx
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XG1S12型安瓿灭菌器验证方案新版
XGI.SSB-1.2型安瓿检漏灭菌器确认方案
1.概述
小容量注射剂车间所用的XGI.SSB-1.2型安瓿检漏灭菌器是由山东新华医疗器械股份有限公司制造的，本设备由主体、密封门、消毒车、搬运车、管路系统和控制系统等组成。
本灭菌器利用饱和蒸汽作为灭菌介质，可实现100℃-127℃温度区间的均匀灭菌，采用置换排气升温方式，保证灭菌室内冷空气排除彻底，升温迅速均匀，并有效消除了冷空气存在而造成的温度死角和小装载量效应，检漏过程通过真空加色水检漏，保证废品检出率100%。
灭菌方法可采用灭菌时间控制和灭菌F0值控制两种，全部程序可自动（或手动）监控，并实行自动记录。
设备编号
设备名称
型号
额定工作压力
工作温度范围
电源
最高真空度
管道蒸汽压力
管道色水压力
压缩空气压力
真空泵水源
清洗水压力
灭菌腔室体积
使用车间
生产厂家
供货商
该设备的上次验证时间为年月，验证结果符合GMP要求；由于验证时间到期，根据再验证周期，特进行本次再验证。
本次验证内容包括运行确认和性能确认，运行确认主要确认设备在运行期间是否平稳正常，密封门系统、灭菌柜密封状态、计时器、急停、安全阀等各项功能是否符合认可标准。
性能确认主要包括确认空载热分布情况是否符合标准，确认微生物挑战试验是否符合标准，检漏试验是否符合标准。
从而来证明安瓿检漏灭菌器是否仍能够满足生产需求，并具有可靠性和重现性。
2．验证目的
通过对安瓿灭菌器运行确认、性能确认，证明安瓿灭菌器具有可靠性和重现性。
3.适用范围
适用于XGI.SSB-1.2型安瓿灭菌器的周期性再验证。
4.依据
4.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
4.2《药品生产质量管理规范实施指南》（2010版）
4.3《药品生产验证指南》（2003版）
4.4《中华人民共和国药典》（2010年版二部）
4.5设备说明书及其验证资料
5.前提条件
有关仪器、仪表校验合格，且在有效期内。
6.验证小组成员及其工作职责
验证小组成员姓名
工作部门
分工
职责
质量管理部
组长
对验证工作负全责
质量管理部
验证方案及验证报告的起草
负责验证方案及验证报告的起草
小容量注射剂车间
运行确认
按验证方案规定的方法进行运行确认，填写运行确认记录，并判定是否符合认可标准要求
小容量注射剂车间
性能确认
按验证方案规定的方法进行性能确认，填写性能确认记录，并判定是否符合认可标准要求
质量管理部
QA
负责制定QA检测项目的取样方法和检测方法，并负责QA检测项目的验证取样及检测工作。
化验室
QC
负责制定QC检验项目的取样方法和检测方法，并负责QC检验项目的验证取样及检测工作
7.参与验证部门的职责
验证委员会职责：
负责审批验证方案；负责协调各部门验证工作，确保验证工作顺利实施；负责审核验证原始记录、验证数据、验证图谱等资料；负责审批验证报告；负责签发验证证书。
生产部门职责：
组织、协调验证工作实施，确保验证进度；指导进行设备安装确认、运行确认及性能确认；组织制定设备标准操作维修保养规程、清洁操作规程等。
质量管理部门：
负责QA及QC检测项目的取样方法及检测方法的制定，并负责相关验证取样及检测工作；负责验证资料的归档工作。
8.验证的范围
本次验证涉及设备的使用情况回顾、风险评估、运行确认和性能确认等项目。
9.设备使用情况回顾
该设备在本次再验证周期内，共运行了2838次，在使用期间运行平稳、正常，各项设置参数没有发生更改和飘移，设备没有经过大修、没有出现影响产品质量的异常情况、没有更换过主要配件等对设备性能影响较大的情况。
10.风险评估
10.1目的：
为了能确定上次验证范围和方法是否仍具有有效性和合理性，再根据评估结果确定本次验证的范围、程度和再验证项目。
10.2风险评估标准：
根据风险的性质将风险分为3类：
1.风险的可能性；2.风险的严重性；3.风险的可检测性。
将风险进一步划分为
风险系数
分数
等级
描述
严重性（S）
