食物添加剂的毒理学实验.docx

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食物添加剂的毒理学实验

∙食物添加剂的食物毒理学评判与食物平安性

∙2020/1/316:

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∙食物添加剂关于改善食物色香味，关于食物原料乃至成品的保质保鲜，关于提高食物的营养价值，关于食物加工工艺的改善和新产品的开发等诸多方面，都发挥着极为踊跃的作用。

由于食物工业的快速进展，食物添加剂已经成为现代食物工业的重要组成部份，而且已经成为食物工业技术进步和科技创新的重要推动力。

对食物添加剂的毒理学的评判是正确熟悉和平安利用食物添加剂的基础。

一．食物添加剂的大体概念

 FAO／WHO在1962年所提出的食物添加剂的国际概念为：

“国际食物标准打算中的食物添加剂，是指其本身通常不作为食物消费，也不作为通常食物的典型成份利用的物质，因此，不论有无营养价值，在食物的制造、加工、调制、处置、装填、包装、运输或保管的进程中，出于技术目的（包括调味、着色、赋香等）而成心识地添加到食物中的物质。

这些物质本身或其副产物直接或间接地成为食物的一部份，或给食物的性质以阻碍，或能够充分造成预结果。

它们不包括污染物质或是为了维持或改善食物营养价值的物质”。

依照《中华人民共和国食物卫生法》（1995年）的规定：

食物添加剂是指“为改善食物品质和色、香、味，和为防腐和加工工艺的需要而加入食物中的化学合成或天然物质”；同时规定，“为增强营养成份而加入食物中的天然或人工合成的属于天然营养素范围的食物添加剂”称为“营养强化剂”。

因此，营养强化剂显然也属于食物添加剂范围。

在食物加工和原料处置进程中，为使之能够顺利进行，还有可能应用某些辅助物质。

这些物质本身与食物无关，如助滤、澄清、润滑、脱膜、脱色、脱皮、提取溶剂和发酵用营养剂等，它们一样应在食物成品中除去而不该成为最终食物的成份，或仅有残留。

关于这种物质特称之为食物加工助剂。

二．食物添加剂分类

依照GB12493-1990《食物添加剂分类和代码》规定，按其要紧功能作用的不同分为：

酸度调剂剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、胶姆糖基础剂、着色剂、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处置剂、被膜剂、水分维持剂、营养强化剂、防腐剂、稳固和凝固剂、甜味剂、增稠剂和其它共21类。

因食物用香料品种太多单独列出，见GB/T14156-1993《食物用香料分类与编码》。

GB2760《食物添加剂利用卫生标准》,依照食物添加剂的功能分类分为酸度调剂剂、抗结剂、消泡剂、抗氧化剂、漂白剂、膨松剂、胶姆糖基础剂、着色剂、护色剂、乳化剂、酶制剂、增味剂、面粉处置剂、被膜剂、水分维持剂、营养强化剂、防腐剂、稳固和凝固剂、甜味剂、增稠剂、其他、香料共22类，并以附录的形式发布了“食物用香料名单”、“胶姆糖中胶基物质及其配料名单”和“食物工业用加工助剂推荐名单”。

三.食物毒理学概念

食物毒理学（foodtoxicology）研究食物中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有利作用及其机制，并确信这些物质的平安限量和评定食物的平安性的科学。

食物毒理学的作用确实是从毒理学的角度，研究食物中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，查验和评判食物（包括食物添加剂）的平安性或平安范围，从而达到确保人类的健康目的。

