HIVAIDS风雨三十年.docx
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HIVAIDS风雨三十年
HIV/AIDS风雨三十年
邵家胜卢洪洲
1981年，第21届ICAAC大会在美国芝加哥召开，同时标志着HIV/AIDS流行的开端
“当时我的报告被安排在晚上的一个会议，尽管讨论的是一个新出现的问题，不像ICAAC其他会议那么吸引人，并且会议上只张贴了一张海报，但是与会者的兴趣还是很浓，在我开始讲演的时候，房间已经被挤得水泄不通，当时我预测这一新发传染病无论在深度还是在广度上都是巨大的，而且不会局限在某一特定人群和国家。
在开始的一两年里，我们的结论备受争议，认为这个结论是被认为高估和扩大的。
但从现在来看，当时我们的估计太低，并且远远超出我们的预计。
”
—在1981年ICAAC大会上JamesCurran报告了一种新发传染病
HIVandAIDS—在历届ICAAC大会上得以逐渐阐明
ICAAC50年的历史正是见证HIV作为一种最易发生变异的新发感染性疾病在全世界范围内流行的历史。
1981年5月，美国患病率和死亡率周报（MorbidityandMortalityWeeklyReport）首次报道5名患卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的同性恋男子和来自洛杉矶3家医院的巨细胞病毒感染者。
随后，美国CDC报道26例患卡波西肉瘤的同性恋男子。
同年年底，美国共有234名患者死于一种新的临床综合征。
从那时起，ICAAC就开始成为科学家、公共卫生研究人员和临床医生交流的主要平台，并逐渐成为医学教育和信息传递的主要会议，最终发展成为HIV专门的国际大型会议。
今天我们也许会对这样一个问题感兴趣：
一个大型国际性会议（如ICAAC），是如何敏锐地感知一种新发感染病的发生和传播并告知人们的。
现在回过头来看，也许是在人们认识HIV之前，有关其感染后临床转归的个案报道已经渗透到这个会议的每个角落。
1981年11月，第21届ICAAC的会议议题是中毒休克综合征、川崎病、莱姆病等新发疾病，JamesCurran的报告是被临时加入会议日程的。
DavidBell回忆道，当时Curran医生警告说：
这种新的临床综合征很可能已经跨越纽约和加州，并且可能在非同性恋者中传播。
HIV流行早期
很不幸，Curran医生的预言后来得到证实。
1982年，美国本土和世界其他地区，包括非洲都报道了相同的病例。
CDC正式将这种新的临床综合征命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），并且列出4组高风险人群：
同性恋者、近期海地移民、甲型血友病患者和静脉吸毒者。
同年，第22届ICAAC大会的HIV/AIDS专题讨论会由KingHolmes和JamesCurran主持，主题是《同性恋者中的新发感染性疾病》，会议报道了这种免疫缺陷综合征的流行状况、临床和免疫学特点以及临床应答，通过海报和口头陈述，与会人员逐渐对这一疾病的一些基本情况有了认识：
伴有严重的机会感染、细胞免疫破坏、淋巴细胞亚群发生转换、不限于同性恋者之间传播。
ICAAC随后立即要求人们重视这种新发疾病，全面理解这种临床疾病、发展趋势和其发病机制。
但尽管如此，其病原体还有待进一步认识。
1983年，法国巴斯德研究所的FrançoiseBarré-Sinoussi和LucMontagnier报道：
他们分离到一种新的人类反转录病毒（当时称之为淋巴结病相关病毒）。
同年，美国国立癌症研究所的RobertGallo也分离出一种嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型（humanT-celllymphotropicvirustypeⅢ,HTLV-Ⅲ），并认为是AIDS的致病菌。