4
关键
直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。
此风险可导致产品不能使用，直接影响GMP原则，危害人体健康的活动。
3
高
直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。
此风险可导致产品迢回或退回，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。
2
中
尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。
此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。
1
低
尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。
可能性（P）
4
极高
极易发生
3
高
偶尔发生
2
中
很少发生
1
低
发生可能性极低
可检测性（D）
4
极高
不存在能够检测到错误的机制
3
高
通过周期性手动控制可检测到错误
2
中
通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误
1
低
自动控制装置到位，监测错误（例：
报警）或错误明显（例：
错误导致不能继续进入下一阶段工艺）
10.3风险优先系数（RPN）计算：
RPN＝S×P×D
RPN
风险水平
评估
≤7
低
此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
8≥RPN≤16
中
此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
＞16或严重程度＝4
高
此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
10.4风险分析（附后）
10.5风险评估结论：
通过对以上风险点的评估分析，确定了安瓿灭菌柜在本次再验证中，需要对灭菌柜的密封门系统、灭菌柜的密封情况、计时器的准确性、紧急停机功能、安全阀功能、各项汽源水源情况等项目进行运行确认，对灭菌柜在不同灭菌条件和装载方式下的热分布情况、微生物挑战试验、色水真空检漏试验等项目进行性能确认，按照风险消减措施进行操作，确保风险被有效消减，并根据验证结果制订出日常监控计划。
11.验证程序
11.1仪器仪表的确认
确认方法：
检查并确认灭菌器的仪器仪表外观、精度、校验有效期等应符合规定要求。
11.2运行确认
11.2.1运行确认的目的：
按标准操作维护规程进行运行操作，证明设备各项功能正常，并能按运行标准操作。
11.2.2确认内容及方法
11.2.2.1确认密封门系统是否正常。
确认方法及要求
①.当门没有关闭时，运行程序，灭菌器应不会运行程序。
②.当后门没有关闭时，去打开前门，前门应不能打开。
②.当灭菌器内压力为正压时，按开门按钮，灭菌器应无法开门，待灭菌器内压力为零时门打开。
③.当灭菌器内压力为负压时，按开门按钮，灭菌器应无法开门，待灭菌器内压力为零时门打开。
④.此试验连续试验三次。
11.2.2.2确认安全阀功能是否正常
确认方法及要求：
关闭灭菌器前后门，手动打开压缩空气进气阀，当灭菌器内的压力≥0.23MPa时，安全阀应自动打开,当灭菌器内的压力≤0.21MPa时，安全阀应自动关闭，连续试验三次，每次安全阀应均能自动打开、关闭。
11.2.2.3确认紧急停机功能是否正常
确认方法及要求：
在灭菌器正常运行时，按下紧急停机按钮，灭菌器所有电源应中断，连续试验三次，每次灭菌器应均能中断电源。
11.2.2.4确认真空状态下灭菌柜密封状态是否正常
确认方法及要求：
按灭菌器操作规程，将灭菌器内的真空度抽至-80KPa以下，然后保持10分钟，腔室内压力前后变化应≤1KPa,连续试验三次。
11.2.2.5确认计时器的准确性
确认方法及要求：
分别给灭菌器设定300s、600s、900s三个时间，再用秒表核对，误差应≤±1s，连续试验三次。