食物中的外源化学物也可能在必然条件下呈有利作用或不良作用。

毒理学的一个大体原那么和首要目的确实是要对毒性进行定量。

欧洲中世纪的科学家Paracelsus（1493～1541）曾说过：

“所有的物质都是毒物，没有一种不是毒物的。

正确的剂量才使得毒物与药物得以区分”（ThedosemakesthePoison）。

一样来讲，毒物和非毒物之间没有严格的界限。

同一种化学物质，由于利用剂量、对象和方式的不同，那么可能是毒物，也可能是非毒物。

例如，亚硝酸盐（nitrate）对正常人是毒性物质，但对氰化物中毒者那么是有效的解毒剂。

另外，人体对硒（Se）的每日平安摄入量为50～200μg，如低于50μg那么会致使心肌炎，克山病等疾病，并诱发免疫功能低下和老年性白内障的发生；如摄入量在200～1000μg之间那么会致使中毒，如每日摄入量超过1mg那么可致使死亡。

毒性物质按其来源可分为天然、合成和半合成三类，按其用途及散布范围可分为工业、环境、食物有毒成份、农用、医用、军事、放射性、生物性和化妆品中散布的有害化学物，按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒等。

毒性物质要紧通过化学损伤使生物体受其损害。

所谓化学损害是指通过改变生物体内的生物化学进程乃至致使器质性病变的损伤。

如有机磷酯化合物类农药要紧通过抑制胆碱酯酶的活性，使生物体乙酰胆碱超常积存，因此致使生物体的极度兴奋而死亡。

四．食物平安性毒理学评判 

是指从毒理学角度对食物进行平安性评判。

其法律依据是《中华人民共和国食物卫生法》第九条第二项：

禁止生产经营含有毒、有害物质或被有害物质污染，可能对人体健康有害的食物。

从这项规定中可见并非任何含有害物质的食物都不能生产或销售，而是当它们在性质和数量上有可能对人体健康产生损害时不得生产或销售。

我国食物添加剂标准化技术委员会于1980年年会第一次提出制定毒性评判问题。

卫生部（81）卫防字第11号文件将制定“食物平安性毒理学评判程序和方式”列入《1981～1985年全国食物卫生标准科研计划》。

从此“程序”取得政府立项，投入经费、组织人材、集中设备优势，开展普遍而深切的研究，促使食物毒理学的成长与进展。

一些食源性传染病取得了有效的操纵，农产品和加工食物中的有害化学残留也开始纳入法制治理的轨道。

我国于1982年制定了《中华人民共和国食物卫生法》（试行），通过13年的试行时期1995年由全国人大常务委员会通过，成为具有法律效劳的食物卫生法规。

在工农业生产和市场经济加速进展、人民生活水平提高和对外开放条件下，食物平安状况面临着更高水平的挑战。

国家接踵制定和强化了以《食物卫生法》为主体的有关食物平安性的一系列法律法规，初步形成了以卫生治理部门、工商治理部门和技术监督部门为主体的治理体制。

可是，我国在进入21世纪和面向全世界经济一体化的时期，食物的平安性问题形势仍然严峻，还要从熟悉、治理、法规、体制，和研究、监测等方面作更多的工作，才能适应客观形势进展的需要。

食物毒理学原是毒理学和食物卫生学的一个组成部份，世界卫生组织（WHO）、世界粮农组织（FAO）和美国食物药物治理局（FDA）是现代食物毒理学的前驱。

20世纪70年代，这些组织提出应以食物平安性评估为重点，将食物毒理学从食物营养和卫生学科中单独分离出来，并成立了有关食物卫生方面的机构。

我国于七八十年代在全国各个省市成立了食物查验和食物卫生检测网。

1994和1995年我国又别离正式公布和实施了《食物平安性毒理学评判程序和方式》标准和《食物卫生法》。

这些法规标准、及食物监督机构为我国食物质量和平安性提供了法律和行政上的保障。

五．毒性参数和平安限值

 能够利用两种方式来描述或比较外源化学物的毒性，一种是比较相同剂量外源化学物引发的毒作用强度，另一种是比较引发相同的毒作用的外源化学物剂量，后一种方式更易于定量，这就规定了以下毒性参数和平安限值的各类概念。