1983年以后，HIV/AIDS以惊人的速度蔓延，33个国家先后报道该病，随着对该病的进一步认识，美国颁布第一部公共卫生服务指南以防止HIV通过性接触和血液途径传播，在指南中包括禁止有高危行为的献血者参加献血。
第23届ICAAC大会邀请RobertGallo和另一名该领域的专家—AnthonyFauci进行专题讲座，后者在会议上介绍了他在AIDS免疫缺陷方面的研究进展。
至此，在HIV/AIDS大流行之后不到两年的时间里，ICAAC就专门设立AIDS专题讨论会，包括一个HIV/AIDS口头讨论会、2个专题海报会议。
这次大会涵盖了HIV最新和详尽的流行病学进展：
HIV母婴传播、甲型血友病病人、更广泛的疾病谱，包括眼部、中枢神经系统症状、以Whipple病为临床表现的分支杆菌感染和口腔念珠菌感染。
LowellYoung汇总了AIDS病人的临床管理原则和如何进行感染预防，以及大量有关复方新诺明治疗PCP的第一手临床资料。
此外，AIDS病人血浆中β2-微球蛋白升高和T淋巴细胞亚群异常的发现使人们开始逐渐认识到病人血液中一些生物标志物的重要性。
1984年，第24届ICAAC大会，科学家成功分离到病原和实现病毒体外培养，使宿主体内HIV抗体的鉴定成为可能。
但直到1985年美国FDA才批准第一代商用HIV抗体检测试剂盒上市。
会议上还进一步报道了AIDS流行病学进展，输血相关性AIDS以及静脉吸毒者的免疫功能紊乱。
在HIV专题讨论会上，NathanClumeck称非洲的AIDS形式令人担忧，RobertGallo和AnthonyFauci进一步向人们介绍AIDS病毒学和免疫学研究进展。
电镜扫描：
HIV-1从培养的淋巴细胞中出芽
1986年，Coffin证实LAV和HTLV-Ⅲ是同一种病原体，并最终命名为HIV-1，此后，病毒分离和体外培养技术开始为我们带来福音。
FDA批准第一代商用HIV抗体检测试剂盒上市，并进行献血筛查。
在1985年第25届ICAAC大会上，CDC和美国红十字会血液服务中心共同报道了1万个病例的检测结果；此次大会还向大家报道了一个非常敏感的问题，即那些和HIV阳性病人一起工作、生活人群的HIV感染风险，当时已有很多研究进对医务工作者接触AIDS病人血液后的职业暴露风险和他们的HIV血清阳性率进行过前瞻性研究，未发现HIV在家庭内传播的证据。
1985年的流行状况：
仅仅暴露在人们眼前的AIDS病例只不过是冰山一角！
HIV病毒学研究进展使我们对AIDS病人（伴全身淋巴结肿大）进行病毒血症研究成为可能，另外人们迫切期盼有一种药物可以控制HIV感染者出现的严重机会感染。
Wellcome研究实验室联合美国国立癌症研究所、美国国立卫生研究院、杜克大学MemorialSloan-Kettering癌症中心等机构进行了2个化合物的临床试验：
BWA509U—齐多夫定和BW759U—更昔洛韦。
研究结果显示：
齐多夫定可以抑制HIV-1的反转录酶，并且可以选择性抑制HIV-1感染体外培养及AIDS猫科动物模型的T淋巴细胞；更昔洛韦可以在细胞内通过抑制CMV-DNA聚合酶从而抑制dGTP参入DNA的延长，因此可用于治疗CMV感染导致的眼病和全身症状。
会议上的两篇论文摘要称：
喷他脒雾化吸入可以预防PCP。
当年另一个最大的成果是MACS（MulticenterAIDSCohortStudy）研究，该研究迄今为止仍是美国和全世界HIV大型队列研究之一。
随着对HIV认识的不断深入，在美国健康和人类事业服务部（DHHS）和WHO的资助下，1985年的第一届国际AIDS大会在亚特兰大召开。
1986年，第26届ICAAC大会在新奥尔良州希尔顿酒店召开，此时HIV/AIDS已经是ICAAC大会的中心议题之一，由于越来越多的人们开始关注HIV/AIDS，大会提议HIV/AIDS专题研讨会应在每年的大会上作为常规会议举行。
此次会议上报道了HIV/AIDS最新研究进展，其中包括：
何大一（DavidHo）对HIV发病机制的研究；SamuelBroder在HIV/AIDS治疗方面的进展；GeorgeShaw在HIV毒株基因变异方面的研究。