11.2.2.6汽（气）源、水源压力确认
确认方法及要求：
通过观察设备上的仪表，各项指标应在规定范围内。
管道蒸汽压力：
0.30-0.50MPa、管道色水压力：
0.15-0.25MPa、压缩空气压力：
0.40-0.60MPa、清洗水压力：
0.15-0.25MPa、真空泵水源压力：
0.20-0.50MPa
11.2.2.7设备整体运行确认
确认方法及要求：
按标准操作维护规程进行运行操作，让设备连续运行三次。
各个阶段应正常运行。
11.3性能确认
11.3.1目的：
证明设备能满足工艺要求，并具有可靠性与重现性。
11.3.2试验所用仪器及要求
热分布用QT-3100型温度验证仪及T型热电偶的校验
——校正用标准仪器：
美国福禄克9172型温度干井
——校验方法：
本次采用单点校验法：
将温度验证仪的16支热电偶置于9172型温度干井中，打开干井电源，待其温度稳定在121.00℃后，将温度验证仪打开使之处于测试状态，记录数据并保持3.0min。
验证前后各做一次校验。
——判定标准：
稳定标准：
稳定值是指T型热电偶读数在一个时间端内允许的最大变化范围，在3.0min内每个传感器误差应低于0.20℃。
偏差标准：
偏差值是指T型热电偶读数和标准温度之间的偏差。
校验前，未校验T型热电偶值和标准温度值之最大偏差应≤1.00℃；校验后，在3.0min内T型热电偶值和标准温度值之最大偏差应≤0.50℃。
——校验结果：
名称
型号
数量
校验结果
温度验证仪
QT-3100
1台
T型热电偶
T型热电偶
16支
11.3.3热分布测试
根据生产线上产品实际灭菌条件及装载方式，需分两种方式分别对灭菌器进行热分试验，第一种方式：
灭菌温度设定为100℃，灭菌时间设定为30分钟，满载装载方式为。
11.3.3.1空载热分布试验
11.3.3.1.1空载热分布试验目的及方法
验证目的:
检查并确认灭菌器在预定的灭菌条件下，空载运行时灭菌室内的温度均匀性符合GMP规定的要求，确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的冷、热点区，并且最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1℃范围内。
验证规程
——将16支T型热电偶探头通过验证接口放入灭菌室内。
——有1只T型热电偶置于腔室蒸汽入口处，有1只T型热电偶置于腔室排汽口处（温度控制和记录的传感器旁），其余T型热电偶均匀置于腔室各处，要求每只T型热电偶的感温点悬空，应注意T型热电偶不能和灭菌器内的金属接触，否则会影响准确性。
具体温度探头编号及分布情况如下：
探头编号
探头位置
探头编号
探头位置
探头编号
探头位置
T01
1
T07
7
T13
13
T02
2
T08
8
T14
14
T03
3
T09
9
T15
（排汽口）
15
T04
4
T10
10
T16
16
T05
（蒸汽入口）
5
T11
11
/
/
T06
6
T12
12
/
/
——通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为30s，测量记录时间不小于灭菌器的灭菌工作周期。
——启动灭菌器，在空载运行状态下进行热分布测定。
——连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。
——T型热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出空载热分布测定结果。
——空载热分布测定结果记录见附件。
——对空载热分布测定结果进行综合评价并记录于空载热分布结果分析表中。
11.3.3.1.2空载热分布试验评价认可标准
空载运行时灭菌腔室内的温度均匀性符合要求，即最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1℃范围内，并确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的冷、热点区。
11.3.3.2满载热分布试验