在实验动物体内实验取得的毒性参数可分为两类。

一类为毒性上限参数，是在急性毒性实验中以死亡为终点的各项毒性参数。

另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未观看到有害作用剂量，能够从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性实验中取得。

毒性参数的测定是毒理学实验剂量-效应关系和剂量-反映关系研究的重要内容。

1.致死剂量或浓度 指在急性毒性实验中外源化学物引发受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常依照引发动物不同死亡率所需的剂量来表示。

（1）绝对致死量或浓度（LDl00或LCl00）：

指引发一组受试实验动物全数死亡的最低剂量或浓度。

由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在不同，个别个体耐受性太高，并因此造成100％死亡的剂量显著增加。

因此表示一种外源化学物的毒性高低或对不同外源化学物的毒性进行比较时，一样不用绝对致死量（LDl00），而采纳半数致死量（LD50）。

LD50较少受个体耐受程度不同的阻碍，较为准确。

（2）半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）:

指引发一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

它是一个通过统计学处置计算取得的数值，经常使用以表示急性毒性的大小。

LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，那么毒性越低。

与LD50概念相似的毒性参数，还有半数致死浓度（LC50），即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一按时刻（一样固定为2或4小时）后，死亡50％所需的浓度（mg/m3）。

环境毒理学中，还有半数耐受限量（mediantolerancelimit，MTL）用于表示一种环境污染物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生物（例如鱼类）中50％个体在一按时刻（48h）内能够耐受（不死亡）的某种环境污染物在水中的浓度（mg/L），一样用MTL48表示。

（3）最小致死剂量或浓度（MLD，LD0l或MLC，LC0l）:

指一组受试实验动物中，仅引发个别动物死亡的最小剂量或浓度。

（4）最大耐受剂量或浓度（MTD，LD0或MTC，LC0）:

指一组受试实验动物中，不引发动物死亡的最大剂量或浓度。

2.观看到的有害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL） 在规定的暴露条件下，通过实验和观看，一种物质引发机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是能够区别的。

LOAEL是通过实验和观看取得的，应具有统计学意义和生物学意义。

3.未观看到的有害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL） 在规定的暴露条件下，通过实验和观看，一种物质不引发机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。

机体（人或实验动物）在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到，但被判定为非损害作用。

4.未观看到的作用剂量（noobservedeffect1evel，NOEL） 在规定的暴露条件下，通过实验和观看，与同一物种、品系的正常（对照）机体比较，一种物质不引发机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。

在具体的实验研究中，比NOAEL高一档的实验剂量确实是LOAEL。

应用不同物种品系的实验动物、接触时刻、染毒方式和指标观看有害效应，可得出不同的LOAEL和NOAEL。

急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性实验都可别离取得各自的LOAEL或NOAEL。

因此，在讨论LOAEL或NOAEL时应说明具体条件，并注意该LOAEL有害作用的严峻程度。

LOAEL或NOAEL是评判外源化学物毒性作用与制订平安限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。

5.阈值 为一种物质使机体（人或实验动物）刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。

一种化学物对每种效应都可有一个阈值，因此一种化学物可有多个阈值。

对某种效应，对不同的个体可有不同的阈值。

同一个体对某种效应的阈值也可随时刻而改变。

就目前科学进展程度，关于某些化学物和某些毒效应还不能证明存在阈剂量（如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物）。

阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间。

在利用NOEL或LOEL时应说明测定的是什么效应，什么群体和什么染毒途径。

当所关切的效应被以为是有害效应时，就称为NOAEL或LOAEL。

阈剂量并非是实验中所能确信的，在进行危险性评判时通经常使用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值。

6.平安限值 动物实验外推到人通常有三种大体的方式：

利用不确信系数（平安系数）；利用药物动力学外推（普遍用于药品平安性评判并考虑到受体灵敏性的不同）；利用数学模型。

毒理学家关于“最好”的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见。

平安限值是指为爱惜人群健康，对生活和生产环境和各类介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群躯体健康有关的各类因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和接触时刻的限制性量值，在低于此种浓度和接触时刻内，依照现有的知识，可不能观看到任何直接和/或间接的有害作用。

