无菌制剂质量风险控制和验证技术.ppt

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无菌制剂质量风险无菌制剂质量风险控制和验证技术控制和验证技术学习交流材料学习交流材料1培训汇报无菌药品GMP检查要点2培训汇报无菌药品的概念和分类n概念：

无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。

最终灭菌的无菌药品n分类：

非最终灭菌的无菌药品3培训汇报无菌药品的生产方法选择n根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证药品的无菌特性。

n当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能。

n由于热不稳定性，应决定使用一种替代方式：

除菌过滤/无菌生产。

4培训汇报国内注射剂生产缺陷n对灭菌的认识不正确n产品研发未考虑灭菌工艺的可行性n忽视工艺可行性，盲目跟风报批n原料药的杂质控制不严格n忽视产品的安全性5培训汇报无菌药品生产中的污染来源n人员在管理到位、设备自动化程度高、人员素质高的企业，其人员的污染率大于70%n水源性微生物多为G-，是内毒素的来源n空气中的微生物多为G+，可能形成芽孢使其耐热性增加6培训汇报无菌药品生产的特殊要求n关键区域和关键表面n关键区域：

指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域n关键表面：

指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面n生产环境：

通常在100级洁净区或万级下的局部100级洁净区n操作人员：

根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服或无菌工作服n原料及内包装材料：

进入无菌区前应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部百级7培训汇报无菌药品生产的特殊要求n惰性气体、压缩空气等介质：

直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态n生产设备和工器具：

应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌n清洁工具：

无菌药品生产环境中的各种表面清洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效的清洁灭菌或消毒处理n消毒剂：

应能有效的除菌或其他处理措施8培训汇报无菌药品生产的特殊要求n无菌操作区内部应设置清洗间和带水池的洁具间n清洁用具应定期清洗或消毒n无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作万级区应避免设置水池、地漏9培训汇报设备的检查要点n适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌n尽可能采取密闭系统n合理的布置和安装n关键参数控制和记录仪的校准n设备的确认、维护和维修n设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应由防止交叉污染的措施10培训汇报工艺用水的检查要点n水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准n注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生产例如在70以上保温循环n水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状况的定期监测，必要时还应监测内毒素。

检测结果以及采取的纠偏措施应记录归档11培训汇报配制工序的检查要点n操作区的设置和洁净度级别n配料处方n称量操作n称量记录n防止交叉污染的措施12培训汇报配制区域洁净度的设置n应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散n应根据产品的特性设定相应的洁净度级别欧盟GMP规定：

原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行13培训汇报过滤工序检查要点n过滤器安装位置n可能情况下应在紧挨灌装点的位置n通常两只串联，确保可靠性n采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作区，可通过管道传送n过滤器的相关信息n过滤器完整性实验的方法n过滤前后的完整性实验和记录n过滤器的更换、消毒或灭菌n发现过滤器出问题后的处理14培训汇报无菌灌装的检查要点n关键操作区和生产设备n无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理n生产用气体n人员的无菌操作n装量控制n培养基模拟灌装验证n最少在线灌装3批n合格标准n无菌检验样品的取样n检查时应不能影响正常的生产批量（瓶）3000475063007760允许染菌量（瓶）012315培训汇报冻干检查要点n冻干产品的包装形式、装量n冻干产品的装载方式、数量n冻干工艺和曲线n冻干工艺的验证n冻干产品的进出冷冻干燥室的操作n冻干机的灭菌n最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌n氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全n冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通n冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌n灭菌程序的验证应采用生物指示剂n冷凝器应灭菌n灭菌有完整记录16培训汇报冻干检查要点n冻干机n关键参数控制和记录仪表的校准n冷冻速率n隔板温度n产品温度n冷凝器温度和真空度n冷冻干燥室的真空度n管路的连接n冻干记录17培训汇报灭菌工艺检查要点n生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控n待灭菌产品的包装形式、装载方式和数量n灭菌工艺条件n灭菌设备n关键参数控制和记录仪表的校准n设备维护和维修n灭菌的记录n灭菌工艺的验证n选用的生物指示剂n热分布实验、找出最冷点n无菌检验样品的取样18培训汇报灭菌工艺验证的必要性n灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理和良好的无菌保证体系n灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件n灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产19培训汇报国内企业灭菌工艺验证的缺陷n无包装规格n无装载方式n未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证n采用留点温度计监测温度n无温度探头校准记录n验证的灭菌工艺与实际工艺不一致n未验证最差灭菌条件n达不到无菌保证水平10-6n生物指示剂使用不规范20培训汇报无菌检查要点n取样计划n无菌灌装产品于批开始、结束以及重大故障调整后取样每天灌装的产品应分别进行无菌检验n最终灭菌产品从最冷点取样不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验n连续工艺产品连续单个灭菌，一批的时间不应超过24小时n取样量和检验量n培养基和菌种管理n无菌检查方法21培训汇报无菌检查要点n环境监控n样品表面的消毒处理n阳性结果的调查和处理n无菌检验所用的设备及环境的微生物监控结果n回顾检验过程中，发现有可能引起微生物污染的因素n阴性对照的菌生产情况n供试品种生长的微生物经鉴定后，确证是否因检验中所用物品和/或无菌操作技术不当引起n要有调查程序和记录22培训汇报物料检查要点n物料的质量标准n根据产品的特性、用途和哦那个已设定物料的质量标准n应符合注册批准的要求n物料的来源n物料的取样和检验n物料的供应商审计n物料的供应商变更23培训汇报人员的检查要点n人员的培训n人员的卫生习惯n体检档案和汇总n洁净区内人员的工作服n无菌操作24培训汇报无菌制剂质量风险管理25培训汇报有关风险的几个术语n风险：