11.3.3.2.1满载热分布试验目的及方法
验证目的:
检查并确认灭菌器在满载运行时，最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1℃范围内。
同时确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中能达到工艺要求。
——将16只T型热电偶探头通过验证接口放入灭菌室内。
——有1只T型热电偶置于温度控制和记录的传感器旁，有1只T型热电偶置于腔室蒸汽入口处，有1只T型热电偶置于腔室冷凝水出口处，其余T型热电偶均匀置于腔室各处，要求每只T型热电偶的感温点悬空，应注意T型热电偶不能和灭菌器内的金属接触，否则会影响准确性。
具体探头分布图同空载。
验证规程
——通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为30s，测量记录时间不小于灭菌器的灭菌工作周期。
——启动灭菌器，在满载运行状态下进行满载热分布测定。
——连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。
——T型热电偶探头的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出满载热分布测定结果。
——满载热分布测定结果记录见附件。
——对满载热分布测定结果进行综合评价并记录于满载热分布结果分析表。
11.3.3.2.2满载热分布评价与分析
⑴温度均匀性：
灭菌器在满载运行时，最大值与平均值、平均值与最小值温度之差在1℃范围内。
⑵确定满载时的装载最冷点，且最冷点应达到灭菌工艺要求。
11.3.4微生物指示剂试验
11.3.4.1根据生产线上产品实际灭菌条件及装载方式，需分两种方式分别对灭菌器进行微生物指示剂试验，第一种方式：
灭菌温度设定为100℃，灭菌时间设定为30分钟，满载装载方式为每排3盘，每层2排，共12层，每锅共72盘；第二方式：
灭菌温度设定为121℃，灭菌时间设定为19分钟，满载装载方式为每排4盘，每层2排，共7层，每锅共56盘。
11.3.4.2微生物指示剂应符合下列要求：
菌株稳定、热耐受性强、非致病性、重现性好。
11.3.4.3微生物指示剂挑战性试验
验证目的:
分别确认灭菌器在满载运行时，在预定的灭菌程序的灭菌效果。
验证规程：
——选择的生物指示剂为：
100℃，30分钟流通蒸汽灭菌条件下选用枯草芽孢杆菌（ATCC6633），含菌量为5×105-6cfu/片；121℃，19分钟流通蒸汽灭菌条件下选用嗜热脂肪芽孢菌芽孢（ATCC7953），含菌量为5×105-6cfu/片，并填写微生物指示剂确认记录，作出评价分析。
——在满载情况下微生物指示剂布置图同满载热分布温度探头分布图。
——根据微生物指示剂说明书上同时填写微生物指示剂验证记录，作出评价分析。
——灭菌完毕，取出生物指示剂，按菌种使用说明书中规定的培养条件进行培养，并另取一支未经灭菌的生物指示剂一起培养，作为阳性对照。
同时填写微生物指示剂培养观察记录，并根据判定标准作出评价分析。
——枯草芽孢生物指示剂：
经48小时培养后，阳性对照的培养液应呈浑浊生长，培养液变黄，试验有效，否则试验无效。
经灭菌后培养的菌片液体应澄清，培养液仍为原来颜色，判定为灭菌合格，否则灭菌不合格。
经初步观察后再继续培养7天，结果仍与第一次观察结果一样，则判为验证结果合格。
——嗜热脂肪芽孢菌芽孢生物指示剂：
培养48小时后，根据颜色判断灭菌效果。
如全部保持紫色灭菌合格，若紫色变为黄色判为灭菌不合格。
阳性对照菌应由紫色变为黄色，试验有效；若保持紫色不变，则试验无效。
——上述试验应进行三次，确认灭菌过程的重现性。
若三次试验结果均合格，则灭菌过程具有重现性；若至少有一次试验结果不合格，则应及时作出偏差分析，并进行处理，重复微生物挑战性试验直至合格。
11.3.4.4冷点无菌保证值（121℃灭菌条件）的计算及评价
SAL=－lgP=F0/D－lgN0
SAL为无菌保证值，一般上SAL值应 ≥6
P为微生物存活概率
F0值系指参照基准温度T0=121℃下的标准灭菌时间。