也确实是说，在低于此种浓度和接触时刻内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。

平安限值能够是每日允许摄入量（ADI）、可耐受摄入量（TI）、参考剂量（RfD）、参考浓度（RfC）和最高允许浓度（MAC）等。

（1）每日允许摄入量（acceptabledailyintake，ADI）是以体重表达的每日允许摄入量，以此量终生摄入无可测量的健康危险性（标准人为60kg）。

（2）可耐受摄入量（tolerableintake，TI）是由IPCS（国际化学品平安计划署）提出的，是指没有可估量的有害健康的危险性对一种物质终生摄入的允许量。

取决于摄入途径，TI能够用不同的单位来表达，如吸入可表示为空气中浓度（如μg/m3或mg／m3）。

（3）参考剂量和参考浓度是美国环境爱惜局（EPA）对非致癌物质进行危险性评判提出的概念。

参考剂量（referencedose，RfD）和参考浓度（referenceconcentration，RfC），是指一种日平均剂量和估量值。

人群（包括灵敏亚群）终身暴露于该水平常，预期在一生中发生非致癌（或非致突变）性有害效应的危险度很低，在事实上是不可检出的。

（4）最高允许浓度（maximalallowableconcenrtation，MAC）:

系指某一外源化学物能够在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。

我国在制订MAC时遵循“在保证健康的前提下，做到经济合理，技术可行”的原那么，因此与上述几种以爱惜健康为基础的平安限值有区别。

MAC的概念对生活环境和生产环境都适用，但人类在生活与生产活动中的具体接触情形存在较大不同，同一外源化学物在生活环境中与生产环境中的MAC也不相同。

7．不确信系数和平安系数 

平安系数（safetyfactor，SF）:

是依照所得的最大无有害作用剂量（NOAEL）提出平安限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确信因素及人群毒性资料本身所包括的不确信因素而设置的转换系数。

平安系数一样采纳100，据以为平安系数100是为物种间不同（10）和个体间不同（10）两个平安系数的乘积。

不确信系数（UF）：

为求得可耐受摄入量（TI）说明关键研究（pivotalstudy）的适宜性（可信性），物种间外推，在人个体间变异，全数资料的适宜性（充分性）和毒性的性质的各个因子的乘积。

将临界效应（critica1effect）的NOAEL或LOAEL除以不确信系数即求得平安限值。

。

六．食物平安性毒理学评判实验的四个时期和内容

第一时期：

急性毒性实验：

它是一次性投较大剂量后观看动物的转变，观看期大约为１周，从而判定动物的致死量（ＬＤ）和半致死量（ＬＤ５０）。

半致死量是指实验动物死亡一半的投药量。

若是投药量大于5000mg/kg，无死亡，能够为该品毒性较低，无需做致死量精准测定。

第二时期：

遗传毒性实验，30天喂养实验，传统致畸实验

遗传毒性实验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内实验与体外实验相结合的原那么。

从Ames实验或V79/HGPRT基因突变实验、骨髓细胞微核实验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变实验、TK基因突变实验或小鼠精子畸形分析（或睾丸染色体畸变分析实验）中别离各选一项。

①基因突变实验：

鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶实验（Ames实验）为首选，第二考虑选用V79/HGPRT基因突变实验，必要时可另选其它实验。