尽管这次大会成果丰硕，但给人们留下最深印象的是关于齐多夫定的首次、随机、安慰剂对照临床研究（这个研究报告甚至没有出现在正式的文献摘要集上），当时认识这是治疗HIV/AIDS很有前途的一个药物临床试验。
这项为期24周的临床试验数据证实：
齐多夫定组的死亡率和疾病进展情况显著低于对照组，与此同时，会议的其他论文摘要都集中报道核苷类似物反转录酶抑制剂（nRTIs），
如3'-azido-2',3'-dideoxy-5-ethyluridine和9-（1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl）-guanine治疗HIV/AIDS和其毒副作用方面。
1987年7月，Fischl和Richman的两篇齐多夫定临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上发表。
齐多夫定首次治疗AIDS或AIDS相关综合征（ARC）临床效果：
MargaretFischl报道了齐多夫定治疗HIV感染晚期的双盲、安慰剂对照临床试验，试验结果令人振奋：
安慰剂组19人死亡，治疗组只有1人死亡。
后期的研究显示，单药使用疗效远低于三药联合，并且持续时间短暂。
专题讨论会还探讨了PCP的诊断、治疗和预防，包括支气管肺泡灌洗和经支气管肺活检的对比评价；每月使用喷他脒预防治疗PCP的早期评价；糖皮质激素在治疗肺炎中的作用以及5种HIV抗体ELISA检测试剂盒的临床比较等。
HIV治疗性药物的发展
1987年3月20日，齐多夫定临床试验仅过了25个月，美国FDA就批准其上市，这是FDA历史上药物评价耗时最短的药物，同时也批准了第一个HIV候选疫苗—尽管HIV疫苗的研究至今尚未成功。
1987年，第27届ICAAC大会上，会务组织方特地在HIV专题讨论会开幕式的会议日程上插入一段话：
“本次HIV专题讨论会将吸引绝大部分与会者”
1990年，来自纽约视觉艺术家，同时也是AIDS患者—Caucus设计了红丝带，此后该标志在全球广泛流传并成为共同关注HIV/AIDS的Logo
ThomasQuinn、AnthonyFauci、MerleSande、MartinHirsch和RobertGallo4人共同主持会议，会议上报道了HIV研究领域的最新进展，并警告人们，HIV/AIDS正在以惊人速度蔓延。
除了大量有关齐多夫定临床应用及新药，如扎西他滨（ddC）的报道，还首次提出使用PCR技术检测HIV-RNA概念，这比FDA批准该技术在本土使用提前8年，比本土以外提前6年。
在临床研究前沿，有2个报道尤能引起人们的兴趣：
有关“AIDS长期生存者”报道和HIV相关性免疫缺陷导致结核病高度流行及二者之间关系的报道。
1988年，ICAAC大会为HIV/AIDS设立了更多的专题讨论会，其中包括HIV中和抗体的研究，HIV病毒细胞储存库（reservoir）的认识—第一次在单核细胞和巨噬细胞中发现HIV病毒以及司他夫定（d4T）的早期临床试验。
“1990年美国残疾人法颁布，禁止对包括AIDS病人在内的歧视”
从1989年到1995年，HIV/AIDS重症患者不断攀升，公共卫生服务压力随之增大以及人们要求更为有效的治疗方案。
大量基础和临床研究机构不断研发新的诊断方法，提高预防、治疗机会感染的水平、探索新的抗反转录病毒药物。
1989年，AnthonyFauci提出“平行路径”（paralleltrack）计划，为那些不符合进入临床试验标准的病人提供药物。
1990年ICAAC大会专门讨论HIV/AIDS对内科医生和感染科医生培训的影响
“1992年，AIDS成为美国25-40岁成年男性死亡的首要原因”
HIV/AIDS治疗和预防的重要举措包括以下几个方面：
在动物模型中评价抗反转录病毒疗法的预防作用和其在阻断职业暴露中的运用，研究齐多夫定在阻断母婴传播中的重要性。
齐多夫定单药使用带来很多问题，正如在1991年ICAAC大会上DouglasRichman指出：
联合用药是今后的发展方向。
