一般于1~2周内血钙可基本稳定于正常或略低的水平,低血钙症状逐渐减轻乃至消失。
3)出院指导:
嘱患者出院后继续遵医嘱口服钙尔奇D(碳酸钙D3片,惠氏制药)、罗盖全(骨化三醇胶丸,罗氏)至血钙恢复正常且无明显的关节疼痛,并定期监测血钙水平。
另有一篇1982年国外文献(《原发性甲状旁腺功能亢进的内科处理》)显示,对于原发性甲状旁腺功能亢进有以下四种情况不适宜手术:
(1)拒绝手术病人。
(2)合并内科问题使手术危险性增加。
(3)已作手术治疗但病情持续或复发。
(4)常规体检发现的轻度高钙血症病人。
这些病人的自然病程变化较大,长期高血钙和高PTH血症的后果目前也尚不清楚,因而可能选择非手术处理途径更为适宜。
该文中提到的内科治疗药物有磷酸盐、降钙素等。
但是,以上四种不宜手术情况的发病率不得而知。
甲状旁腺癌
因本药物说明书直接提及原发性甲旁亢(PHPT)中的甲状旁腺癌,现在此处单独简述(以下内容摘自文献《甲状旁腺癌》,罗海峰;中国实用外科杂志,2009年)。
1)发病率:
甲状旁腺癌(parathyroidcarcinoma,PC)是一种罕见的恶性肿瘤,起源于甲状旁腺的实质细胞。
1999年国际癌症数据库(NCDB)报道了286例甲状旁腺癌,观察期长达10年,是迄今最大宗的病例报告。
甲状旁腺癌占NCDB所有肿瘤发病率的%。
Thompson等在最近发表的甲状旁腺癌综述中,也提示了该疾病的少见性。
大部分文献报告甲状旁腺癌引起的原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)发病率仅为1%。
本病多发于日本和意大利人群,约占5%。
这种差异和疾病诊断有关,也可能与基因或者环境因素有关。
2)病程:
大部分甲状旁腺癌病人的疾病发展过程比较缓慢。
5年存活率约为44%~85%。
在NCDB的研究中,5年和10年的存活率为%和%。
3)治疗:
手术治疗:
甲状旁腺癌的有效治疗方法是外科手术切除原发病灶及周围病理组织。
手术后的病人应特别注意血钙水平。
病人常有骨饥饿表现,钙磷大量沉积于骨质,引起血钙显着下降。
成功的手术引起的低钙血症严重而持久,需要口服和静脉补钙。
术后应早期给予钙和维生素D,保持血清钙在正常低限以辅助甲状旁腺恢复功能。
姑息治疗:
甲状旁腺癌广泛转移时,病人常死于高钙血症引起的代谢紊乱。
对于治疗此类高钙血症应用大量补液和袢利尿治疗并不敏感。
重磷酸盐可抑制破骨细胞参与的骨吸收。
Pamidronate(帕米膦酸二钠,用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。
)30~90mg/d可有效地降低甲状旁腺癌的血清钙水平。
更多的新型药物如Zoledronate(唑来膦酸)可在不久将来应用于临床(已上市);钙类似物可以长期用于治疗甲状旁腺癌引起的高钙血症。
这种药物可以调节PTH敏感型钙受体的功能。
Cinacalcet(西那卡塞)是第二代钙类似物,可以安全调节PHPT病人体内的钙水平和PTH水平,在治疗甲状旁腺癌高钙血症中具有很大潜力;Yamada等对1例甲状旁腺癌肺转移病人应用抗PTH免疫治疗,改善了病人的血钙和PTH水平。
同时发现肺转移灶减小,相信不久抗PTH免疫治疗可作为一种新的治疗方法被广泛应用。
继发性甲旁亢(SHPT):
1)概念:
继发性甲状旁腺功能亢进(继发性甲旁亢,secondaryhyperparathyroidism,SHPT)是指各种原因所致的低血钙或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素而引发的综合征。
是慢性肾脏疾病(CKD)(网上多条报道,国内该病发病率高达11%)患者常见的并发症,常导致患者钙、磷和骨代谢异常,大量研究表明,这种异常可使终末期肾病(ESRD)患者死亡增加。