②骨髓细胞微核实验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变实验。

③TK基因突变实验。

④小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析。

⑤其它备选遗传毒性实验：

显性致死实验、果蝇伴性隐性致死实验，非程序性DNA合成实验。

⑥30天喂养实验。

⑦传统致畸实验。

第三时期：

亚慢性毒性实验：

实验期在３个月左右，查验该品的毒性对机体的重要器官或生理功能的阻碍包括繁衍和致畸实验

第四时期：

慢性毒性实验：

考查少量该品长期对机体的阻碍，确信最大无作用量（ＭＮＬ），一样以寿命较短灵敏的动物的一生为一个实验时期，如用大白鼠实验２年小白鼠实验1.5年。

七．食物添加剂的毒理学评判程序

见GB15193.1-2003 《食物平安性毒理学评判程序》相关章节

6.4.1食物添加剂

6.4.1.1香料

鉴于食物中利用的香料品种很多，化学结构很不相同，而用量很少，在评判时可参考国际组织和国外的资料和规定，别离决定需要进行的实验。

6.4.1.1.1凡属世界卫生组织（WHO）已建议批准利用或已制定日允许量者，和香料生产者协会（FEMA）、欧洲理事会（COE）和国际香料工业组织（IOFI）四个国际组织中的两个或两个以上许诺利用的，参照国外资料或规定进行评判。

6.4.1.1.2凡属资料不全或只有一个国际组织批准的先进行急性毒性实验和本程序所规定的致突变实验中的一项，经初步评判后，再决定是不是需进行进一步实验。

6.4.1.1.3凡属尚无资料可查、国际组织未许诺利用的，先进行第一、二时期毒性实验，经初步评判后，决定是不是需进行进一步实验。

6.4.1.1.4凡属用动、植物可食部份提取的单一高纯度天然香料，如其化学结构及有关资料并未提示具有不平安性的，一样不要求进行毒性实验

6.4.1.2其他食物添加剂

6.4.1.2.1凡属毒理学资料比较完整，世界卫生组织已发布日允许量或不需规定日允许量者，要求进行急性毒性实验和两项致突变实验，首选Ames实验和骨髓细胞微核实验。

但生产工艺、成品的纯度和杂质来源不同者，进行第一、二时期毒性实验后，依如实验结果考虑是不是进行下一时期实验。

6.4.1.2.2凡属有一个国际组织或国家批准利用，但世界卫生组织未发布日允许量，或资料不完整者，在进行第一、二时期毒性实验后作初步评判，以决定是不是需进行进一步的毒性实验。

6.4.1.2.3关于由动、植物或微生物制取的单一组分，高纯度的添加剂，凡属新品种需先进行第一、二、三时期毒性实验，凡属国外有一个国际组织或国家已批准利用的，那么进行第一、二时期毒性实验，经初步评判后，决定是不是需进行进一步实验。

6.4.1.3入口食物添加剂

要求入口单位提供毒理学资料及出口国批准利用的资料，由国务院卫生行政主管部门指定的单位审查后决定是不是需要进行毒性实验。

6.4.2食物新资源和新资源食物

食物新资源及其食物，原那么上应进行第一、二、三个时期毒性实验，和必要的人群流行病学调查。

必要时应进行第四时期实验。

假设依照有关文献资料及成份分析，未发觉有毒或毒性甚微不至组成对健康损害的物质，和较大数量人群有长期食用历史而未发觉有害作用的动、植物及微生物等（包括作为调料的动、植物及微生物的粗提制品）能够先进行第一、二时期毒性实验，经初步评判后，决定是不是需要进行进一步的毒性实验。

八．食物添加剂的利用限量与相关参数

国际上经常使用ADI、LD50作为要紧毒性平安性指标为，其中，ADI值（AcceptableDailyIntake）也确实是天天每千克体重许诺摄入的毫克数，联合国FAO/WHO所属的食物添加剂专家联合委员会（JECFA）每一年依据各国所用食物添加剂的毒性报告提出，由联合国食物添加剂法规委员会（CCFA）每一年年会讨论，并对某种食物添加剂的ADI做出评判、修改或撤销各国对此都已同意。