是危害发生的可能性及其危害程度的综合体n风险管理：

即系统的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制n风险控制:

即制定减小风险的计划和对风险减小到执行，及执行后结果的评价26培训汇报药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市生产、销售GLPGCPGMPGDP安全有效质量27培训汇报风险管理原则n风险管理的评估的最终目的在于保护患者的利益n质量风险管理实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配28培训汇报风险管理的应用程序n开始风险管理程序风险确认风险分析风险评估风险管理的结果事件的回顾风险消减风险的接受风险信息的交流风险评估的工具风险评估风险控制风险回顾不接受29培训汇报风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）1）风险是否在接受的水平以上2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么4）做为鉴定风险控制结果而被引入的新风险是否处于受控状态制定降低和/或接受风险的决定风险控制决定制定人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险通报风险回顾30培训汇报质量风险评估n风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需要量化。

发生的可能第一级：

稀少（发生频次小于1次/10年）第二级：

不太可能发生（发生频次1次/10年）第三级：

可能发生（发生频次1次/5年）第四级：

很可能发生（发生频次1次/1年）第五级：

经常发生（几乎每次都发生）严重程度第一级：

可忽略第二级：

微小第三级：

中等第四级：

严重第五级：

毁灭性风险指示值=危害严重性危害发生频次指数值31培训汇报生产中的质量风险管理n验证n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键步骤和非关键步骤加以区分n生产过程中取样和检验n评估生产过程中控制检验的频率和程度n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术的使用提供依据32培训汇报实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理n稳定性研究n结合ICH其他指导原则来确定由贮存或运输条件的差异带来的对产品质量的影响n超标结果n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估33培训汇报注射剂生产的风险分析n内源性的影响因素n系统n设备n工艺过程n物料和中间体的质量n外源性的影响因素n人员34培训汇报无菌制剂微生物污染风险评估n第一步：

风险评估n影响因素：

物料、器具，每个生产步骤地操作，环境，中间产品的存放n风险分析：

各因素的风险程度如何n风险评价：

确定主要的风险n第二步：

风险控制n第三步：

定期回顾35培训汇报验证管理36培训汇报什么是验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一些列活动37培训汇报验证的目的n规范要求n提供高度的质量保障n生产过程的稳定性、可靠性n一种符合其预期规格和品质属性的产品38培训汇报验证带来的好处n提高生产率n降低产品不合格率n减少返工n减少生产过场中的检验工作n减少成品的检验工作n降低客户投诉的发生n工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查n工艺生产技术能被更快转借n生产和检验设备维修保养较为方便n提高人员对过程的了解程度n产品质量得到有效控制39培训汇报验证的步骤n验证主计划n验证方案n验证过程的实施n验证报告n验证工作的批准（质量保证部门批准）40培训汇报常用的验证项目n设备验证n工艺验证n清洁验证n检验方法验证n计算机验证41培训汇报验证方法的适用性选择n预验证：

正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。

n新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌装等）变更必须采用预验证n有特殊质量要求的产品；靠生产控制及成品检验，不足以确保重要性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾验证的工业或过程42培训汇报验证方法的适用性选择n同步验证：

指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。

用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。

n特殊监控条件下的试生产n对所验证的对象有相当的经验及把握的情况下采用n采用同步验证应具备的条件n有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好n生产及监控条件比较成熟，取样计划完善n对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握注意：

可能会给产品带来风险，应慎用43培训汇报验证方法的适用性选择n回顾性验证：

指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件下适用性和可靠性的验证。

n以积累的生产、检验和其它相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性n应具备的条件n足够连续合格的生产批次的生产数据n批次数一般具有20个以上的数据n有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证n有完整的批记录n有关的工艺变量是标准的44培训汇报验证方法的选择类型验证策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）预验证最佳最佳不适用仍属最佳也许要求过严最佳同步验证推荐适用有令人信服数据可接收如果变更较小，且不影响关键因