他的结论得到齐多夫定单药治疗Concorde试验证实，该实验随后被ACTG175试验和欧洲Delta临床试验所替代。
20世纪90年代早期，用于抗反转录病毒联合疗法的药物飞速发展，并成为后来主流的治疗药物：
1992年，MarcRubin提出拉米夫定（3TC）—一种新的非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）和蛋白酶抑制剂（PI），后者的研发得益于1991年PeterKollman提出的一个全新概念：
一种基于蛋白质空间结构，并在电脑协助下进行药物设计的新技术。
“1989年在法国蒙特利尔举行国际AIDS大会，当时这个联合用药概念是TomMerigan、SteveLagakos和我一道提出，目的是比较齐多夫定单药治疗和两药治疗（齐多夫定+扎西他滨或去羟肌苷），因为我们在做体外实验时发现两药联合具有协同作用。
之后的两年里，我们完善了ACTG175试验，并且说服制药企业、ACTG协调小组，除此之外，我们还聘请了哈佛大学的ScottHammer教授和统计学家—MichaelHughes，斯坦福的DavidKatzenstein一起领导该试验。
最终，该试验从1991年12月开始，历经10个月在全美共招募2493名受试者。
”
—MartinHirsch在回顾ACTG175试验时如是说
1992年，HIV临床试验的理论和实践已经成为人们关心的核心问题，然而人们逐渐开始认识到病毒对抗反转录病毒药物的耐药问题以及后来耐药菌株传播在很大程度上限制许多方面的进展。
人们开始担心HIV耐药毒株所带来的机会致病菌的治疗和预防，如口腔咽部念珠菌病。
很快，医疗机构开始面临结核分枝杆菌的耐药和耐多药结核（MDR-TB）在AIDS病房内快速传播等问题。
1992年ICAAC大会的中心议题是讨论如何应对MDR-TB的流行，MichaelIseman在会议上提出有关如何有效应对MDR-TB流行和TB耐药的策略。
1994年，ICAAC大会已经提出三药联合的概念，即：
两种nRTIs加一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTIs。
1995年ICAAC的ACTG175试验专题研讨会，该试验结果的摘要称：
治疗组之间存在显著差异，有待进一步研究。
“在历届ICAAC大会中，我认为在洛杉矶举行的第35届大会最令我记忆犹新，是HIV/AIDS研究历史上具有创新意义的一届大会，此次会议标志齐多夫定单药治疗HIV/AIDS时代的结束，同时也是具有里程碑意义的ACTG175临床试验的开始。
ACTG175临床试验是第一次显示联合抗病毒疗法优于齐多夫定单药治疗的大型试验，之后不久又有几项大型临床试验开展—欧洲Delta试验和CPCRA007试验。
这次大会还报道了HIV蛋白酶抑制剂——单药和联合用药治疗HIV/AIDS的临床试验结果，这些药物和其他抗病毒药物联合应用很快为抗反转录病毒治疗带来革命性的进展。
毫无疑问，第35届ICAAC大会是我们现在熟知的高效抗反转录病毒治疗（HAART）发展史的里程碑，该疗法已经拯救和延长了全世界数以百万计HIV/AIDS病人的生命”
—来自AnthonyFauci在第35届ICAAC大会评论
1994年和1995年两次ICAAC大会上，MichaelSaag和DavidHo探讨了HIV发病机制——人们开始认识HIV感染后在体内更新换代的速率非常快。
更为重要的是，1996年Perelson在联合疗法的抗病毒效应基础上建立病毒在体内代谢清除的数学模型。
同年，美国IAS在JAMA上发表抗-HIV阳性成人抗病毒治疗的第一部指南，称随机临床试验数据和基础研究都提倡在HIV感染的早期即开始联合抗病毒治疗。
1996年加拿大温哥华第11届AIDS大会的中心议题是抗HIV三联疗法，亦称之为HAART疗法。
“1996年治疗指南的基础是具有非常重要意义的三项系列发现，分别是：
ACTG175和Delta-1临床试验显示证实对于首次治疗的患者，两个nRTIs药物联合应用优于齐多夫定单用；血浆HIV-RNA水平的高低是判断治疗效果的精确指标。