2)发病率:
目前关于CKD合并SHPT的发病情况尚无统一的结果,且在不同的相关文献报道中SHPT的发病率存在较大差异,可能与不同国家和地域遗传素质差异、原发病差异、经济水平差异、肾脏替代治疗水平差异等导致CKD合并SHPT发病率不同有关。
相关资料表明,在CKD出现肾功能减退后SHPT发病率明显升高,占20%-80%.Gupta等对1270例终末期肾病患者的调查研究显示,黑种人、女性、年轻人、非糖尿病患者更易并发SHPT。
国内卞维静等人回顾2001-2006年进行血液透析的患者,统计分析SHPT的发病率。
结果:
在2001年、2002年、2004年、2005年及2006年分别有102例、101例、97例、139例及169例患者进入统计分析,SHPT的发病率分别为%、%、%、%及%,逐年相比无显着性变化。
2005年及2006年的统计结果显示,低钙血症分别占%和%;高磷血症分别占%和%。
SHPT患者明显年轻化(P<;并且拥有长的透析龄(P<;糖尿病的发病率明显低于非糖尿病患者(P<。
透析龄、高磷血症是SHPT的独立危险因素(P<。
结论:
SHPT的发病率与透析龄、高磷血症有关,临床治疗必须早期干预,高度重视高磷血症。
(高磷血是引发SHPT的危险因素,而不是SHPT的症状之一,符合概念)
3)治疗:
(摘自谢静远等《继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗进展》;国际泌尿系统杂志,2006年)
继发性甲旁亢的治疗包括限制磷的摄入,口服磷结合剂,透析去除磷,维持适当的钙浓度,应用骨化三醇和其他维生素D制剂抑制PTH分泌,钙受体刺激剂(类别)和外科手术切除甲状旁腺等。
A、口服磷结合剂:
最早使用的是含铝的磷结合剂,降磷效果明显。
但由于其副作用较多如骨软化、骨折、肌病、小细胞贫血和致死性脑病,限制了其临床使用,所以只在其他降磷措施无效时应用。
含钙的磷结合剂;不含钙和铝的磷结合剂——司维拉姆(国内于2013年6月份刚刚批准进口)和碳酸镧(国内尚在临床试验阶段)。
B、骨化三醇和维生素D类似物:
骨化三醇能有效地抑制PTH过度分泌,改善骨代谢。
但骨化三醇临床使用的最大问题在于它作用于小肠,促进小肠吸收钙和磷,可能导致血钙水平过度升高,加重高血磷,使钙磷乘积升高;钙磷乘积升高可引起软组织和血管钙化。
在成人,这些均可导致冠心病的发生并增加心血管疾病的死亡率。
联合应用含钙磷结合剂和骨化三醇使高血钙及升高钙磷乘积的危险性增加,另一个限制骨化三醇使用的原因是其可过度抑制PTH及引起无力性骨病。
由于这些副作用,骨化三醇治疗必须监测并根据血钙和血磷的变化来调整剂量。
维生素D类似物——马沙骨化醇、帕立骨化醇、度骨化醇
马沙骨化醇(maxacalcitol)是第一个应用于临床的维生素D类似物,即22-氧杂骨化三醇,其保留了骨化三醇结构中的A环,能与VDR(甲状旁腺1,25-(OH)2D3受体)结合发挥作用,注射后能迅速被靶器官摄取,持久地抑制PTH的分泌,而对肠道作用短暂,不易发生高钙血症。
与骨化三醇比较,马沙骨化醇的选择性增加主要归因于它与血清维生素D结合蛋白的低亲和力和其药代动力学,药物的循环半衰期很短,降低了它促进肠道吸收钙的功能。
马沙骨化醇治疗较骨化三醇较少出现血管钙化,但血甲状旁腺激素、钙、磷及钙磷乘积水平类似,钙磷乘积增高及高钙血症的发生呈剂量依赖性。
帕立骨化醇(paricalcitol)是美国FDA首个批准上市的维生素D类似物,与骨化三醇相比,能更快更持久地抑制PTH,较少发生持续性高血钙。
多项研究结果显示静脉或口服帕立骨化醇治疗均能较骨化三醇更有效地降低PTH,对钙、磷及钙磷乘积影响小,且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇,减少患者病死率、住院频率和住院时间。
