浅析GMP的质量风险管理.pptx

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浅析浅析浅析浅析GMPGMP的质量风险管理的质量风险管理的质量风险管理的质量风险管理内容内容内容内容药品质量体系的进步药品质量体系的进步ICHQ8+Q9+Q10质量风险管理在研发、设计、生产中的质量风险管理在研发、设计、生产中的地位地位/作用作用-设计及设计空间设计及设计空间偏差偏差/不合格调查示例讨论不合格调查示例讨论条款讨论条款讨论FDAFDA的的的的2121世纪倡议世纪倡议世纪倡议世纪倡议质量风险管理及质量源自设计产生的背景：

质量风险管理及质量源自设计产生的背景：

制药行业面临新的挑战，制药行业面临新的挑战，FDA认为，沿认为，沿cGMP向前，已到了一个新的分水岭：

保持现状；或向前，已到了一个新的分水岭：

保持现状；或走改革及创新之路。

走改革及创新之路。

FDA在在21世纪倡议中的重心：

世纪倡议中的重心：

努力探索，以便努力探索，以便“将质量风险管理有机地整合到现将质量风险管理有机地整合到现行的管理体系中去行的管理体系中去”；鼓励采用首创的生产工艺。

；鼓励采用首创的生产工艺。

采用新的科学和分析技术，合理使用资源，杜绝浪采用新的科学和分析技术，合理使用资源，杜绝浪费，降低质量风险，确保用药安全。

费，降低质量风险，确保用药安全。

药品质量体系的进步药品质量体系的进步实施实施实施实施GMPGMP的难点就像。

的难点就像。

的难点就像。

的难点就像。

如何消除短板，克服薄弱环节如何消除短板，克服薄弱环节?

理念？

理念？

理念：

理念：

质量源于设计；质量源于设计；设计和改造须以工艺为中心设计和改造须以工艺为中心GMP研发研发临床临床我们到底有什么不足处我们到底有什么不足处?

工艺放大工艺放大工艺验证工艺验证稳定生产稳定生产我们来考虑与药品安我们来考虑与药品安全、有效性的环节全、有效性的环节-FocusonQ8/Q9/Q10安全有效安全有效风险管理的目标风险管理的目标产品质量产品质量控制策略控制策略风险控制风险控制控制控制参工艺数参工艺数持续改进持续改进工艺历史工艺历史回顾回顾风险回顾风险回顾审核审核投放生产投放生产工艺放大及工艺放大及技术转移技术转移原辅料原辅料设计空间设计空间产品产品/初步初步知识知识风险评估风险评估风险评估风险评估工工艺艺设计空间设计空间了解工艺了解工艺QRMQualityRiskManagement工艺开发工艺开发产品开发产品开发质量风险管理在研发质量风险管理在研发质量风险管理在研发质量风险管理在研发/生产的作用生产的作用生产的作用生产的作用质量风险管理贯穿全过程质量风险管理贯穿全过程设计空间设计空间监控参数监控参数/质量特性质量特性采用工艺分析技术采用工艺分析技术/PAT输入的输入的工艺参数工艺参数输入输入物料物料产品产品（或中间体或中间体）产品可变性产品可变性-正态分布正态分布降低可变性降低可变性波波动动因因素素降低产品质量波动的因素降低产品质量波动的因素降低产品质量波动的因素降低产品质量波动的因素工艺工艺（或工艺步骤或工艺步骤）造成波动的因素造成波动的因素-物料物料-工艺参数、设计工艺参数、设计有适当的设计有适当的设计+控制物料控制物料+工艺工艺=控制了质量控制了质量采用工艺分析技术来降低风险采用工艺分析技术来降低风险设计设计什么是什么是DesignSpace？