大伙儿明白，ADI值是依照对小动物（大鼠、小鼠等）近乎一生的长期毒性实验中所求得的最大无作用量（MNL）,取其1/100-1/500作为ADI值。

各国依据ADI值制定出许诺在食物中的最大添加量，就食物平安性方面来看，应该说是有保证的。

1） 几种常见的食物添加剂的ADI值

表1

品名

ADImg/kg

最大使用量g/kg

用途

六偏磷酸钠

0-70

5.0

方便面

三聚磷酸钠

0-70

5.0

方便面

磷酸二氢钙

0-70

4.0

面包,馒头,饼干

磷酸氢钙

0-70

1.0

发酵制品,婴儿食品

过氧化苯甲酰

0-40

0.06

面粉熟化,增白

硬酯酰乳酸钙（CSL）

0-20

2.0

面包糕点

硬酯酰乳酸钠（SSL）

0-20

2.0

面包糕点

苯甲酸

0-5

0.2-1

食品防腐

山梨酸

0-25

0.2-2

食品防腐

乳酸亚铁

0-0.8

0.2-0.5

豆奶粉,豆粉

丁基羟基茴香醚（BHA）

0-0.5

0.1-0.2

食用油脂,油炸食品,饼,方便面,速煮米

二丁羟基甲苯（BHT）

0-0.3

0.2

早餐谷类食品

  注：

食物添加剂在食物中的最大利用量一样是依据JECFA推荐的"丹麦预算法（DBM）"来推算的,这种方式目前已被世界各国公认和采纳,即:

食物添加剂的最大利用量=40×ADI

2） 半数致死量（LD50）

LD50是判定食物添加剂平安性的第二种经常使用指标,也是任何食物添加剂都必需进行的毒理学评判中的第一个时期急性毒性实验指标.它一样说明了食物添加剂急性毒性的大小.我国卫生部1994年在《食物平安性毒理学评判标准》中将用于食物中化学物质依据LD50分成六大类,如表2

表2

毒性级别

大鼠口服LD50 mg/kg

相当于人的致死剂量  mg/kg

相当于人的致死剂量 g/人

极 毒

 <1

 0.05

剧 毒

 1—50

 500—4000

 0.5

中等毒

 51—500

 4000—30000

 5

低 毒

 501—5000

 30000—250000

 50

实际无毒

 5001—15000

 250000—500000

 500

无 毒

 >15000

 >500000

 2500 

一样来讲,对动物毒性很低的物质,对人体的毒性也很低，LD50越大说明其毒性越小,在食物利历时其平安性越高,表3是几种常见的食物添加剂的LD50。

表3

品名

LD50mg/kg

GB2760规定最大使用量g/kg

主要用途

过氧化苯甲酰

7710

0.06

面粉处理剂

苯甲酸

2530

0.2-0.8

食品防腐剂

丁基羟基茴香醚（BHA）

2000-5000

0.2

抗氧化剂

二丁羟基甲苯（BHT）

890

0.2

抗氧化剂

氧化锌

240

营养强化剂

亚硝酸钠

220

0.15残留0.05

肉制品着色剂

亚硝酸钾

200

0.15残留0.05

肉制品着色剂

通过表3能够看出,过氧化苯甲酰属于实际无毒类,苯甲酸属于低毒类,而肉制品经常使用的亚硝酸钠和亚硝酸钾和早饭谷类所添加的营养强化剂氧化锌,都属于中毒类.

表4给出了几种食物防腐剂的相关平安参数

表4食物防腐剂的最大利用量和平安参数

食品添加剂（代码）

使用范围

最大使用量g/kg

ADI

mg/kg（bw）

LD50大鼠口服mg/kg（bw）

备注

苯甲酸（17.001）

碳酸饮料

0.2

0―5.0

（苯甲酸及其盐的的总量，以苯甲酸计）（FAO/WHO,1994）

2530

低毒

以苯甲酸计，塑料桶装浓缩果蔬汁不得超过2g/kg,苯甲酸和苯甲酸钠同时使用时，以苯甲酸计，不得超过最大使用量

低盐酱菜、酱类、蜜饯

0.5

葡萄酒、果酒、软糖

0