度骨化醇(doxercalciferol)是FDA批准的第二个维生素D类似物,与阿法骨化醇的结构类似,亦需在体内激活后才具有活性。
对给药方式的研究发现,口服与静脉注射对抑制PTH同样有效,但静脉注射更不易发生高血钙和高血磷,所以对有高钙、高磷倾向的患者最好选择静脉给药方式。
但与帕立骨化醇、骨化三醇的对照研究中并没有发现度骨化醇的治疗优势。
C、钙受体刺激剂——西那卡塞
D、甲状旁腺切除:
尽管SHPT的治疗有很多进展,但仍有较多患者无法得到有效治疗,这些患者的甲状旁腺过度增生,这与高血磷、高血钙和钙磷乘积升高相关,过度增生的甲状旁腺致使PTH分泌过度升高,且无法抑制。
这时候,手术切除甲状旁腺就成为治疗SHPT的唯一途径。
其围手术期护理与上述原发性甲状旁腺功能亢进围手术期护理类似。
综上所述,本次调研药物---西那卡塞相关药物领域(按治疗领域或者米内网药物分类)应该是临床用甲状腺药(仅大致反应某治疗领域整体增长情况,与本药市场格局意义不大);相关竞争品种包括:
呋塞米、降钙素、帕米膦酸二钠、唑来磷酸、骨化三醇及维生素D类似物;在下文分类描述市场格局。
五、西那卡塞相关药物领域市场格局
、国内甲状腺及甲状旁腺疾病治疗相关药物格局:
12年甲状腺药物样本医院采购金额为5200多万,增率15%。
该类药物市场份额逐年递增,增速除11年的8%外均超过10%。
四年复合增长率%。
从药物格局看,甲状腺药物种类少,竞争较小。
左甲状腺素占据了%的份额。
2012年样本市场销售额约为3600多万。
排名第一的左甲状腺素是指左甲状腺素钠,国内有深圳中联制药和扬子江药业集团四川海蓉药业两家生产,该药剂型仅有片剂。
左甲状腺素钠原研厂家是德国默克,国内商品名为优甲乐,用于治疗甲状腺肿、甲状腺功能减退(中华医学会《中国甲状腺疾病诊治指南》显示,普通人群甲减发病率约%,女性多于男性,随年龄增加而上升)的替代治疗、甲状腺功能亢进(网上有报道称发病率约为2%)的辅助治疗,于1998年在国内上市,非09版基药目录品种,而目前是2012版国家基药目录品种,是09版医保乙类品种。
米内上左甲状腺素市场呈上涨趋势(如下图),增幅每年均为10%以上,但样本市场总销售额并不高,同时该品种在甲状腺疾病药物中排名第一,故推测该领域相对不活跃。
左甲状腺素中标价概况(数据来源:
华招网,代表城市:
北京、上海、广东省、四川省、军区):
包装规格
最高中标价
最低中标价
平均中标价
50μg*100片
100μg*60片
排名第二的甲巯咪唑是抗甲状腺药物,适用于各种类型的甲状腺功能亢进症(网上有报道甲亢发病率约为2%),原研厂家也是德国默克,2001年以赛治商品名在国内上市。
国内批文有原料药3条(北京同济达、北京北卫、北京太洋)片剂有上海中西制药、上海信谊、北京中新等13家企业,此外齐鲁制药有软膏剂型批文,贵州圣济堂有肠溶片一条批文。
该品种现为2012版国家基本药物目录品种,2009版医保目录甲类品种。
甲巯咪唑市场趋势总体上涨,2011年略有下降。
样本市场总销售额一千万左右。
甲巯咪唑中标价概况(数据来源:
华招网,代表城市:
北京、上海、广东省、四川省、陕西省、全军):
包装规格
最高中标价
最低中标价
平均中标价
5mg*100片
(原研默克)
排名第三的丙硫氧嘧啶用于各种类型甲状腺功能亢进症,包括毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)。
目前国内生产厂家约在30家左右,该品种是2009版、2012版国家基药目录品种。
从米内上查询到的该品种2008-2012年样本城市市场销售趋势看呈下降趋势(如下图),且样本市场销售额并不高(200万左右)。
丙硫氧嘧啶中标价概况(数据来源:
华招网,代表城市:
北京、上海、广东省、四川省、陕西省、全军):
包装规格