通过各种试验，证明能保证产品质量、安全的各种参数通过各种试验，证明能保证产品质量、安全的各种参数及参数范围的总称。

及参数范围的总称。

示例：

流化床干燥中，风速及温度相关性示例：

流化床干燥中，风速及温度相关性V为风速；为风速；T为温度，三线所围的范围即是设计空间。

为温度，三线所围的范围即是设计空间。

设计空间设计空间设计空间？

设计空间？

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不合格限不合格限湿法制粒湿法制粒湿法制粒湿法制粒湿法制粒湿法制粒-流化床流化床流化床流化床流化床流化床干燥机干燥机干燥机干燥机干燥机干燥机整个设备有三层楼整个设备有三层楼制粒制粒干燥干燥出料出料干燥终点由干燥终点由T控制控制设定温度变化值设定温度变化值T蒸发导致降温，当蒸发导致降温，当T趋近零时，指示干燥达趋近零时，指示干燥达到终点，可从底楼出料到终点，可从底楼出料QualitybyDesignQualitybyDesignQbD=QualitybyDesign=质量源于设计质量源于设计据统计，据统计，70%药品质量问题是工艺开发的缺陷药品质量问题是工艺开发的缺陷ICHQ8强调通过设计来实现并保证产品质量强调通过设计来实现并保证产品质量它包括处方、工艺路线、工艺参数并延伸到：

它包括处方、工艺路线、工艺参数并延伸到：

厂房设计厂房设计设备选型设备选型调试及工艺验证调试及工艺验证根据监控结果及反馈信息，持续改进根据监控结果及反馈信息，持续改进质量源于设计的概念质量源于设计的概念药品质量体系及其组成药品质量体系及其组成药品质量体系及其组成药品质量体系及其组成完整的完整的QbD规范包括规范包括ICHQ8:

PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:

QualityRiskManagementICHQ10：

PharmaceuticalQualitySystemPAT:

ProcessAnalyticalTechnology内容内容颁布时间颁布时间备注备注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT-工艺分析术工艺分析术2004，09FDA药品的开发药品的开发质量风险管理质量风险管理药品质量体系药品质量体系工艺分析技术工艺分析技术它们是药品质量体系的重要组成它们是药品质量体系的重要组成比喻：

检查对照条款比喻：

检查对照条款运用质量风险管理理念运用质量风险管理理念我们以前的管理，只需要四则运算我们以前的管理，只需要四则运算现代制药业的管理，至少要有解方程的水平现代制药业的管理，至少要有解方程的水平需要学习、了解一些新的知识和概念需要学习、了解一些新的知识和概念几块模板解决不了风险管理的问题几块模板解决不了风险管理的问题买一套现成的买一套现成的SOP也不管用也不管用实际：

从量变到质变的飞跃实际：

从量变到质变的飞跃-管理的现代化管理的现代化ICHICH倡导的药品质量系统倡导的药品质量系统倡导的药品质量系统倡导的药品质量系统关键点：

在于每个系统正常、协调地运行！

关键点：

在于每个系统正常、协调地运行！

监管质量系统监管质量系统ICH/non-ICH课题包括上报材课题包括上报材料，系统回顾总料，系统回顾总结和检查结和检查药品质量体系药品质量体系Q10ICHQ102008年年6月月进入第五步进入第五步质量风险管理质量风险管理Q9ICHQ92005年年11月月进入第五步进入第五步药品研发药品研发Q8（R1）（产品和工艺知识）（产品和工艺知识）ICHQ8（R1）2008年年11月月进入第五步进入第五步质量风险管理质量风险管理质量风险管理质量风险管理-Q9-Q9Q9=质量风险管理质量风险管理（QRM）以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全有充分依据，凭数据说话；合理支配资源有充分依据，凭数据说话；合理支配资源/杜绝浪费杜绝浪费决定：

有科学依据决定：

有科学依据包括的内容包括的内容:

设计设计/工艺工艺/物料物料/设施设施生产生产储运储运ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagement工艺工艺物料物料设施设施生产生产/加工加工分销分销/流通流通患者患者设计设计利用质量风险管理利用质量风险管理来降低风险的环节来降低风险的环节Q10Q10的要点的要点的要点的要点Q10=药品质量体系药品质量体系建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的全面体系政府、内部客户要求的全面体系它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要素：

素：

工艺性能和产品质量监控系统工艺性能和产品质量监控系统纠正措施和预防措施系统（纠正措施和预防措施系统（CAPA）变更管理系统变更管理系统工艺性能和产品质量回顾审核工艺性能和产品质量回顾审核药品质量体系的持续改进药品质量体系的持续改进质量体系各组成的相关性质量体系各组成的相关性质量体系各组成的相关性质量体系各组成的相关性掌握风险掌握风险/控制风险控制风险创新创新+持续改进持续改进最大限度地优化变更管理的过程最大限度地优化变更管理的过程质量源于设计质量源于设计药品开发药品开发Q8质量风险管理质量风险管理Q9药品质药品质量体系量体系Q10启示：

好的产品质量必须有好的厂房设施和工艺启示：

好的产品质量必须有好的厂房设施和工艺改进改进产品生命周期工艺持续改进产品生命周期工艺持续改进产品生命周期工艺持续改进产品生命周期工艺持续改进药品生命周期药品生命周期理念要更新理念要更新研发研发/仿制仿制/设计设计放大生产放大生产工艺验证工艺验证常规生产常规生产持续改进持续改进设计设计确认确认监控监控评估评估产品生产品生产品生产品生命周期命周期命周期命周期持续持续改进改进多粉尘设施应考虑的问题多粉尘设施应考虑的问题多粉尘设施应考虑的问题多粉尘设施应考虑的问题固体制剂生产通常需考虑的问题固体制剂生产通常需考虑的问题?

法规的要求法规的要求合理的布局合理的布局例如称量间的设置：

例如称量间的设置：

压差压差工艺除尘工艺除尘CV=cleaningvacuumPV=processvacuum规范对厂房设施的规定规范对厂房设施的规定规范对厂房设施的规定规范对厂房设施的规定生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品（如如青霉素类、卡介苗或青霉素类、卡介苗或），必须采用专用和独立的厂房、，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

生产设施和设备。

产尘量大的操作区域应当保持相对产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他风口应当远离其他HVAC的进风口；的进风口；生产生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立专用设施（如独立HVAC）和设备，并与其他药品生产）和设备，并与其他药品生产区严格分开；区严格分开；生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施用专用设施（如独立如独立HVAC）和设备；特殊情况下，和设备；特殊情况下，可可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

工艺除尘系统工艺除尘系统工艺除尘系统工艺除尘系统-1-1控制面板控制面板ControlPanel远程启动远程启动-停止停止运行运行-报警信号报警信号24伏直流清洁阀伏直流清洁阀6只只P：

压差控制探头：

压差控制探头工艺除工艺除尘排风尘排风止回阀止回阀终终端端过滤器过滤器自工艺自工艺除尘点除尘点压缩空气压缩空气脉冲除尘脉冲除尘粉尘粉尘收集收集马达马达马达马达压差压差探头探头PM-工艺除尘工艺除尘工艺除尘工艺除尘-2-2粉粉尘尘收收集集器器粉粉尘尘收集器收集器粉粉尘尘收收集集器器称量区布局示意称量区布局示意称量区布局示意称量区布局示意-3-3配料暂存配料暂存清洗清洗缓冲缓冲走廊走廊维维修修服服务务称称量量A称称量量B称称量量3配置：

配置：

CA=压缩空气压缩空气;PV=ProcessVacuum;CV=CleaningVacuum外外走走廊廊已配料已配料暂存暂存D级区级区D级采用侧送风形式，视情况决定是否直排或回风；级采用侧送风形式，视情况决定是否直排或回风；称量区为顶送侧回方式，粉尘进入捕