早期研究显示：
蛋白酶抑制剂联合nRTIs药物比单用nRTIs药物起效更快，并且可以显著降低血浆中的病毒载量”
—CharlesC.J.Carpenter，时任美国IAS抗反转录病毒治疗指南制定专家委员会主席
“HIV每天复制100-1000万个病毒颗粒，这迫使我们应早期积极的治疗”
—1994年MichaelSaag谈到HIV病毒复制动力学时称
HIV治疗的新纪元
HAART对1997年加拿大多伦多ICAAC大会产生深刻的影响，当时有很多论文摘要都报道围绕齐多夫定或拉米夫定加茚地那韦、沙奎那韦和利托那韦的联合疗法，毋庸置疑，这些临床试验都给病人带来相当好的临床获益：
发病率和死亡率显著下降，住院率和难治性感染，如微孢子虫病、进行性多灶性白质脑病（PML）的复发率明显下降以及临床症状显著改善，因抗病毒治疗后机体免疫重建，对于由CMV引起的视网膜炎已不需要长期治疗。
但是，人们很快发现这种临床上的获益是短暂的：
治疗失败率高、耐药问题和新疗法的毒副作用，如：
病人体重发生变化、茚地那韦相关性肾结石、急性肝衰竭。
对于首次HAART治疗失败的病人，人们正在研究新的治疗方案和策略，如应用两种蛋白酶抑制剂，通常是指沙奎那韦和利托那韦。
除了在治疗上取得长足进步，人们开始认识和理解化学趋化因子-CCR5Δ32基因在病毒感染宿主过程中扮演的角色（CCR5Δ32是病毒进入细胞的共受体），该基因的缺失可以保护纯合子不被嗜CCR5的HIV毒株感染，而杂合子与疾病慢性化相关。
JohnMoore在本次大会上报道了对于病毒进入细胞机制的研究，并指出可能是未来HIV/AIDS治疗和研发杀病毒剂的希望所在。
JohnMoore
1998年，HIV/AIDS研究领域逐渐走向成熟，但仍有许多核心问题还困扰着我们：
何时进行治疗，开始应该用什么药物以及何时换药。
其中的一些问题随着研究的深入已经越来越明确，如：
什么是抢救疗法、如何应用以及何时停止预防性用药。
除了研究成人HIV，人们将更多目光投向AIDS儿童，这使得HAART从成人获益延伸到HIV阳性的婴幼儿，其他的议题包括高危性行为的暴露后预防性用药（PEP）和与病毒泛耐药相关复制适应性的丧失所带来意想不到的临床获益。
20世界90年代中期，随着对HIV病毒复制动力学理解的加深，人们开始应用“早期、足量用药”（bithard，bitearly）的治疗方案，但到了90年代后期，发现该疗法很难从病人体内根除病毒。
1999年ICAAC大会上，有研究发现，晚期HIV感染者经抗病毒治疗后机体可能发生部分免疫重建，但这些药物带来的副反应迫使我们不得不回到后来的治疗方案：
抗病毒的两个主打药物——司他夫定和去羟肌苷，不仅可能增加患者脂肪代谢障碍的风险，而且会产生致命的乳酸酸中毒。
与HIV/AIDS治疗相关的胰岛素抵抗、心血管疾病和与药物线粒体毒性相关的脂肪代谢障碍也在大会上得到讨论和交流。
1999年还报道了第二个“新发的流行病”：
HIV和HCV重叠感染，当时已经有一些研究小组开始用IFN-α和利巴韦林治疗抗-HIV阳性的HCV感染者。
2000年ICAAC大会，来自阿拉巴马大学的BeatriceHahn在主题会议上报道：
已在非洲27个非人灵长类动物身上发现猿免疫缺陷病毒（SIV），而来自非洲黑猩猩的SIVcpz和乌白眉猴的SIVsm分别是人类HIV-1和HIV-2的祖先。
因此AIDS是一种人畜共患病。
“尽管大家都知道SIVcpz病毒株从动物传播到人身上至少经历了3个各自独立的事件，以及HIV-1M群大流行使20世纪上半叶全世界超过6000万人遭受疾病的折磨，2000多万人死亡，但是这两个观点还未被大家所普遍接受。
”
—2000年ICAAC大会上，BeatriceHahn证实两株猿免疫缺陷病毒是HIV-1和HIV-2的起源
尽管人们有对药物毒性心存忧虑以及对“拯救疗法”的临床复杂性提出质疑，但已意识到，如果对体内HIV进行有效的病毒学控制，那么临床上的一些禁忌症将可以得到规避。