最高中标价
最低中标价
平均中标价
50mg*100片
38(德国瑞姆斯制药)
50mg*60片
50mg*48片
排名第四的甲状腺为甲状腺片,用于治疗甲状腺功能减退症(甲减发病率约1%)。
CFDA上批文有40条。
该品种也是2009版、2012版国家基本药物目录品种。
甲状腺片样本市场销售额08-12年整体呈下降趋势,2012年仅30万左右。
甲状腺片中标价概况(数据来源:
华招网,代表城市:
北京、上海、广东省、四川省、陕西省、全军):
包装规格
最高中标价
最低中标价
平均中标价
40mg*100片
因以上品种目前(2013)皆为基药,销售渠道多种多样,且这几个品种除左甲状腺素外其余均是2009版基药目录品种,市场已较成熟。
而米内样本数据来源多为大型三甲医院及一线城市,故其统计数据与现实情况肯定有较大出入,以上品种市场规模及趋势仅供参考。
2、甲状腺功能亢进与甲状旁腺功能亢进是两种不同的疾病。
目前国内治疗这两种疾病的药物少之又少。
上图中除甲状腺素碘塞罗宁是用于眼科白内障药物外(仅用于治疗白内障,与甲状腺疾病无关),其他四种均是针对甲状腺治疗药。
即样本数据中无针对甲状旁腺功能亢进的药物。
钙、磷调节剂以及骨化三醇和维生素D类似物
由前述甲状旁腺疾病临床现状不难看出,对于甲状旁腺疾病的治疗药物主要为钙、磷调节剂(降钙素、帕米膦酸二钠、唑来膦酸等)以及骨化三醇和维生素D类似物(阿法骨化醇、帕立骨化醇)。
各相关药物格局如下:
5.2.1钙、磷调节剂:
降钙素:
降钙素(calcitonin,CT)是一种含有32个氨基酸的直线型多肽类激素,在人体中是由甲状腺的滤泡旁细胞(parafollicularcells,又称C细胞)制造。
主要功能是降低血钙。
目前降钙素制剂主要是注射剂和喷雾、吸入剂如鲑鱼降钙素注射液、依降钙素注射液、鲑降钙素喷鼻剂、鲑降钙素鼻用粉雾剂,是治疗骨质疏松的主要药物之一。
降钙素国内注册批文有18个,进口药物批文有9个。
具体见下表
通用名
剂型
规格
厂家
进口
鲑降钙素
注射剂
1ml:
50IU
意大利利沙大药厂
1ml:
50IU
诺华
喷鼻剂
2ml:
4400IU
诺华
依降钙素
注射剂
1ml:
40U/1ml:
20U/1ml:
10U
日本旭化成
国产
鲑降钙素
注射剂
1ml:
50IU
上海第一生化药业
1ml:
50IU
深圳翰宇药业
1ml:
50IU/1ml:
100IU
河北联合制药
1ml:
50IU/1ml:
100IU
成都力思特制药
2ml:
20μg/1ml:
μg(50IU)
北京双鹭药业
1ml:
50IU/1ml:
100IU
银谷制药
1ml:
50IU
桂林南药
50IU
湘北威尔曼制药
冻干粉针剂
50IU/100IU
青岛国大生物
鼻用粉雾剂
50IU/粒
上海秀龙中药有限公司
喷鼻剂
每1ml含μg
银谷制药
2ml:
相当于1000IU
深圳大佛药业
依降钙素
注射剂
1ml:
10IU
山东绿叶制药
鲑降钙素原研厂家是诺华,于2009年5月份在我国上市。
依降钙素原研厂家是日本旭化成,早于2000年就在我国有注射剂(规格20ug/1ml)上市。
鲑降钙素是鲑鱼的多肽合成物质,依降钙素是人工合成的鳗鱼降钙素多肽衍生物。
两者功能相似,均能抑制破骨细胞活性,减少骨的吸收,防止骨钙丢失,同时降低血钙。
但查询多条药物说明书信息显示,鲑降钙素说明书列有治疗高钙血症危象作用(用法:
5~10IU/kg·d-1),而依降钙素仅用于治疗骨质疏松及骨质疏松引起的骨疼痛。
两者均非2009版、2012版国家基药。
降钙素注射剂及吸入剂均为2009版国家医保目录乙类品种,且限高钙血症患者和工伤保险用药(而主要适用于骨质疏松)。
其北、上、广、川、陕及全军注射剂中标价概况如下(数据来源:
华招网):
规格
最高(元)
最低(元)
平均(元)
鲑降