D值微生物耐热参数，系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位需要的时间值（分）。
N0灭菌前微生物总数
认可标准：
冷点SAL值应≥6
填写冷点无菌保证值的计算及评价记录。
11.3.5真空色水检漏试验
验证目的：
确定安瓿在进行真空色水检漏时符合设计的要求。
验证方法：
根据实际生产要求，试验所用的色水为0.005%的亚甲基蓝溶液，设定检漏真空度为-85KPa，保持时间为3分钟，试验结果真空色水检漏开始到结束真空度应≤-80KPa，检漏总时间应≥3分钟。
该试验与满载热分布试验同时连续进行三次。
具体试验步骤如下：
当内室抽真空至-80千帕以下，并保持3分钟后进色水（观察进水管确定为3分钟后才能进色水），当内室压力高于真空度-85KPa时,真空泵再次动作，使内室压力在进色水阶段一直保持在-80千帕以下（观察进色水阶段内室真空度保持在-80KPa以下）。
11.4各项目验证结论汇总
各阶段验证结论汇总填写验证结论汇总表，并作出评价与分析。
12验证记录
13.结果评价及偏差分析：
运行确认及性能确认全部符合相应的认可标准，可以认定该设备符合GMP及工艺要求；如有个别项目不符合认可标准，应进行偏差分析，考察其是否对产品质量造成影响，并根据情况进行处理，直至符合标准；必要时应申请增加验证项目，经验证委员会批准后进行补充验证。
14.再验证周期
根据各验证项目的验证结果，确定再验证周期。
15.验证报告模式
验证报告内容包括：
验证工作结束后，应立即收集操作原始记录，检验原始记录等有关记录、资料，出具验证报告，经验证小组通过后上报验证委员会。
验证报告内容包括概述；验证工作情况；验证原始数据；验证数据的汇总；验证小结；验证结果的分析评价；确立的验证周期及日常监控计划；验证小组成员签名。
安瓿检漏灭菌器风险分析：
编
号
项目
风险
影响
S
原因
P
控制措施
D
起始
RPN
风险
水平
验证活动
1
密封门
系统
灭菌器内有压力，但柜门能打开
造成操作人员伤害
3
灭菌器的感应程序失灵
2
定期检查灭菌柜门的感应情况和报警情况
1
6
低
确认灭菌器在非法开门时的报警情况
2
安全阀
功能
灭菌柜出现超出额定压力下工作的情况
造成设备损坏和人员伤害
3
安全阀功能
失灵
2
定期检查安全阀的灵活性
2
12
中
确认安全阀的检测方法和在设定压力下的灵活性
3
紧急停机功能
出现异常情况时，不能及时采取措施
造成不能及时停止灭菌柜运行
3
紧急停机功能失灵
2
定期检查紧急停机功能的正常性
2
12
中
确认紧急停机功能的正常性
4
真空状态下灭菌柜密封情况
未将冷空气抽净就开始升温
检漏真空度达不到工艺要求
灭菌状态下热分布不均匀产品检漏率下降
3
灭菌器用密封圈破裂或灭菌柜体有漏点
2
定期检测灭菌柜密封情况，及时修补漏点
2
12
中
确认检测灭菌器密封性的方法和灭菌器的密封情况
5
计时器的
准确性
灭菌时间超时或少时
产品灭菌效果未能保证，造成产品污染
3
计时器失灵
1
定期检查计时器的准确性
3
9
中
确认检测灭菌器计时器的方法和计时器的准确性
6
汽源、水源压力确认
压力过高或过低
设备无法正常运行
3
仪表失灵
2
定期对所用仪表进行校验
2
12
中
确认仪表的检验情况
7
灭菌温度均匀性情况
温度过高或过低，不合格产品流向下工序
温度过高影响产品稳定性，温度过低影响产品的无菌情况
4
灭菌柜探头失灵
2
定期对所用探头进行校验，对灭菌器进行在线热分布情况检测
2
16
高
在空载、满载情况下，进行在线热分布检测，确定最热点、最冷点。
8
灭菌效果确认
灭菌产品达不到无菌要求，不合格产品流向下工序
影响产品无菌情况
4
灭菌器性能不符合规定
2
定期对灭菌柜进行微生物挑战试验
2
16
高
对不同的灭菌条件分别进行微生物挑战试验
9
色水真空检漏情况
检漏效果不符合规定，不合格产品流向下工序
使产品检漏率下降，产生污染
4
灭菌器性能不符合规定
2
定期对灭菌柜进行色水检漏试验
2
16
高
按生产条件设定各项参数，对灭菌柜进行色水检漏试验
升级会员 