2001年ICAAC大会报道，6名肝硬化失代偿期的抗-HIV阳性病人，在控制血浆中的病毒载量后，成功地进行了肝移植手术。
然而，另一个担忧也随之而生，HIV阳性病人存活期虽然得到延长，但他们罹患肿瘤的风险也大大增加。
2001年来自美国退伍军人管理局的一项研究显示：
经年龄校正后，抗-HIV阳性退伍军人患肿瘤的风险高于一般人群。
新的抗反转录病毒药物研发所面临的主要挑战是提高药物的抗病毒活性，研发不同抗耐药毒株的药物，减少服药次数（如一天服用一次），降低药物毒副作用等。
在2002年ICAAC大会有关新一代抗反转录病毒药物专题讨论会上，RobertDoms和DariaHazuda分别报道HIV穿入抑制剂和整合酶抑制剂。
随后的2003年ICAAC大会上就出现许多有关这类化合物的报道和论文摘要。
2007年，FDA批准CCR5受体拮抗剂—马拉维若（maraviroc）和雷特格韦（raltegravir）上市。
YvettevonKooyk等对树突状细胞特异性细胞内粘附分子3（ICAM-3）捕获整合素（DC-SIGN）功能的鉴定使我们更清楚了解HIV感染的早期事件，现在我们已经知道DC-SIGN是C型凝集素受体，可以协助HIV进入T细胞。
美国FDA批准上市的抗反转录病毒药物，截止2008年，共有25个抗HIV药物获得批准，绝大部分药物正在临床使用
人类基因组草图的描绘、基因变异大规模分析技术的进展让我们认识到感染性疾病存在个体易感性，其分子基础是机体在细胞水平对不同病原体存在特异性应答，这个新的研究领域也在2002年ICAAC大会上得到阐述。
21世纪的前几年，有一些研究机构致力于研发更科学的联合疗法，并开始深入研究与现有抗反转录病毒药物相关的药物毒性。
我们知道，可使用的药物越多，临床选择也越多，应对药物毒副作用和病毒耐药的策略也越多。
2004年报道替诺福韦（tenofovir）、恩曲他滨（emtricitabine）和依非韦伦（efavirenz）三药联合临床试验，该疗法是初次治疗HIV/AIDS的经典组合。
由于HIV在群体水平发生耐药，流行毒株对现有药物敏感性降低的问题也凸显出来。
2004年有报道称：
来自美国44个城市，55个临床试验点，对未接受抗反转录病毒药物的受试者的大型队列研究显示，对1种或1种以上药物原发耐药占到23%，对NNRTIs耐药比对nRTIs或蛋白酶抑制剂更严重。
2004年ICAAC大会探讨了全世界HIV原发耐药情况，包括应用克隆和测序方法研究HIV低频突变及其临床意义、机体经治疗后的残余病毒血症—可能是病毒耐药发生，也可能是机体无法彻底清除病毒的机制之一。
为HIV/AIDS长期斗争做好准备
随着HIV-1在异性恋者之间传播，人们开始关注HIV粘膜感染的机制。
2004年，AshleyHaase对HIV毒株阴道内暴露后机体持续感染的机制进行了研究，其中包括：
HIV穿透粘膜屏障、感染不同类型的细胞以及后期HIV如何进入淋巴组织。
2006年，MyronCohen提出一个新的概念：
抗反转录病毒药物可以作为预防HIV感染的药物，即，只要发现HIV抗体阳性就进行抗病毒治疗，他认为这可以在群体水平降低HIV的感染率，这与后来提出的对人群普遍进行抗-HIV筛查、倡导“检测阳性立即治疗”的策略不谋而合。
2008治疗指南要求即使CD4+T细胞水平不降低也应进行抗病毒治疗。
尽管治疗指征得到放宽，但是抗病毒治疗后一旦终止（治疗中断）将会给病人带来的健康风险。
2007年SMART（StrategiesforManagementofAntiretroviralTherapyStudyGroup）研究结果显示：
抗反转录病毒治疗中断后，病人的心血管事件大大升高。
这提示我们，在治疗中断后，机体可能发生免疫细胞持续活化和HIV病毒血症相关的全身炎症反应。
HIV-1生活周期：
病毒颗粒与CD4+T细胞受体、CCR结合，最终进入宿主CD4
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